文摘
有限数量的操作慢性血栓栓塞患者肺动脉高压(CTEPH)耐火肺部动脉内膜切除术(豌豆)和经验持续肺动脉高压(PH)。
我们回顾性评估肺组织学患者可以从九持久的PH值(无效的豌豆(inPEA)组)和8例患者移植为远端CTEPH访问豌豆(noPEA组)。显微镜下观察到的组织学特点比较小猪最近开发了CTEPH模型。Pre-interventional临床/血液动力学的数据和从inPEA病史的患者,noPEA组织收集和分析。
炫耀性改造的小肺动脉/小动脉,隔静脉和pre-septal小静脉,包括焦毛细管haemangiomatosis明显肥大以及支气管系统性血管增大,从两组组织学的主要模式。我们发现复制在大多数猪CTEPH模型。墨水喷射实验揭露了丰富的小静脉的参与所谓的小血管或微血管疾病,以及post-capillary支气管肺的人类和实验CTEPH分流。
微血管疾病在一定程度上是由于post-capillary改造人类和实验CTEPH和似乎bronchial-to-pulmonary静脉分流。还需要进一步的研究来评估临床功能这一发现的重要性。
文摘
肺静脉和系统性血管CTEPH导致微血管疾病http://ow.ly/yGK4U
介绍
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)是一种严重的疾病,若不及时治疗会危及生命1]。CTEPH表示在最近好分类的四组肺动脉高压(前Dana点分类)2,3]。条件可能是低估了,因为临床症状可能会有所不同,不具体CTEPH [4]。据报道,1 - 3.8%的急性肺栓塞幸存者开发CTEPH 2年内第一次栓塞事件(5,6]。
肺部动脉内膜切除术(豌豆)已经取代了肺移植和今天是唯一治疗治疗患者CTEPH [7,8]。然而,只有选定的病人有资格获得豌豆,这取决于手术的可访问性血栓栓塞的残留物和潜在的并发症9]。已是不争的肺动脉梗阻和二次改造的小,周围肺血管(称为小血管疾病)最有可能有助于提升总肺阻力(TPR) [10,11]。因此,血管阻塞之间的差异评估放射学和血液动力学的严重程度是一个重要的额外标准可操作性:不成比例地高TPR原因不明的血管梗阻患者有更高的术后死亡率(11]。推测,持续肺动脉高压(PH)豌豆后,代表术后死亡率的主要原因,部分是由于肺微血管改造无法手术切除(12]。
我们的学习地址的作用和重要性在CTEPH小血管疾病。为了这个目的,我们分析了组织学、临床血流动力学和功能特性CTEPH豌豆或心肺移植后患者持续的PH值操作CTEPH。在一个概念验证的方法,观察从人类CTEPH组织学比较组织学的猪CTEPH模型,最近成立于我们的机构13,14]。
材料和方法
病人
我们回顾了临床数据和组织样本17 CTEPH患者移植后在1994年和2010年之间要么豌豆和持续的PH值(无效的豌豆(inPEA)组)或主要因为不能动手术的CTEPH (noPEA组)。所有CTEPH病例跨学科的会议中讨论了手术位肺脏,胸的外科医生和放射科医生,最后的决定关于豌豆可行性已经达成的共识。所有inPEA组患者远端阻塞性疾病与高层肺阻力,但被认为是可操作的。然而,豌豆和右心衰导致持久的PH值。除了一个病人心肺心肺移植的紧急援助作为一个桥梁。noPEA组患者最初被认为不可,最终上市用于移植。临床数据所示表1。
组织学的人类样本
所有患者的肺样本由传统光学显微镜进行回顾性分析。肺移植后肺组织系统采样(n = 16)或在解剖(n = 1),最终嵌入石蜡。5-μm厚部分沾haematoxylin-eosin或haematoxylin-eosin-saffron,后者染色高亮显示胶原蛋白/橙色纤维化的地区。选择样本提交弹性蛋白染色(Lannelongue quadrichrome染色:细胞质/平滑肌红、纤维蛋白、红细胞在洋红色,胶原蛋白/纤维化蓝色、黑色和弹性纤维细胞核棕色/黑色)。分析与半定量的参考评估使用前瞻性设计与几个组织学评估表项(表2和3)。每一项的结果总分没有分类,但显示为一个绝对的价值。自评估支气管动脉肥大可能只是几个中央肺样本,没有和归因于这个项目和结果表示为主要流行的半定量的评价(分数0-III)。详情,请参阅在线补充材料。
