摘要
肺动脉高压(PAH)患者在低肺容量时可能表现出呼气流量减少,这可能促进运动诱导的动态恶性膨胀(DH)。本研究旨在研究一种潜在的运动相关DH对PAH患者进行症状限制增量心肺循环运动试验(CPET)时呼吸困难强度的影响。
年轻25岁(年龄平均±sd38±12岁)无肺功能障碍的非吸烟PAH患者和10名年龄匹配的非吸烟健康受试者进行CPET至耐受极限。在整个CPET过程中评估通气模式、操作肺容积(来源于吸气量(IC)测量)和呼吸困难强度(Borg量表)。
IC下降(即。在PAH患者中,15例(60%)在运动过程中IC下降(平均0.50 L),而其余10例(40%)在运动过程中IC增加(平均0.36 L)。在CPET的任何阶段,PAH患者的呼吸困难强度和通气强度均大于对照组,而吸气储备量则较低。
我们的结论是,在这些年轻的非吸烟PAH患者中,dh引起的机械约束和过度的通气需求没有呼吸障碍,并与运动性呼吸困难有关。
劳力性呼吸困难是肺动脉高压(PAH)患者就医时最常见的抱怨。它随着疾病的发展而不断恶化,极大地降低了生活质量[1].以往关于多环芳烃中运动性呼吸困难机制的研究主要集中在呼吸不适的心血管决定因素上[2- - - - - -4].然而,呼吸力学异常可导致并加重这些患者的运动性呼吸困难。例如,多环芳烃患者在肺容积低时可能表现出呼气流量减少(即在呼出50%和75%的用力肺活量(FVC)后测量的瞬时用力呼气流量(FEF)50%和FEF75%,分别)低于预期),尽管1 s的用力呼气量(FEV1)/植被覆盖度比率[5- - - - - -7].几项研究表明,这种发现在某些多环芳烃队列中可能很常见[5- - - - - -7],已将其与PAH中淋巴细胞浸润的气道壁增厚的偶然描述联系起来[5]并提出了其他几种推测性的解释机制,有的是生物学的,有的是机械的[6,7].不管是什么原因,低肺容量下的呼气流量减少意味着操作潮气量(VT)的范围比正常情况下更接近残余容积(RV),主要是通过RV (RV /总肺活量(TLC)比值升高)的增加。在呼吸需求增加的情况下,强迫呼气流量和潮汐呼气流量之间的差异减小促进了动态肺恶性膨胀(DH,呼气末肺容量(EELV)的逐步增加)。DH增加了呼吸肌必须克服的机械吸气负荷,以产生微小的通气(V”E),使隔膜处于机械劣势,并降低了的能力VT在运动过程中适当扩张,从而施加“限制性”机制[8,9].慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性心力衰竭(CHF)患者在运动过程中会出现呼吸困难[8- - - - - -11].
