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临床和流行病学研究
扩展的报告
以证据为基础的检测肺动脉高血压在系统性硬化症:检测研究
  1. J Gerry Coghlan1,
  2. 克里斯托弗·P丹顿2,
  3. 埃克哈德•Grunig3,
  4. 戴安娜召开4,
  5. 奥利弗Distler5,
  6. Dinesh卡纳6,
  7. Ulf Muller-Ladner7,
  8. 珍妮特E教皇8,
  9. Madelon C Vonk9,
  10. 马丁Doelberg10,
  11. Harbajan Chadha-Boreham11,
  12. 哈拉尔德Heinzl12,
  13. Daniel M罗森博格11,
  14. Vallerie V麦克劳克林6,
  15. 詹姆斯·R Seibold13,
  16. 代表检测研究小组
  1. 1心脏科,皇家自由医院,伦敦、英国
  2. 2风湿病学中心皇家自由医院,伦敦、英国
  3. 3肺动脉高压中心大学医院,海德堡、德国
  4. 4维也纳医科大学内科二世,心脏病,维也纳、奥地利
  5. 5风湿病,苏黎世大学医院苏黎世、瑞士
  6. 6内科密歇根大学,安阿伯市密歇根美国
  7. 7风湿病学和临床免疫学、Justus-Liebig-University吉森Kerckhoff诊所坏Nauheim、德国
  8. 8医学系,风湿病,西方大学加拿大伦敦、安大略省、加拿大
  9. 9风湿病学部门内梅亨大学奈梅亨,医疗中心,奈梅亨、荷兰
  10. 10全球医疗事务,Actelion股价制药有限公司、瑞士Allschwil
  11. 11临床开发,Actelion股价制药有限公司Allschwil、瑞士
  12. 12医学统计中心、信息学和智能系统,维也纳医科大学,维也纳、奥地利
  13. 13硬皮病研究顾问有限责任公司雅芳,康涅狄格美国
  1. 对应到J博士Gerry Coghlan、心脏科、皇家自由医院,池塘,汉普斯特德伦敦NW3 2路上,英国;gerry.coghlan在}{nhs.net

文摘

客观的检测肺动脉高血压(PAH)早些时候,死亡的一个主要原因,在系统性硬化症(SSc),促进早期治疗。本研究的目的是开发第一个以证据为基础的多环芳烃在SSc检测算法。

方法在这个横断面,62年国际研究经验丰富的中心从北美,欧洲和亚洲,成人SSc在PAH的风险增加(SSc > 3年和预测肺一氧化碳扩散能力< 60%)进行了广泛的非侵入性评估小组随后诊断右心catheterisation (RHC)。单变量和多变量分析选择最好的歧视性变量识别多环芳烃。评估的临床合理性和可行性后,这些被纳入一个两步,在内部检测算法进行验证。诺模图用于临床实践。

结果466 SSc病人PAH的风险增加,87年(19%)已经RHC-confirmed多环芳烃。多环芳烃是温和(64%功能类I / II)。在步骤1中六个简单的评估算法的确定推荐超声心动图。在第2步,第一步预测评分和两个超声心动图变量确定RHC转诊。在62%的病人检测算法推荐RHC(推荐),错过了4%的PAH患者(假阴性)。相比之下,运用欧洲心脏病学会/欧洲呼吸协会的指导方针,这些患者中,29%的诊断是错过了而要求一个RHC转诊率为188bet官网地址40%。

结论这部小说,以证据为基础的检测算法对多环芳烃检测SSc是一个敏感的,非侵入性的工具,最大限度地减少了诊断,确定资源使用温和的疾病和地址。

  • 系统性硬化病
  • 动脉高血压
  • 流行病学

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http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis - 2013 - 203301

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    介绍

    肺动脉高血压的诊断(PAH)是定义在右心catheterisation (RHC)的平均肺动脉压(肺动脉平均)≥25毫米汞柱与肺毛细血管楔压(PCWP)≤15毫米汞柱。1额外的诊断标准可能包括一个正常或降低心输出量1或肺血管阻力(PVR) > 3木单位。2PAH包括不同的临床表型,突出其中系统性硬化症(硬皮病,SSc),多环芳烃已成为死亡的主要原因。3,4三年生存SSc PAH患者已经估计有56%与94%相比那些没有多环芳烃。5观察性研究已经证明,SSc PAH患者的死亡率居高不下,尽管当前的最佳疗法。6,7