墨水喷射过程的一个人类CTEPH案例和猪CTEPH模型
一个人类的肺CTEPH情况下,两个CTEPH动物和一个虚假的动物进行了体外墨水喷射过程为了跟踪微血管改建的起源和揭示可能的系统性和肺血管之间的分流。简单、绿色墨水注入主要肺静脉在门上,蓝色墨水注入到支气管动脉,在肺门水平(人类肺)或进入口(猪模型)在主动脉水平。详情,请参阅在线补充材料。
猪CTEPH模型
我们研究了十大白色小猪21±3公斤。研究符合实验动物保健原则由国家医学研究和社会是我们当地的动物实验伦理委员会批准。小猪被随机分配到两组五个动物。Post-embolic PH值在10周诱导实验CTEPH组(如前所述)(13,14]。详情,请参阅在线补充材料。
组织学形态测量学的猪样本
牺牲后,所有动物的肺被收集,提交给总解剖和组织学(haematoxylin-eosin-saffron染色),并最终通过光学显微镜分析。左肺(结扎,完全闭塞),右边下叶(部分、进步阻塞)和右上叶(non-occluded领土)被定义并分化为组织感兴趣的领域。结果相比sham-operated控件的左肺。形态学尺寸进行一滑感兴趣的领域从每个CTEPH动物和一个幻灯片上的左肺从所有虚假的动物。详情,请参阅在线补充材料。
统计分析
数据意味着±扫描电镜除非另有规定。人口和医疗特点比较组间使用t或卡方测试根据变量类型。小猪的形态学数据组织学比较用方差分析单向和图基测试后分析。被认为是显著的差异时,p值< 0.05。执行统计分析使用Graphpad棱镜6 (Graphpad软件、圣地亚哥、钙、美国)。
结果
在CTEPH人口学特征和医学历史
所有人口特征的病人所示表1。两组有相似的特点除了术前纽约心脏协会(NYHA)类和心血管植入装置的病史(ICD)使用。实际上,所有患者高危患者对手术的术前肺阻力和减少6分钟步行距离(6随钻测量)。noPEA集团特别是包括更多NYHA四级病人,而inPEA集团提出更多无效的外科手术患者的危险因素(ICD)使用。
临床、人类CTEPH血流动力学和肺功能特征
结果NYHA功能类,6随钻测量肺功能测试和血液动力学的参数所示表1。
在人类CTEPH组织学特征
参考组织学评价肺癌样本inPEA和noPEA组总结表2和3。两组最突出的特点是丰富的动脉的存在偏心大多数pre-capillary血管内膜的纤维化。血栓性组织病变,或所谓的colander-like病变,经常存在。小pre-septal小静脉内膜的纤维化和大隔静脉是常见的,与七9例中显示在inPEA集团和所有noPEA组8例显示。间隙改造与所谓肺毛细管haemangiomatosis-like疫源地存在于所有九inPEA七,八noPEA病例。所有情况下提出了肌肉肥大和系统性支气管动脉和血管滋养管扩大中央肺样本地区。典型的组织学研究结果所示图1- - - - - -3。
墨水喷射实验inPEA集团的一个病人显示蓝色和绿色填充peri-bronchial系统性血管和微血管(图4)和强调之间的直接连接小支气管静脉和肺静脉内小叶隔膜(图4 b)。混合蓝色和绿色墨水在外围肌肉类型的肺动脉显示偏心内膜的纤维化(图4摄氏度),以及在recanalisation血管组织较大的栓子,elastic-type肺动脉(图4 d)。绿色墨水被发现在改建肺静脉内小叶隔膜(图4 e在pre-septal小静脉)和(图4 f微血管),以及在改建,这被证明是post-capillary小静脉(图4 g和h)。肺泡毛细血管毗邻绿色ink-filled微血管缺乏重要的墨迹,不包括逆行灌注pre-capillary小动脉的可能性。
实验猪CTEPH血流动力学特点
虚假的动物相比,CTEPH动物有更高的平均肺动脉压力值(30.4±3.5与14±1毫米汞柱;p = 0.001)和TPR (503±45与336±21达因·s·厘米−5;p = 0.01)。血液动力学的结果总结表4。