我们假设这一系列事件会发生在多环芳烃患者中,在肺容积低时表现出呼气流量减少。为了验证这一假设,我们研究了运动诱导的增加通气对年轻非吸烟、非阻塞性PAH患者肺容量的影响。我们还旨在研究DH的假定贡献和相应的力学约束VT在此情况下扩张为劳力性呼吸困难。
材料与方法
患者与对照组
我们研究了25例连续临床稳定的特发性或遗传性多环芳烃非吸烟患者[12],根据现行循证临床实践指引诊断[13,14],身体质量指数(BMI)正常,且没有阻塞性通气缺陷的肺功能测定证据[15].在增量循环心肺运动试验(CPET)中,基于Borg评分的相关差异为1.5,本样本量提供了80%的检验能力,以标准化工作率测量的呼吸困难强度(Borg量表)存在显著差异(双面α = 0.05),我们实验室发现Borg评分变化的标准偏差为1.0。无论患者接受了何种治疗,如果他们在前三个月内临床稳定,并且在参考中心的临床随访框架内计划进行CPET,则将他们纳入研究。对照组由10名年龄匹配的健康受试者组成,他们都是终身不吸烟,肺活量测定正常[15],取自之前的两项研究[16,17].这项研究是根据《赫尔辛基宣言》所概述的原则进行的。受试者知情同意参与,研究获得了法国呼吸医学学会机构审查委员会的批准(Comité d’evaluation des protocols de Recherche Observationnelle, Société de Pneumologie de Langue Française, CEPRO 2010-020)。详情请参阅在线补充资料。
程序
按照推荐标准进行肺功能检查[18- - - - - -20.].测量值以预测正常值的百分比表示[21];预测吸气容量(IC)为预测TLC减去预测功能剩余容量。实施症状受限增量式CPET的程序已在前面描述[8,9].呼吸困难和腿部不适的强度采用改良的10点博格量表[22休息时,运动时和运动高峰时的每一分钟。吸气流量储备是吸气肌约束/疲劳的间接指标,采用Johnsonet al。[23].更多细节请参阅在线补充材料。
通气约束指标
在假设TLC在运动过程中没有显著变化的前提下,在休息时、运动中每秒分钟和运动结束时测量IC动作产生的操作肺容量。为了确保这是真实的情况,在CPET完成之前和之后立即测量了TLC。DH定义为IC的任何下降(表示为绝对值或TLC的百分比,即。IC/TLC(%)),如前所述[8,24].吸气储备容积(IRV)与TLC (IRV/TLC(%))的比值VT致IC (VT/IC(%))均作为力学约束的指标VT扩张(23].
统计分析
除非另有说明,变量总结为平均值±sd.使用Statview 5.0 (Abacus Concepts, San Francisco, CA, USA)或Prism 4.0 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA)进行统计程序。采用单因素方差分析(one - one - ANOVA)评估对照组、发生DH的PAH患者(PAH- h)和未发生DH的PAH患者(PAH- nh)之间静息肺功能参数的差异。多环芳烃组与对照组之间的比较,以及多环芳烃和多环芳烃之间的比较(详情见结果部分)是在休息时进行的,以常见的标准化运动工作速率(WR) (20 W: iso-WR 1,和60 W;iso-WR 2),在高峰运动时使用非配对t检验,并进行适当的Bonferroni调整,进行多重比较。Pearson相关性被用于建立标准化练习中Borg呼吸困难评分WR(因变量)与并发相关自变量(即。运动测量V”E呼吸模式,肺容量,心血管和代谢参数,以及基线肺功能测量)。当I型误差的p值<0.05时,差异被认为是显著的。
结果
参与者的特征和他们的静息肺功能测量结果总结在表1.20例诊断为特发性PAH, 5例诊断为遗传性PAH。根据纽约心脏协会(NYHA)的分类,7例患者为功能I类,13例为II类,5例为III类。值得注意的是,所有患者均根据指南接受了多环芳烃特异性药物治疗[13,14]并且在前三个月临床表现稳定。表S1总结了多环芳烃特异性药物治疗。
对CPET的生理组反应
对CPET的生理和知觉反应在表2.与对照组相比,V”E在所有PAH患者的任何次最大WR均显著增加,而在峰值运动时显著降低(图S1)。与对照组相比,在任何给定的WR和PAH组中,呼吸困难强度更高V”E(图1).呼吸困难/吸氧(V”O2)和呼吸困难V”EPAH患者的斜率也大于对照组(6.9±2.8和0.12±0.04)与分别为2.0±1.0和0.04±0.02;p < 0.05)。多环芳烃患者的呼吸模式相对较快和较浅(图1).在前20 W运动期间,患者和对照组的IC均有所增加;此后,IC仅在PAH患者中持续下降,而在健康对照组中持续增加(表2而且图1).平均而言,PAH患者休息至峰值IC变化为-0.15±0.46 L,对照组为0.45±0.16 L。IRV/TLC(%)和VT/IC(%)在给定WR和时,PAH患者与对照组相比有显著差异V”E(表2而且图1).