    SSc贫穷的结果多环芳烃可能部分解释疾病并发症也被延误诊断。最近的一项研究发现一个更好的预测相比,主题积极筛查项目中确定与识别在日常实践中,8建议在病程早期干预的潜在好处。这是符合有益的治疗效果在早期的多环芳烃。9当前筛选推荐在很大程度上是基于共识。1,2几个组织,包括美国心脏病学院基金会/美国心脏协会和欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会(ESC /人),发表了多种筛选建议主要依赖症状和超音波检查发现异常发现。188bet官网地址1,2,10其他临床工具包括氨基端probrain利钠肽(NTproBNP)作为标记心肌压力,11和不成比例的降低肺一氧化碳扩散能力(DLCO)。12 - 14使用最广泛的超声心动图参数,三尖瓣回流的飞机(TR)速度,不能准确反映外来压力和不存在在所有的病人。15,16此外,TR速度建议是非常具体的在当前的指导方针,建议有关的其他证据多环芳烃(例如,症状)不详细;因此,应用程序可能是临床医师之间的变量。更重要的是,没有以前的筛查研究系统地执行RHC在所有患者中,从而排除错过率的评估诊断(假阴性)。

    我们的研究提供实证数据的指导下筛选的原则17:(A)采用严格的方法使用适当的横断面研究设计为了确定的性能特征筛选算法(灵敏度、特异性等);(B)评估访问和可行的现实世界的筛查工具;(C)识别患者在无症状期疾病(SSc人口研究症状不PAH特定)和(D)识别患者来说,后续管理是适当的。使用锚系统RHC检测研究的目的是开发一个检测算法对多环芳烃SSc病人错过了PAH诊断的数量最小化,同时优化诊断RHC的使用。

    方法

    研究设计

    检测的目的是作为一个横断面研究RHC和超声心动图系统按照标准化程序进行。血清实验室检测和数据进行集中管理,严格监控和数据质量。检测进行了符合赫尔辛基宣言》及其修正案,跟随国际会议协调指导临床实践,并通过当地的机构审查委员会/伦理委员会。所有的病人提供书面知情同意。

    研究人群

    六十二个体验中心(管理病人至少40 SSc)来自18个国家在北美,欧洲和亚洲参加了2008年和2011年之间的研究。患者年龄≥18年SSc的诊断(美国大学风湿病学标准,18包括其他结缔组织疾病患者符合这些标准)> 3年的时间从第一non-Raynaud的症状和预测DLCO < 60% (PAH的可能性更高,丰富),也包括在内。患者被排除在外,如果他们有肺动脉高压(PH)证实了RHC入学之前,接受认可的先进疗法,PH值有一个用力肺活量(FVC) < 40%的预测,肾功能不全,先前的证据的临床相关的心脏病,或怀孕。

    患者分为non-PH,或者组1 PH值(PAH),组2 PH值(酸碱度由于左心脏病),或组3 PH值(PH值由于肺部疾病/缺氧),根据目前的指导方针。10,19组3定义是基于研究科学委员会一致应用的保守解释文学最小化错误分类明显肺部疾病患者的多环芳烃。定义分类总结图1。

    Patient disposition. The results reported here focus on the 408 SSc patients with PAH (n=87) and those without PH (n=321; grey boxes). *One patient could not be assigned to a PH group due to a missing PCWP value. FVC, forced vital capacity; HRCT, high-resolution CT; mPAP, mean pulmonary arterial pressure; PAH, pulmonary arterial hypertension; PH, pulmonary hypertension; PCWP, pulmonary capillary wedge pressure; RHC, right heart catheterisation; SSc, systemic sclerosis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    耐心的性格。408年研究结果集中在SSc PAH患者(n = 87)和那些没有PH值(n = 321;灰色的框)。*一个病人不能被分配给一个PH值组由于缺少PCWP价值。FVC、用力肺活量;HRCT、高分辨率CT;肺动脉平均,平均肺动脉压力;多环芳烃、肺动脉高血压;PH值,肺动脉高压;PCWP、肺毛细血管楔压; RHC, right heart catheterisation; SSc, systemic sclerosis.

