文摘
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)是一种危及生命的疾病由于持续肺动脉梗阻组织凝块与一个或多个相关的急性肺栓塞。到目前为止,CTEPH的发病机制仍然不明原因。肺部动脉内膜切除术移除从肺血管阻塞,可以治愈病人。然而,一些遥不可及的远端肺动脉梗阻和/或远端肺血管病变可以引起持续肺动脉高压有关,术后的主要并发症。
CTEPH并不完全理解的病理生理学和改善这种疾病的知识可以提高我们的未来手术和医疗管理。许多尝试,几十年来进行的,没有在动物身上重现这种慢性疾病。然而,一些动物模型提供了洞察CTEPH的病理生理学和发病机理。在这里,我们审查所有的动物模型改进的理解CTEPH并保持承诺进行进一步调查。这个简短的回顾分析优点和缺点的动物模型可用于研究CTEPH的病理生理学。
关于临床分类(Dana点20091)、慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)是一个类型4亚型肺动脉高压(PH),肺的动脉内膜切除术(豌豆)[2]是有效预防死于右心室(RV)失败。CTEPH是由于阻塞肺动脉的持久的组织凝块形成在一个或多个事件的急性肺栓塞。凝块的持久性的原因是未知的发病机理CTEPH仍然无法解释。迄今为止,缺乏从急性肺栓塞危险因素预测进化CTEPH不允许发展的预防保健和/或筛查项目。
肺血管阻力的增加被认为是导致肺动脉梗阻近端和远端肺血管病变(3,4],豌豆之前必须量化评估风险和预测手术成功。然而,潜在阻塞病变发展的机制、畅通无阻的周围血管床仍然未知。因此,医疗管理瘫痪CTEPH或可操作的CTEPH与一个重要的远端血管病变仍是麻烦的,因为缺乏有效的治疗。
阐明CTEPH的病理生理学,相当大的努力一直在试图花费开发可靠的动物模型。急性肺栓塞是容易产生一些动物物种。相反,疾病的感应复制人类CTEPH证明了挑战的所有组件。这些组件包括血栓持久性和组织,肺动脉高压,慢性肺动脉梗阻未解决的管腔内的材料,系统性的发展血液供应肺缺血区域,通畅地区肺血管病变,房车改造。在这里,我们回顾在国际文献中描述的所有动物模型,用于研究的发病机理和病理生理学CTEPH (表1)。
持续的血管内血栓形成的动物模型
肺栓塞或血栓的机制未能进行溶解,而组织成阻碍纤维材料仍然未知。假设包括诱发肺内皮细胞异常(42)和血管损伤修复过程(43]。一个角色原位血栓形成相关的内皮细胞功能障碍也许可以解释为什么63%的患者CTEPH没有记录历史的急性肺栓塞(3]。这一假设还没有研究动物,因为没有内皮细胞异常与CTEPH在人类迄今已确定。相比之下,血栓的过程组织在可靠的动物模型研究了低水下腔静脉血栓形成(表2)。大多数这些动物模型被开发的啮齿动物,与调查静脉血栓的目标分辨率(5- - - - - -22]。可以诱导血栓静脉瘀血单独或结合诱导血液凝固性过高或机械内皮损伤。K盎et al。(13]研究颈静脉血栓形成后狭窄的小猪模型和机械内皮损伤(15]。下腔静脉阻塞已经在猴子还研究了(15]。然而,小鼠和大鼠仍是最广泛使用的动物由于其成本效益和效率7]。低流量啮齿动物模型的特点是层流血栓3 - 4周内解决通过recanalisation需要炎性细胞招聘的过程和血管生成信号(5- - - - - -11,17- - - - - -22]。
在临床危险因素的研究中,CTEPH既不与有关古典plasma-factor异常与静脉血栓栓塞和纤维蛋白溶解的障碍。然而,ventriculo-atrial分流或起搏器感染史的风险增加CTEPH [44,45]。这一发现促使研究动物模型。因此,Bondermanet al。(23使用小鼠模型的低流量下腔静脉狭窄引起的静脉血栓形成和内皮损伤研究葡萄球菌感染的作用推迟血栓决议和促进profibrotic分子的表达。
双血管间的理论
米奥泽et al。(4)首先描述两个隔间CTEPH患者的肺血管床:阻塞室受到慢性缺血和畅通无阻的隔间受到流和剪切应力增加(图1)。因此,除了大型肺动脉梗阻,CTEPH有血管病变患者远端通畅领土。这些远端病变类似患者中发现的其他形式的PH值。
许多地区的观察是一致的与一个角色在肺血管阻力增加。首先,同样的肺动脉梗阻程度以肺扫描,CTEPH与更高的肺阻力值相比,急性肺栓塞(46]。其次,CTEPH疾病的发病特点是一个无症状的蜜月期,肺血管阻力增加逐渐没有栓塞复发的现象。这两个血管隔间一直在复制动物分开,最近,同时在一个小猪模型。
模型复制肺动脉梗阻