实验CTEPH的组织学特征
组织学研究结果类似CTEPH集团的五只小猪。而虚假的组和之前除了post-obstructive血管病变,以及改造的muscular-type肺动脉通畅地区(13)、动物CTEPH集团显示严重隔左肺内血管的重塑,在一个较低的程度上,在正确的下叶(图5)。静脉闭塞病变包括内层的纤维化和arterialisation。肌肉微血管的改造(小动脉和小静脉< 50μm直径)是目前在减少比例CTEPH左肺和CTEPH右叶较低,而缺席CTEPH上部叶和虚假的动物(图5 b)。肌肉肥大和扩张的支气管动脉和血管滋养管在同样令人印象深刻的和现在的减少比例低左肺和右叶内的所有CTEPH动物,而对上部叶和虚假的动物的肺没有显示这个模式(图5度)。
注射后的绿色油墨成门的静脉和蓝色墨水支气管动脉在两个CTEPH动物和一个虚假的动物,我们发现很大一部分改建/肌微血管的静脉起源(小静脉)。同时,大型改建/ arterialised隔血管(静脉解剖)充满绿色或蓝色墨水。绿色肺部静脉注射直接导致了绿色填充众多支气管静脉,在缺乏重要的肺泡毛细血管充盈,并建议系统性血管之间的分流和隔肺静脉(图6)。
讨论
患者的研究
肺栓塞的发生和/或深静脉血栓形成(DVT)是一种常见的诊断标准CTEPH是可操作的一个预测因素和近端疾病。然而,大多数发表的系列报道率< 50%为过去病史CTEPH肺栓塞或深静脉血栓形成的患者(15- - - - - -17]。如上所述,Pepke -Z阿坝et al。(18),最后报告从欧洲注册率高得惊人的肺栓塞和深静脉血栓形成的历史在这些患者(分别为74.8%和56.1%),可能由于增加血栓栓塞的意识参与中心。我们研究了图表从17 CTEPH有经验的无效的豌豆或接受移植患者远端不实用的疾病。因为所有患者手术候选人(如。豌豆),我们可能选择主要微血管疾病患者和更少的近端阻塞性病变。因此,肺栓塞的发病率低历史是符合我们的选择标准研究(表1)。
手术两组代表高危患者,肺阻力> 900达因·s·厘米−56随钻测量< 350,NYHA III或IV,血栓栓塞疾病缺乏历史和/或接口控制文件的使用。两组手术风险高但noPEA组鉴于NYHA风险更高的地位。
发现在人类组织学
我们报告的参与远muscular-type肺动脉和微血管,明显的静脉重塑和haemangiomatosis-like疫源地肺样本CTEPH病人。我们的研究结果表明外围pre-capillary致病性的贡献,更令人吃惊的是,post-capillary的脉管系统。我们已经将我们的研究结果与最近建立的猪模型CTEPH并报告重大小静脉的CTEPH参与所谓的小血管疾病,增加支气管肺的分流。
肺动脉
经典血栓栓塞改造更大的动脉弹性类型的报道与远端继发性血管病变,手术难以接近肺小血管(12]。慢性,如果不是进步的性格一直归因于这种所谓的小血管疾病,可能占PH值的观察增加CTEPH患者没有任何检测二次栓塞事件(12,19,20.]。此外,改造的小之外的外围血管外科可访问性可能是一个主要贡献者豌豆后持续的PH值(7]。事实上,我们发现所有CTEPH分析病人的肺外周动脉重塑显示。偏心纤维内膜的增厚是最常见的组织学观察项和在场所有幻灯片从周边地区(表2和3)。31日的描述性分析CTEPH病人,M奥泽和Bloor(10]同样报告了偏心内膜的增厚是动脉最突出的外围肌肉组织学特性,其次是同心内膜的增厚。与研究奥泽和Bloor(10),我们没有发现显著的证据在我们的系列丛状的病灶。在过去,丛状的病灶并非总是认为CTEPH[的特征21]。然而,其他团体报道CTEPH等病变,以及多种形式的肺动脉高血压(PAH)和讨论仍存在争议10,22,23]。
肺血管和毛细血管