    数据收集和分析

    广泛的变量可能与多环芳烃在SSc评估(总共112;看到网上补充文本)。四组的变量是:(一)标准人口和临床参数(总共68个变量,例如,SSc疾病持续时间从第一non-Raynaud的症状,SSc亚型,SSc症状和器官参与,一般病史,体格检查标准,6分钟步行距离,标准的肺功能测试);(B)血清测试分析中心实验室(抗核抗体(5抗体),NTproBNP, endothelin-1、血管性血友病因子抗原,c反应蛋白,血清尿酸盐,肌酐,红细胞沉降率,估计肾小球滤过率);(C)心电图(心电图;右心室压力,对轴偏差,右束支块)和(D)超声心动图按照标准化程序(总共28个变量,例如,右心房(RA)区域,右心室(RV)地区,RA直径、TR速度,三尖瓣环平面收缩偏差)。减少偏见,RHC确认诊断测试(按照标准化程序进行),所有患者行下面提到的数据的集合。严重不良事件相关的任何study-mandated过程(如RHC)被收集。

    统计方法

    500年计划招收大约SSc病人包括70名患者的计划数量多环芳烃检测呈阳性。这个计划样本大小考虑可行性方面的研究,认为流行率为14%。11这个样本大小计算允许90%敏感性的检测算法的估计精度为±7.5%。在类似水平的预期的特异性,其精度优越,由于non-PAH患病率越高。

    多环芳烃和non-PH团体被描述使用汇总统计;样本大小,意思是,SD,中位数、四分位数与下四分位数,最小和最大,95% CIs定量数据的均值和中位数和频率(计数和百分比)定性和分类数据。

    逻辑回归模型的主要分析方法,包括线性和非线性函数关系,二进制的结果变量是多环芳烃与non-PH。模型继承使用统计程序;变量的选择是根据临床判断和执行内部验证模型通过引导方法。

    选择统计分析预测变量和发展的风险预测多环芳烃的检测算法进行逐步在三大阶段(看到在线补充文本、表格S2-S5 S1和S2和数字):(A)单变量和多变量逻辑回归模型RHC-based PAH的分类结果,应用在每一个上述的四个组候选人变量选择与多环芳烃;(B)所选变量被进一步降低跨组通过使用多变量逻辑回归;使用名义群体法,研究科学委员会排除了一些变量基于临床缺乏合理性和/或可行性与特定资源限制在标准方面实践和(C)一个两步决策树构建基于两个多变量逻辑回归模型。第一步(敏感性为97%)的决策树包括non-echocardiographic测试产生风险预测分数,允许排除的患者在低风险的多环芳烃和决心推荐其他患者的超声心动图。在第二步(特异性为35%),步骤1的风险评分是结合超声心动图测试来生成最终的PAH风险预测分数来确定一个病人应该指RHC诊断。样条函数与模型中使用的三个节充分解决非线性关系,最初是由二次函数模型过程中。歧视性的性能区分多环芳烃和non-PH病人被接受者操作特征(ROC)曲线研究分析。ROC曲线下面积(AUC)形成的标准评估模型的歧视性的能力。列线图20.风险来自两个多变量预测模型(见在线补充文本)允许分类的病人进入风险集安排超声心动图(步骤1)和RHC(步骤2)。另一种算法特异性为65%在第二步也评价,就像ESC /人指南的应用检测。1决策树的性能措施和其内部验证使用引导方法详细描述在线S8-S11补充文本和表。

    结果

    646年SSc病人筛选,158不符合合格标准(主要是由于DLCO值≥60%的预测)。招募的488名患者,466年接受RHC透露PH值在31%的病人(n = 145)和多环芳烃PH值(组1)19% (n = 87;图1)。我们的结果集中在这些87 PAH患者与321名non-PH患者。

    病人的特点,包括RHC发现,总结表1。

    把这个表:
    表1

    病人的特点

    在大多数病人(64%),多环芳烃是温和(功能类I或II),中度肺动脉平均和肺血管阻力升高和保存意味着心脏指数。在这个人口等变量,运动能力的6分钟步行试验的测试和对呼吸困难并没有与多环芳烃的存在有关。non-PH患者相比,然而PAH患者年龄的增长,更可能是男性,在更高(更严重)功能类,更可能有有限的皮肤的SSc形式,积极anticentromere抗体(ACA)和毛细管扩张的历史,有更糟糕的气体传输(DLCO评估),血清尿酸盐和NTproBNP水平更高,更有可能有一个右心室应变和右轴偏差在心电图上,有更大的RA和房车领域和更高的TR速度。然而,当分析一般提倡TR速度阈值对多环芳烃的怀疑,1,2120%的PAH患者被发现有一个TR <速度2.5米/秒,36%的TR速度≤2.8 m / s,和63%的TR速度≤3.4米/秒(包括7%的PAH患者察觉TR速度)。在总检测组,49%有TR < 2.5 m / s的速度与察觉TR速度(包括13%)。其他几个超声心动图变量(如三尖瓣环平面收缩偏差)与多环芳烃的存在但没有进展到最终模型(见下文)。