PAH患者两个亚组的鉴定
根据IC从休息到峰值的变化,15例(60%)PAH患者在运动时出现DH (PAH- h组,IC -0.50±0.15 L),而其余10例患者没有(PAH- nh组,IC +0.36±0.18 L) (图2).PAH-H和PAH-NH患者在治疗中均稳定,具有令人满意的血流动力学和临床反应,这可以通过静息心输出量、右心房压、NYHA功能等级和6分钟步行距离(表3).比较两组休息时的特征及肺功能检查表3.PAH-H患者FEF降低75%和呼气储备量(ERV)与PAH-NH (表3).值得注意的是,PAH-H组CPET后TLC无变化(5.2±1.1)与5.3±1.1 L;p = 0.4)或PAH-NH组(5.6±1.1)与5.6±1.0 L;P = 0.9)。PAH-H组和PAH-NH组对CPET的生理和知觉反应总结在表4.两组在休息时获得的所有代谢和心脏通气测量值相似V”O2而且V”E运动响应(包括iso-WR 1、iso-WR 2和峰值)相对于WR表达,V”O2二氧化碳的产生(V”有限公司2) (表4而且图3).当测量呼吸模式时,反应模式也相似V”E(图3).尽管有这些相似之处,呼吸困难/V”O2和呼吸困难/V”EPAH-H的斜率明显大于PAH-NH(8.1±2.2和0.14±0.04)与分别为5.1±2.7和0.09±0.03;p < 0.05)。在整个运动过程中,两组患者的手术肺容积也有所不同。值得注意的是,在前20 W运动期间,PAH-H和PAH-NH患者的IC均增加;此后,只有PAH-H患者IC持续下降,而PAH-NH患者IC持续增加(表4而且图2).休息至60 W IC/TLC在PAH-H和PAH-NH之间有显著差异(7.2±2)与5±3%;p < 0.05)。此外,静息至60 W IRV/TLC(%)在PAH-H组(18±5%)与PAH-NH组(7±5%;p < 0.05) (图3).尽管PAH-H和PAH-NH在肺容量行为上存在差异,但在运动高峰时的吸气储备流量在PAH-H和PAH-NH之间没有统计学差异(1.7±0.3)与2.0±0.3 L·s−1;P = 0.6) (图2).最后,在给定的WR和PAH-H患者中,PAH-H患者的呼吸困难评分明显高于PAH-NH患者V”E(表4而且图3).
劳力性呼吸困难的相关因素
在PAH患者中(n = 25),其余-60 W呼吸困难Borg评分的差异与IC/TLC(%)的差异(Δ)呈强相关(R = -0.70, 95% CI -0.857 - -0.422;p < 0.05)和ΔIRV / TLC (%) (R = -0.78, 95%可信区间-0.897 - -0.555;p < 0.05)。因此,呼吸困难Borg评分差异的方差中有~ 50-60%是由动态呼吸力学的变化所解释的。值得注意的是,根据COPD文献预测,ΔIRV/TLC(%)被ΔIC/TLC(%)强预测(R = 0.73, 95% CI 0.466-0.871;p < 0.05)。呼吸困难Borg评分的差异也与Δ相关V”E/最大通气量(MVC) (%) (R = 0.59, 95% CI 0.257-0.799;p < 0.05)。运动过程中呼吸困难强度的变化与任何其他基线肺功能变量或静息性右心导管术中获得的任何心血管变量或NYHA功能分级无关。
讨论
本研究的主要发现如下:1)在任何给定的WR中,运动性呼吸困难评分较高;V”O2而且V”E多环芳烃患者与对照组相比;2)多环芳烃患者运动时的通气异常包括通气需求高、DH显著、呼吸方式较快、较浅;3)静息肺功能测试证实,大多数PAH患者(60%)在低肺容量时呼气流量减少;(4)手术肺容量dh相关变化(如。IC/TLC和IRV/TLC的降低)解释了PAH患者循环运动时呼吸困难Borg评分差异的50-60%。