我们的组织学研究表明post-capillary肺血管的参与。当礼物,纤维病变观察大多数幻灯片,但强度是温和的,没有达到静脉改造的重要性/优势在肺部静脉阻塞疾病(PVOD)。最重要的是,墨水喷射实验强调许多小通常在绿色微血管改建,揭露它们是表示肺小静脉和小静脉的参与CTEPH-associated小血管疾病(图4)。我们的弹性蛋白染色及免疫组织化学实验突出微血管平滑肌细胞证实这个扣除(图3)。应该列出,温柔的墨水喷射和染料相比,血液粘度升高阻止毛细血管床填充逆行的方式。小动脉通过毛细血管床的重要回填用绿色墨水可能因此被排除在外。描述处理和染色性能也可能是负责重要墨水浓度在血管分流,只有非常小的数量超出了分流点,看到绿色油墨的肺动脉和肺静脉/动脉蓝色墨水。毛细管haemangiomatosis-like地区,尽管不是在PVOD经常遇到的情况一样。值得注意的是,这些疫源地分布是不同的与PVOD:我们观察到近地形与节段或subsegmental动脉血栓栓塞肺动脉显示组织阻塞。相比之下,PVOD的特点是haemangiomatosis-like疫源地的少血管分布,无论大的动脉(24]。据我们所知,这静脉和毛细血管模式是人类CTEPH首次描述。
肺内的系统性血管
所有肺inPEA和noPEA组有明显的肥大的支气管血管和血管滋养管。Peri-bronchial动脉显示肌肉增厚和系统性动脉和静脉都增大。ink-injected案例,我们发现支气管系统性血管突出显示在蓝色或绿色的。我们的实验证实了所谓:支气管血管直接连接到post-capillary肺血管(25]。然而,我们的墨水实验说明大(绿色)支气管/肺静脉局部支气管动脉外膜内,直接相邻(蓝色)支气管动脉。我们没有察觉到高度发达的“支气管毛细血管床”,这可能表明,或多或少类似的连接直接连接/支气管动脉和肺动脉血管之间的吻合,这只是显著增加和高功能在必要的时候,如。在一个条件与支气管动脉肥大。Recanalisation血管组织内肺动脉栓子,以及外周肺动脉显示古怪的内层的纤维化,显示混合的绿色和蓝色墨水,不仅表明系统性和肺动脉之间的直接联系,而且后者与肺静脉,换句话说肺动静脉分流。虽然我们不会讨论这个点广泛,因为这些发现是稀疏的在我们的分析中,这一现象已被证明对人类和动物运动条件下(26- - - - - -28]。肥大的模式,增大系统性支气管动脉CTEPH[闻名25,29日]。推测,减少post-obstructive肺动脉压力之间的压力梯度,最终提高支气管动脉和肺动脉可能导致开放的预先存在的支气管肺的动脉吻合(30.,31日]。有趣的是,我ohnsonet al。(32]报道数量显著增加的肌静脉以及增加壁厚羊肺静脉的PH值引起的连续空气embolisation进入主肺动脉。作者还发现,体积密度增加的小支气管血管与控制相比,在12天的连续空气embolisation [32]。由于支气管动脉分支和pre-capillary之间吻合肺小动脉和支气管动脉和肺动脉血管之间也被描述在过去,直接对post-capillary系统性影响血管和毛细血管网络本身可能出现(25,33,34]。在这方面,前所未有的定量的重要连接压力升高与肺部静脉系统电路低压系统可以解释一个广泛的静脉壁间的反应,包括muscularisation媒体和内膜纤维化增厚,以及连续充血性反响毛细管网,最终导致毛细血管增生。此外,改造pre-capillary毛细血管床还肌肉增厚内小动脉可能部分是由于开放之前的支气管肺的动脉吻合。这种机制的震源分布,这是引发动脉栓子阻塞,因此发生在附近的阻挡肺动脉,将占病理血管壁反应响应焦,不成比例地强大压力刺激。这个提议机制示意图中概述图7。
发现猪组织学