    单变量和多变量分析和临床判断研究的科学委员会(基于可行性和临床合理性),从112年一个初始变量,13选择基于他们的歧视性的能力来检测多环芳烃(见在线补充文本和表S3)。这些形成构造检测算法的基础。使该算法与现实实践的风湿病学家访问non-echocardiographic数据推荐为超声心动图心脏病之前,13个变量被分成九个non-echocardiographic变量(在步骤1中候选人变量算法)和超声心动图四个变量(在步骤2中候选人变量)。随后的多变量分析(逐步向前过程)导致六个简单的评估被包括在步骤1的算法来确定需要转诊超声心动图(表2)。这些是:FVC %预测/ DLCO %预测,现在/过去毛细管扩张,血清ACA、血清NTproBNP、血清尿酸盐在心电图和正确的轴偏差。两个超声心动图变量(RA面积和TR速度)在步骤2中包括为了确定RHC需要转诊。此外,第二步包括结转步骤1风险预测分数(风险点)(表2)。的所有统计选择最终变量,研究科学委员会取代了一个超声心动图变量(RV区)与另一个面积(RA),因为后者被认为是更容易评估和可能更可再生的。这个替代最小影响步骤2的性能模型(AUC使用房车区和RA区89%和88%,分别)。多变量逻辑回归模型总结了两步决策树表2。

    把这个表:
    表2

    逻辑回归模型

    敏感性在步骤1中(97%)和特异性(35%在步骤2)选择研究科学委员会,目的是最小化错过了PAH诊断的数量。由此产生的检测算法的性能图2中,的诺模图检测算法用于临床实践所示图3。内部引导验证产生一致的结果,证实了算法的整体性能(见在线补充文本和表格S8和S9)。排除任何单个变量的检测算法对模型性能的影响只有一个小(见在线补充文本和表S11)。如果超过一个变量是失踪,模型不能可靠地使用;在临床实践中,一个失踪的变量应当像传说中描述处理图3。根据风险点算法的第一步,第二步(超声心动图)可能不需要推荐RHC在某些患者(图3)。