我们研究的患者是患有特发性和遗传性多环芳烃的年轻非吸烟者。他们的bmi正常,没有呼吸障碍的证据,并且在治疗中稳定,有令人满意的血流动力学和临床反应,如休息时的心排血量、右心房压、NYHA功能等级和6分钟步行距离(表3).这些患者有轻度至中度运动不耐受,峰值症状有限V”O2在预测正常值的基础上平均减少23% (表2),尽管有针对多环芳烃的药物治疗。我们感到满意的是,PAH患者的运动表现下降不是动机性努力减少的结果:患者报告在运动高峰时出现不可忍受的运动症状,在>峰值时的呼吸交换比为1.15。
在运动过程中,在给定的功率输出下,呼吸困难强度评分较高,而呼吸困难/V”O2和呼吸困难/V”EPAH患者的坡度比对照组更陡。NYHA功能等级比我们差的PAH患者也有类似或稍低水平的呼吸困难强度,但要低得多V”E和WR [25].在我们的PAH患者中,可能导致运动性呼吸困难的“呼吸”(而不是“心血管”)因素包括:1)动态通气力学和肌肉功能的更大异常,可能导致任何给定情况下呼吸困难的增加V”E与健康相比;2)由于肺气体交换、退化或心脏代谢异常导致的较高的通气驱动/需求;或者3)两者的结合。
动态通气力学异常
呼吸困难/V”E在我们的PAH患者中,运动期间坡度持续升高,这表明内在机械负荷增加和/或通气肌功能薄弱。静息肺功能测试显示25例PAH患者中有15例有明确的机械异常(即。PAH-H)。这些患者表现出一致和一致的最大呼气流量率降低超过最大流量-体积曲线的努力无关部分,而FEV1保留了/VC比、TLC、VC和IC。这些肺活量异常是否真正反映了外周气道阻塞仍存在争议[5- - - - - -7].然而,小气道功能障碍在PAH中已有报道[5,6];人们对其机制知之甚少。它们可能包括肥厚血管与间质内远端气道之间的空间竞争[26]、小气道壁增厚、气道粘液堵塞、气道高反应性、衰老或吸烟的伴随影响,或这些因素的各种组合[5].在我们的研究中,我们排除了老年患者,以及有吸烟史、哮喘和其他心肺疾病的患者。此外,PAH-H和PAH-NH患者的病程没有差异。需要病理研究来了解表现出小气道功能障碍的PAH患者与未表现出小气道功能障碍的PAH患者之间气道形态的差异。
无论多环芳烃相关小气道功能障碍的机制如何,静息ERV的降低以及潮汐操作范围内最大流量-体积曲线的形状和限制(显示FEF的降低)75%)意味着,在我们的PAH-H患者中,手术VT比正常情况下更靠近右心室结果,我们的PAH-H患者的呼气流量受限倾向增加。事实上,尽管PAH-H患者在静息呼吸期间没有表现出呼气流量限制,但他们在运动中相对较早地侵犯了最大呼气流量储备(在20 W时,图2).事实上,我们的PAH-H患者表现出IC最初的增加(从休息到20w),他们能够适应他们的VT由于该肺容量(图2).在这种情况下,呼吸困难强度的增加有所减弱(表4而且图3).相比之下,从20w到运动高峰,PAH-H患者不再能够扩张VT由于在肺容量中不再有可用的呼气流量(储备),从而侵犯了ERV。因此,VT在通气需求增加的情况下,PAH-H的IC显著降低(DH)。在运动加速通气反应期间,PAH-H的IC从休息到运动峰值平均下降0.50 L。在40至80岁的健康受试者中也有类似水平的DH报告[27],轻至重度COPD患者[9- - - - - -11], CHF [8,28],最近也被Richteret al。[29],但低得多V”E和WR比我们同质多环芳烃患者组要高。另外,Richteret al。[29]并没有描述我们在患者中观察到的与运动相关的肺容量变化的双重模式。这种二元性,如果在大量人群中得到证实,对于选择患者进行旨在减弱运动诱导的DH的治疗干预具有重要意义。此外,他们既没有测量呼吸困难的强度,也没有将他们在运动中观察到的呼吸力学变化与呼吸困难联系起来[29].