在左肺和下叶,所有CTEPH动物(n = 5)显示重要的肌肉肥大,扩大和提高支气管动脉和血管滋养管的数量。Muscularisation微血管的不断出现,只有偶尔出现在正确的肺上叶和虚假的控制。部落之间的比较虚假的动物肺,对上部叶CTEPH动物(没有阻塞),对下叶(部分和进步闭塞)和左肺(从第一天结扎,完全闭塞)显示显著差异对于肺部静脉改造的程度,支气管动脉肥大和微血管muscularisation,暗示功能一致性这三种血管的变化。峰值的变化这三个形态参数似乎在通过结扎肺总动脉闭塞,而部分和进步通过重复栓子阻塞产生相同的修改,但程度不一样。这个观察,至少在支气管动脉重塑,是按照从年代的研究结果himizuet al。(29日)的回顾性分析59计算机断层扫描血管造影的患者CTEPH显示支气管动脉的横截面积与中央程度呈正相关血栓栓塞材料而阻塞的节段水平。他们还比较了CTEPH集团16个病人患有多环芳烃(组1的分类),发现显著增加支气管动脉总面积CTEPH病人与多环芳烃。然而,无显著差异的支气管动脉远端之间的总面积(节段)类型CTEPH和多环芳烃检测。有趣的是,豌豆和21 CTEPH组24例最终被提交给post-PEA计算机断层扫描血管造影,显示显著降低支气管动脉总面积。这些结果反映了我们实验发现中央之间的正相关血栓栓塞支气管动脉的阻塞和肥大的程度。此外,他们在CTEPH说明支气管动脉肥大的可逆性。
此外,它已被证明在一个实验水平,结扎左肺动脉的新生羊羔,1 - 3年之后,沿着支气管系统性肥大支气管血管分支,最终形成一个密集的血管丛和填充肺毛细血管(35]。的解剖分析通过肉眼观察支气管动脉树。我们的观察年轻小猪证实这些结果对于肥大的支气管血管,甚至早在10周后左肺动脉结扎。重要的是,我们的肺部静脉逆行注入绿色墨水没有通过肺泡毛细血管网络但直接进入支气管静脉,这表明一个过滤连接的支气管和肺血管血流量。这个观察是认可回声最近的一项研究,曝露在羊echo-contrast使用明胶微球(36]。从他们的观察,P纵火et al。(36]推断有支气管肺的吻合超出了支气管肺泡毛细血管连接循环肺部静脉循环。这些观察结果是显著的,因为C哈兰et al。(37)实验表明,到目前为止的主要部分支气管动脉血液流入肺循环和向右心系统只有大约13%的回报。因此,一个重要的流动影响肺静脉由于系统性肺post-capillary吻合似乎可以想象。事实上,这种机制可以解释所有三个形态参数的密切相关性在猪模型:增加静脉、微血管改造由于增加支气管动脉流/肥大。
此外,在我们的猪模型我们发现支气管artery-specific蓝色墨水填写大肌血管内运行直接附近绿色ink-filled肺小叶隔隔静脉,以及肺胸膜下。后者观测证实与C的研究结果哈兰和Carvalho(35用羊羔:左肺动脉结扎模型,他们描述血管供应肺胸膜增大,其中一部分是直接连接到支气管血管供应终端航空公司。这一发现是特别感兴趣的,因为在正常人类肺部支气管动脉不知道小叶隔内运行;后者包含肺静脉和淋巴管(34,38]。因此,在此设置,arterialisation隔静脉,肺或支气管,可以假定。虽然拥堵的迹象和轻度增厚一些猪肺的肺泡隔地区在场,我们没有找到一个成年的毛细管haemangiomatosis-like地区CTEPH模型模式。这种差异的原因从人类CTEPH可能在于缺乏真正的长期性的模型,因为所有的小猪在10周后牺牲。
结论
我们研究人类CTEPH,包括组织学与最近开发了猪模型的比较,证实肺小血管或微血管疾病的重要性从瘫痪病人或豌豆后持续的PH值。我们有新发现的著名参与CTEPH-associated post-capillary肺部静脉间的小血管疾病和能够繁殖实验猪CTEPH这些修改。事后剖析墨水喷射过程在一个人类CTEPH情况下和在我们的模型允许我们随便连接post-capillary静脉肥厚性系统性支气管血管重塑。我们得出这样的结论:支气管肺的静脉分流存在的重要性,可能人类CTEPH的病理生理学。需要前瞻性研究来进一步证实这种怀疑和最终开发成像工具,量化微血管疾病的介入在活的有机体内。
脚注
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- 收到了2013年9月27日。
- 接受2014年6月13日。
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