    Two-step decision tree for detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis patients: the DETECT algorithm. Of the 408 SSc patients (87 PAH and 321 non-PH) at risk for PAH (SSc of >3 years’ duration, DLCO <60% of predicted, FVC ≥40% of predicted), data from 319 patients (72 PAH and 247 non-PH) were used for construction of the algorithm. All patients underwent right heart catheterisation. Sensitivity and specificity of the two steps of the algorithm (and the corresponding risk point cut-offs) were selected by the Study Scientific Committee with the aim of minimising the number of missed PAH diagnoses. Step 1: A complete dataset was available for 356 patients. The combined discriminatory ability of the six selected non-echocardiographic variables expressed as the AUC of the ROC curve was 84.4% (95% CI 79.5% to 89.8%) showing good discriminatory performance and no statistically significant lack of fit (see online supplementary appendix 5). At Step 1, a predefined sensitivity cut-off of 97% (corresponding to >300 risk points, compare figure 3), determined no referral to echocardiography in 52 patients. Among these, 50 were true negatives (patients without PAH on right heart catheterisation) and two were false negatives (PAH confirmed on right heart catheterisation). Step 2: A complete dataset was available for 267 patients. The AUC of the ROC curve for the total risk points from Step 1, plus the two selected echocardiographic variables, was 88.1% (95% CI 82.4% to 92.3%). A predefined specificity cut-off of 35% (corresponding to >35 risk points, compare figure 3), determined no referral to right heart catheterisation in 69 patients. Among these, 68 were true negatives and one was a false negative. Right heart catheterisation in the remaining 198 patients yielded 69 true positives (PAH confirmed) and 129 false positives. Thus, overall, the algorithm missed 3 (4%) out of the 72 PAH patients who had sufficient data to be included in the analysis. Note that the algorithm uses cut-offs for the risk points of the two steps only but not for individual parameters. ACA, anticentromere antibody; AUC, area under the curve; DLCO, pulmonary diffusing capacity for carbon monoxide; FVC, forced vital capacity; NTproBNP, N-terminal probrain natriuretic peptide; PAH, pulmonary arterial hypertension; PH, pulmonary hypertension; ROC, receiver operating characteristic; SSc, systemic sclerosis; TR, tricuspid regurgitant jet.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    两步决策树对系统性硬化患者的肺动脉高血压的检测:检测算法。SSc的408例(87多环芳烃和321 non-PH)的风险多环芳烃(SSc > 3年的持续时间、DLCO < 60%的预测,预测的FVC≥40%),数据来自319名患者(72多环芳烃和247 non-PH)被用于建设的算法。所有患者接受心脏catheterisation。敏感性和特异性的两步算法(和相应的风险点的否决)选择研究科学委员会,目的是最小化错过了PAH诊断的数量。步骤1:一个完整的数据集是用于356名患者。合并后的歧视性的能力六个选择non-echocardiographic变量表示为中华民国曲线的AUC为84.4%(95%可信区间79.5%到89.8%)表现出良好的歧视性的性能没有显著缺乏适合(见在线补充附件5)。在步骤1,一个预定义的敏感性为97%(> 300风险点,对应比较图3),确定没有安排52名患者的超声心动图。其中,50是真的底片(病人没有多环芳烃在右心catheterisation)和两个假阴性(PAH证实在右心catheterisation)。步骤2:一个完整的数据集是用于267名患者。总风险的AUC ROC曲线的分步骤1,加上两个选择超声心动图变量,为88.1% (95% CI 82.4%到92.3%)。一个预定义的特异性为35%(对应> 35个风险点,比较图3),确定没有转诊到右心catheterisation 69年病人。其中,68是真的底片和一个假阴性。右心catheterisation 69年剩下的198例患者取得了真正的阳性(PAH确认)和129年的假阳性。因此,总的来说,该算法错过3(4%)的72个PAH患者足够的数据包括在分析中。注意,该算法使用的否决的风险分两个步骤只而不是单个参数。ACA, anticentromere抗体;AUC,曲线下的面积;DLCO、肺一氧化碳扩散能力;FVC、用力肺活量;NTproBNP,氨基端probrain利钠肽; PAH, pulmonary arterial hypertension; PH, pulmonary hypertension; ROC, receiver operating characteristic; SSc, systemic sclerosis; TR, tricuspid regurgitant jet.

    Nomograms for practical application of the DETECT algorithm: determination of the likelihood of pulmonary arterial hypertension and cut-off points for decision to refer a patient to echocardiography (Step 1) and subsequent right heart catheterisation (Step 2). At Step 1 (top panel), risk points for each of the six non-echocardiographic variables are calculated by reading from ‘Individual risk points in Step 1’ and adding them up to obtain a total. If the ‘Total risk points from Step 1’ is >300 (corresponding to a sensitivity of 97% as selected by the Study Scientific Committee) the patient is referred to echocardiography. Similarly, at Step 2 (bottom panel), risk points for the carried forward ‘Total risk points from Step 1’ and the two echocardiographic variables are calculated by reading from the ‘Individual risk points in Step 2’. If the ‘Total risk points from Step 2’ is >35 (corresponding to a specificity of 35% as selected by the Study Scientific Committee) the patient is referred to right heart catheterisation. Alternatively, being less conservative (65% predefined specificity at Step 2), the patient would be referred to right heart catheterisation if ‘Total risk points from Step 2’ is >40 (compare table 3 for the performance of these two options). Note that all variables will always contribute risk points irrespective of the measured value; for example, a negative serum ACA will contribute 50 risk points. Exclusion of any single variable from the DETECT algorithm has only a small impact on model performance (see online supplementary appendix 9). If a single Step 1 variable is missing it should be assigned 50 risk points, with the exception of current/past telangiectasias which should be assigned 65 points. If a single Step 2 variable is missing it should be assigned 10 points. The nomograms cannot be reliably used if more than one variable out of the eight total variables is missing. ACA, anticentromere antibody; DLCO, pulmonary diffusing capacity for carbon monoxide; FVC, forced vital capacity; NTproBNP, N-terminal probrain natriuretic peptide; TR, tricuspid regurgitant jet.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    诺模图检测算法的实际应用:测定肺动脉高血压的可能性和截止点决定参考患者超声心动图(步骤1)和随后的右心catheterisation(步骤2)。在步骤1(前面板)、风险点为每个六non-echocardiographic变量计算通过阅读从单独的风险点在步骤1中,总数相加得到。如果步骤1的总风险点的“> 300(对应97%的敏感性研究科学委员会)选定的病人被称为超声心动图。同样,在步骤2(下半部分)、风险点结转“步骤1的总风险点”和计算两个超声心动图变量通过阅读从第2步中单独的风险点。如果“步骤2的总风险点”> 35(对应于35%的特异性选择研究科学委员会)患者右心catheterisation。另外,不保守在步骤2预定义的特异性(65%),病人会提到对心脏catheterisation如果步骤2的总风险点是> 40(比较表3这两个选项的性能)。请注意,所有的变量总是测量值的贡献无论风险点;例如,一个阴性血清ACA将造成50点风险。排除任何单个变量的检测算法对模型性能的影响很小(见在线补充附件9)。如果一个步骤1变量缺失应该分配50个风险点,除了现在/过去毛细管扩张应分配的65点。如果一个步骤2变量缺失应该分配10分。诺模图不能可靠地使用如果多个变量的八个总变量缺失。ACA, anticentromere抗体;DLCO、肺一氧化碳扩散能力;FVC、用力肺活量;NTproBNP,氨基端probrain利钠肽;TR,三尖瓣回流的喷气机。