PAH患者IC的动态下降反映了什么?由于TLC在整个运动过程中保持稳定,我们可以假设动态IC的下降反映了EELV变化率的增加,即。DH。另一种解释是吸气肌功能下降[30.,31].我们不能排除吸气肌无力或疲劳对患者IC降低的贡献,并伴随呼吸模式的改变。事实上,多环芳烃患者已怀疑存在呼吸肌肉功能障碍[30.,31],主要含有严重受损的多环芳烃[32].然而,PAH-H和PAH-NH患者的吸气潮流量接近最大可用吸气流量的相似百分比(即。吸气流量储备相似),说明吸气肌在运动高峰时的吸气流量生成储备相似(但发生在不同的工作肺容量),不太可能出现吸气肌约束/疲劳。如果情况确实如此,那么在运动中没有发生DH的PAH患者的IC会比那些在运动中发生DH的患者降低得多。因此,PAH-H患者不太可能遭受吸气肌力量的损害,这足以阻止他们在自愿操作中达到TLC。PAH-H患者与PAH-NH患者在疾病的一般特征、严重程度、病程和医疗管理方面相似。
不论原因如何,在我们的PAH-H患者中观察到的运动中DH的快速发展可能会产生感官后果,正如在各种心肺疾病患者中明确报道的那样[8- - - - - -11].DH引起吸气肌弹性负荷增加和功能衰弱,从而对吸气肌施加严重的机械约束VT在逐渐增加中枢神经驱动的背景下,运动时的扩张[8,9,33]:VT由于EELV的增加而从下部截断,并且由于TLC包络层和相对减小的IRV而从上部约束。因此,与年龄匹配的PAH-NH患者相比,WR和V”E显示动态EELV大幅增加,更大的比例VT降低IC, IRV显著降低。虽然多环芳烃患者(无论是全部或作为多环芳烃- h或多环芳烃- nh)在运动中没有表现出传统上由的比值决定的通气限制V”E对MVC的影响超过至少85% [23,34],在大多数PAH患者中,明显的呼吸限制和伴随的呼吸困难很明显。这在运动期间COPD和CHF患者中已得到充分证明[8,11,35].人们普遍认为,在这种情况下,呼吸困难是由于有意识地意识到增加的呼吸努力(或呼吸的神经驱动)和同时变钝的胸椎容积位移之间的差距越来越大。我们认为,在我们的PAH-H患者中就是这种情况,因此,他们报告的呼吸困难至少部分是由于呼吸力学的改变[33].事实上,在标准化WRs中,PAH-H组的呼吸困难强度明显高于PAH-NH组和对照组,动态IRV按比例降低。DH的概念和随后的约束VT呼吸困难强度与降低的动态IC/TLC(%)之间的强负相关(R = -0.70;p<0.05)和IRV/TLC (%) (R = -0.78;P <0.05)。然而,我们意识到相关性并不一定意味着因果关系,而其他机制(如。心理方面)可能在呼吸困难的感知中起作用。这需要进一步的研究来最终确定。
通风需求增加
我们发现PAH患者在循环运动期间呼吸需求增加,这证实了先前发表的研究[2,36].简单地说,高峰V”E减少,反映了症状受限的峰值减少V”O2.与对照组相比,V”E在任何给定的次最大WR和V”O2.运动过度通气反应的机制超出了本研究的目标,因此,尚未完全阐明。然而,可以想象,减少氧气输送/利用,去条件化和通气/灌注异常的组合刺激V”E与对照组相比,PAH患者在运动中出现更大程度的损伤,这表明V”E/V”有限公司2(斜率和比值)和V”E/V”O2;2)更大的死亡空间与潮汐体积比(在存在低动脉二氧化碳张力(P,有限公司2),在PAH患者运动期间没有显著下降);3)较早出现厌氧通气阈值(数据未显示);4)心脏频率越大/V”O2斜率(数据未显示);和5)较低V”O2/心脏频率(即。氧脉冲,数据未显示)观察PAH患者在运动过程中与健康受试者比较。此外,PAH的过度通气可能是由于肺泡过度通气所致P,有限公司2设定值[2].该设定值受以下因素影响:1)运动引起的脑卒中量反应受损导致的代谢性酸中毒[37,38];2)运动致低氧血症;3)交感神经过度刺激[39];4)肺部血管系统中血压反应受体的刺激增加。我们的数据没有提供这些不同因素在PAH过度运动通气中的相对贡献。