    提出了在表3,错过了多环芳烃的诊断是4% (n = 3)应用检测算法。三个错过了PAH患者肺动脉平均的值26日,25 - 30毫米汞柱,PCWP值11 - 12毫米汞柱,PVR的值238 - 257达因·秒/厘米5TR速度为2.9,2.5和2.6 m / s, RA的16.4、15.0和8.5厘米2NTproBNP水平的204年,47 - 71 pg / ml,心电图上没有正确的轴偏差,ACA -。4%的错过了检测算法的诊断速度与29% (n = 24;看到病人特点在网上补充表S7)基于当前ESC /人的指导方针。1RHC的比例没有证实诊断之间的多环芳烃相似检测算法和ESC /人指南(65% vs 60%)。应用检测算法推荐转诊病人RHC的62%。减少RHC转诊率从62%到41%(即类似水平的40% RHC转诊率观察与ESC /人指南)错过了PAH诊断的速度增加到15% (n = 11)仍低于29%的实现与ESC /人指南(表3)。

    把这个表:
    表3

    模型性能:多环芳烃检测方法的比较

    在466接受RHC的病人,一个病人有一个血肿引起的意外颈动脉穿刺。这是没有住院或输血管理。

    讨论

    检测是一个大型、多中心、真实,横断面研究人口的详细描述,标准化RHC和超声心动图过程,中央血清测试,数据中心数据管理和严格的监控。这是第一多环芳烃检测研究进行系统性RHC在所有患者和开发一个基于证据的算法使用简单的临床数据和非侵入性的测试中多环芳烃的早期识别轻微症状。检测的研究表明,在这群SSc病人,多环芳烃比先前的研究已经暗示更为常见,21,22和之前确认的症状是足够先进的歧视从通用SSc症状。

    前筛查项目21,22没有系统性RHC在所有患者中,导致指导方针建议根据症状和超声心动图没有错过了多环芳烃的数量信息诊断(假阴性)。1,2,10因此,多环芳烃仍然是诊断晚期晚期症状。6,8,23考虑到证据表明早期干预可能会推迟发病率在多环芳烃,9和筛查项目,允许早期治疗的患者多环芳烃与SSc可能改变病人的管理方式,因此可能改善预后,8,24检测算法解决了这个病人人口的主要医疗需求。在所有患者群体的风险发展中多环芳烃,SSc似乎最适合筛查项目的患病率和可行性。

    使检测方法与临床实践的风湿病学家可能non-echocardiographic数据推荐为超声心动图心脏病之前,相应的两步算法开发。这将会限制超声心动图转诊病人增加PAH的风险。当然,也可以使用该算法如果所有数据包括超声心动图可在同一时间。敏感性和特异性的两步算法(和相应的风险点的否决)选择研究科学委员会,目的是最小化的错过了多环芳烃的诊断与ESC /人的指导方针1(表3)。鉴于高总体敏感性(96%)选择相关的检测算法降低了特异性(48%)、所需RHC高风险率SSc人口纳入检测显著(62%)。RHC的比例执行,没有证实诊断之间的多环芳烃相似检测算法和ESC /人指南(65% vs 60%)。此外,整体RHC使用在临床实践中应用检测时算法可能会低于相比,当前的指导建议,因为后者是应用于一般SSc人口,没有浓缩高PAH的风险。务实的原因(样本容量,合理预期的阳性预测值)和伦理方面的考虑(在所有病人授权RHC)检测算法是专为应用程序在一个高风险SSc人口(入选标准DLCO < 60%, SSc疾病持续时间> 3年)。多环芳烃在SSc患者的患病率DLCO≥60%不知道但可能低至1.2%,7倍低于患者DLCO < 60%。21筛选病人不会减少了多环芳烃进一步诊断检测(4%),但会增加误报率;RHCs需要的数量每多环芳烃检测诊断三个,但是将一分之六人口患病率为10%和11个人口患病率为5%。在定期检查没有SSc人口,发现了多环芳烃的发病率和患病率逐渐增加,一般发病后3年的疾病。25基于这些数据,很可能几个PAH患者错过了检测结果所需的最低SSc疾病持续时间,而且这一标准导致高危人群的选择。这是有可能的,然而,一些PAH患者早期SSc和保存DLCO被错过了。

    调整的特异性检测算法推荐相似的RHC转诊率(检测高危人群)作为ESC /人指南仍然大幅减少了错过了PAH诊断的数量(表3)。如先前发表在本研究和经验,26RHC是安全技术经验丰富的中心。

    临床合理性、可行性和适用性的最后选定的变量被专家输入,保证内部验证和鲁棒性。一些参数之前确认为预测多环芳烃被确认的检测,如DLCO / FVC、27毛细管扩张,27ACA,27,28NTproBNP,11,29日正确的轴偏差心电图30.和TR速度。8,22血清尿酸盐没有前面描述的预测多环芳烃,但被认定为在这项研究中,低价值风险低的多环芳烃。然而,一些支持的一个协会文学;接受研究的228名患者,血清尿酸盐含量明显高于那些比年龄组的多环芳烃,31日研究已经证实了其他地方。32有趣的是,我们已经证明了目前的两个主要组件的有限的效用准则,即症状和超声心动图:呼吸困难,多环芳烃的突出症状,没有区分多环芳烃和缺乏PH值(这是符合其缺乏敏感性识别心肺疾病可能由于月初妥协SSc-associated限制肌肉骨骼移动),和TR速度就会错过20%的PAH患者在使用多环芳烃怀疑阈值≥2.5 m / s, 36%使用的阈值> 2.8 m / s时,63%的人在使用一个阈值> 3.4 m / s。

    专家共识标准SSc病人转到RHC最近出版的。33本研究的目标、方法和人口是不同于检测(一致同意的评估患者症状疑似PH值而不是未来的数据驱动的评估主要筛选的人口没有要求多环芳烃怀疑)。的标准提出的专家共识,呼吸困难,身体发现右心和相关功能类是谁不够预测进行最后的检测算法。DLCO (DLCO肺泡体积校正)是不如DLCO / FVC预测。检测证实TR速度的值作为算法尽管表现不佳的一个组件作为一个参数。房车的预测价值和RA扩张在检测确认;RA区域是最终的算法的一部分。

    入选标准为普遍选择SSc病人,这可能导致有限的皮肤SSc的代表。此外,该检测算法不发达识别其他形式的PH值;应用程序检测算法的总酸度人口错过19%组2的患者和37%的集团3 PH患者,这两个在SSc很常见。PH值准则定义用于分类检测不考虑其他相关变量可能在临床实践中,例如,PVR,超声心动图参数确定左心室疾病,血液动力学运动或在临界流体挑战PH值,或transpulmonary梯度升高,可能发展为PAH的风险增加。34没有考虑肺部静脉阻塞疾病,因为系统的放射学评估和肺活检进行。最后,根据横截面分析结果;不可能确定算法的性能长期或推荐频率病人应该评估。从这个研究结果并不验证外部但内部验证使用行之有效的方法(引导)证实,我们的发现是健壮的。