不管哪种机制,都是增加的V”E在肺活量测定时出现低肺容量下的呼气流量减少时,可能导致IC加速下降和呼吸困难强度增大。相关分析证实了呼吸困难强度等级与呼吸窘迫程度之间的相关性V”E/ mvc (%) (r = 0.59;p < 0.05)。越高V”E在多环芳烃中,最终反映了呼吸肌相对增加的中枢神经驱动和收缩肌肉的努力(相对于最大可能值)。
限制
在本研究中没有测量食道压力,这一选择是基于研究的探索性和我们对尽可能接近观察性的关注,我们必须承认动态IC的下降可能是由于DH、吸气肌无力或疲劳,或两者兼而有之。不管其机制如何,PAH-H中动态IC的持续下降可能在生理学和临床上有意义。鉴于样本量小,我们必须小心避免将我们的发现推广到更大的多环芳烃人群。需要更大样本量的进一步研究,并在运动过程中测量食道压力,以明确阐明PAH患者呼吸力学改变的生理机制。
结论
这项研究首次研究了潜在的dh诱导的临界力学约束对患有特发性和遗传性PAH的年轻非吸烟患者进行症状受限增量CPET时呼吸困难强度的影响。研究证实,尽管保留FEV,但在一定比例的特发性和遗传性PAH患者(60%)中,在肺容量低时呼气流量减少1/ VC比率。这表明,这些异常促进了DH对运动相关的通气增加的响应,而通气/灌注不匹配和其他因素可以放大通气增加。尽管多环芳烃中运动相关的呼吸困难具有重要的心血管决定因素[2- - - - - -4],我们的研究结果表明,异常的动态通气力学可以促进运动过程中这种症状的形成。值得注意的是,我们观察到的手术肺容量的变化(如。IC/TLC和IRV/TLC的降低)解释了运动相关呼吸困难增加的50-60%的差异。考虑到这些变化的幅度,这可能被认为是令人惊讶的,但可能反映了这样一个事实,即在心血管限制之上增加机械负担对呼吸困难有指数级的影响。这一结论的必然结果是,旨在减少或延迟dh相关的机械约束的治疗干预可能是血管扩张剂的有用补充,用于管理在低肺容量下表现出呼气流量减少的PAH患者。然而,目前的数据还不足以得出这一结论。未来的研究将需要确定这些干预措施的确切适应症和风险-收益平衡,包括支气管扩张剂,在多环芳烃的设置。
致谢
作者感谢C. Straus(巴黎大学06,er10 UPMC,呼吸生理病理实验室,Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie(网站Pitié-Salpêtrière),巴黎,法国)在建立研究和输入手稿方面的帮助;感谢A. Féré, C. Thomas, N. Mecreant和T. Rouyer(呼吸功能探索服务,Hôpital Antoine Béclère, Clamart,法国)在肺功能和心肺运动测试方面提供技术援助;X. Jaïs, l . Savale和D. Montani(肺气科服务Réanimation呼吸器,国家高血压中心Référence de l'Hypertension pulmonary Sévère, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France)招募患者。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明
P. Laveneziana获得了以下资助:1)欧盟第七框架计划,支持研究人员培训和职业发展(Marie Curie),国际再融合赠款(IRG), FP7-PEOPLE-2010-RG,资助号pirg07 - ga -2010- 268496 - edpah;2)辉瑞研究员发起研究(IIR),批准号WS 942458。
权益声明书
P. Laveneziana、O. Sitbon、G. Simonneau、M. Humbert和T. Similowski的意向书载于www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年12月20日。
- 接受2012年6月9日。
- ©2013人队