    总之,在这项横断面多中心研究中,我们已经解决了之前所有的根本性缺陷筛查研究强制诊断RHC PH值的所有患者,因此,确定假阴性率。结果检测算法是高度敏感的,减少了诊断与ESC /人相比准则和优化资源使用限制检测努力适当的高危人群。以证据为基础的指导方针建议轻度症状的识别PAH患者现在可以开发,促进早期干预。

    确认

    作者要感谢所有参与调查人员和病人的检测研究。他们还要感谢法布里斯·基弗博士和艾莎拉希德,二元同步通信(Actelion股价制药有限公司),结果欧洲SARL(瑞士St-Prex)为他们的业务支持,Juan-Vicente Torres-Martin, MSc (Actelion股价制药有限公司)为支持的统计分析和计算图表的创建,马丁•舒马赫(德国弗莱堡大学)博士统计咨询公司和茱莉亚Heagerty博士(英国元素通讯有限公司,Westerham)医学写作支持由Actelion股价制药有限公司

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    脚注

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    • JGC、CPD和埃克同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者作者除了DK都参与这项研究的设计。JGC CPD,如数据库、OD DK, UM-L、中、MCV招募患者学习和收集的数据。HC-B和HH进行了统计分析。博士提供流行病学方法的输入。所有作者都全面获取研究数据,并参与结果的解释。JGC,青年队和MD起草批判性的回顾和批准的手稿提交所有作者。

    • 资金Actelion股价制药有限公司资助的研究和设计研究方案,负责数据收集和统计分析领导下的一个独立研究科学委员会(non-Actelion作者,除了HH)。

    • 相互竞争的利益JGC咨询关系,收到演讲酬金和/或获得研究经费从Actelion股价制药有限公司、辉瑞、葛兰素史克和联合疗法。CPD咨询关系,收到演讲酬金和/或获得研究经费从Actelion股价制药有限公司、辉瑞、葛兰素史克、赛诺菲-安万特和诺华。如已收到酬金进行磋商和/或在会议从Actelion股价制药有限公司,拜耳,基列,葛兰素史克,莉莉,Milteney,诺华公司,辉瑞和Rotex说,和资助的临床试验Actelion股价制药有限公司、拜耳、葛兰素史克、Encysive,礼来公司和辉瑞。DB Actelion股价制药有限公司担任顾问。OD咨询关系和/或已经收到Actelion股价研究经费制药有限公司,辉瑞,勃林格殷格翰的发言,拜耳,罗氏,Ergonex,百时美施贵宝,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) United BioSource公司Medac, Biovitrium,诺华,4 d科学、Sinoxa和积极的研究。他已经收到了讲座Actelion股价的谢礼,辉瑞和Ergonex。DK咨询关系,曾在扬声器的部门,和/或研究经费收到Actelion股价制药有限公司、拜耳、百时美施贵宝,基列,基因泰克,ISDIN,默克公司罗氏公司,赛诺菲-安万特和联合疗法。UM-L充当顾问和讲师Actelion股价制药有限公司、辉瑞、葛兰素史克。中收到了支付咨询和讲座和收到安进的研究经费,百时美施贵宝和辉瑞。她已经收到雅培支付咨询和讲座,詹森,UCB和罗氏。她已经收到Actelion股价制药有限公司咨询费用和研究经费和研究经费来自Teva, Celgene公司。 MCV has consultancy relationships, received lecture honoraria and/or has received research funding from Actelion Pharmaceuticals Ltd, Pfizer, GlaxoSmithKline, Therabel Pharma and United Therapeutics. MD, HC-B and DMR are full-time employees of Actelion Pharmaceuticals Ltd and have stock/stock options in the company. HH has acted as a consultant for Actelion Pharmaceuticals Ltd and has received research funding from Roche Austria. VVM has acted as a consultant and/or received honoraria/lecture fees from Actelion Pharmaceuticals Ltd, Bayer, Gilead and United Therapeutics. She has received research funding (to the University of Michigan) from Actelion Pharmaceuticals Ltd, Bayer, Novartis and United Therapeutics. JRS has consultancy relationships regarding development of therapies for cardiopulmonary complications of scleroderma with Actelion Pharmaceuticals Ltd, United Therapeutics, Pfizer, Gilead, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Sigma Tau, FibroGen, Sanofi, Celgene, MedImmune, Genentech and Intermune. He has received research funding from Actelion Pharmaceuticals Ltd, United Therapeutics and Gilead Sciences and payment for speakers’ bureaus from United Therapeutics.

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。