第一次尝试复制慢性肺动脉梗阻动物模型进行了小猪的F阿德尔et al。(24]使用近端embolisation线圈和组织进入左肺动脉的粘合剂。慢性阻塞(5周)左肺动脉导致慢性肺缺血没有博士的结果是增加系统性肺部的血液供应通过支气管、纵隔和肋间动脉,以及远端post-obstructive肺血管病变。这些病变类似后慢性肺动脉结扎(25]。
结扎左肺动脉被选中,因为它可以很容易地重新移植到主肺动脉复制豌豆后再灌注损伤。系统性血管反应慢性肺部血管阻塞跨物种不同,与支气管动脉扩散到intraparenchymal航空公司在大型动物(狗和小猪)和大鼠或小鼠肋间动脉到胸膜空间(26]。虽然在小猪CTEPH研究主要进行,一些研究支气管循环执行的肺动脉结扎大鼠模型(27]。阻塞的一个主要的肺动脉刺激血管生成在同侧肺支气管血管28]。支气管动脉开始尽快扩大2 - 3天后肺动脉结扎和供应肺循环通过前毛细管的吻合。这些吻合可能维持气道上皮细胞氧化,从而解释了较小程度的慢性肺缺血再灌注损伤后比急性肺缺血后(29日]。
除了支气管循环肥大,post-obstructive血管病变的特点是肺动脉异常包括增加媒体厚度(30.],vasoreactivity受损[31日),内皮一氧化氮合酶功能受损(30.),并增加反应内皮素(ET) 1 (32)再灌注后导致增加电阻(33]。
在慢性缺血后再灌注肺之后,逐步逆转post-obstructive血管病变(25,34),后缺血再灌注损伤,内皮细胞损伤的早期阶段(35]。
关闭aorto-pulmonary分流复制豌豆后血流动力学条件畅通无阻的地区。分流器关闭诱导ET-1正常化和埃塔表达式,紧随其后的是媒体在远端肺动脉肥厚逆转。这些结果与逐步改善肺血管阻力豌豆后观察3 - 6个月。
模型复制的通畅肺动脉病变
CTEPH在早期阶段,畅通无阻的领土受到慢性血流量增加是由于心输出量再分配。因此,systemic-to-pulmonary分流术被用于动物复制的病变患者通畅地区CETPH [36]。在一个动物模型最初由R恩达et al。(37复制先天性心脏病,aorto-pulmonary分流器是由植入短升主动脉和肺动脉之间的假肢。这个模型被用来使高速流肺血管病变类似看到CTEPH通畅地区(图2)。和左肺动脉结扎模型一样,aorto-pulmonary通过并联实现的正中避免胸膜开放和随后的炎症反应。高速流引起的肺血管病变5周aorto-pulmonary分流的特征是通过媒体厚度的增加远端肺动脉(图3)与平滑肌细胞增殖细胞增殖核抗原标签(如图所示)和高浓度的ET-1及其受体内皮素受体(ETA)在肺部组织。ET-1是一个强有力的血管收缩剂,对血管平滑肌细胞有丝分裂肽。ET-1过度被发现在其他动物模型的肺流(38- - - - - -40]。ET-1生产过剩可能是回应刺激动脉压产生的剪切应力等海拔(47]。
动物模型复制CTEPH的所有特征
虽然前面描述的动物模型提供了有用信息受损血栓分辨率和病变的病理生理学在阻塞和畅通无阻的领土,他们未能复制人类CTEPH包括肺动脉高压的重要特性,两肺血管隔间和之间的相互作用,最重要的是,房车改造和功能障碍。
自1990年代以来,几次试图开发CTEPH的动物模型48- - - - - -52失败因为血栓溶解的非常有效的内源性纤溶系统(53)和肺循环的非凡的适应能力。因此,急性肺栓塞后3小时以内在狗49),只有30%的初始注入肺动脉内血栓体积保持。添加氨甲环酸(49]或纤溶酶原激活物inhibitor-1 [50]推迟血栓吸收注射之间未能解决这个问题。第二个困难是大型肺循环储备,这需要阻塞的一半以上的肺血管达到肺血管阻力增加。自适应功能的肺血管解释为什么重复注射小,惰性,non-absorbable材料未能复制CTEPH。因此,在慢性肺动脉的狗模型注射陶瓷珠子,直径3毫米,肺动脉压力和抗性每个注射后1周内恢复正常(51]。与100 - 300年μm微球,60天的重复embolisation被要求增加肺动脉压力(52]。60天后,PH值开始发展的迹象,但是没有支气管动脉肥大,post-obstructive高速流血管病变或近端血管阻塞(52]。第三个挑战在于复制房车改造。广泛的急性阻塞肺动脉树通常是致命的心脏衰竭在没有以前的房车培训和肥大。容忍一个持久的肺动脉压力增加,RV必须经过改造,在逐步由心室壁肥厚其后right-heart-chamber扩大矛盾隔膜运动。如果持续肺动脉高压,房车发展失败。
我们最近开发了一种CTEPH小猪模型(41),组成的一个主左肺动脉结扎通过胸骨切开术,其次是每周经导管embolisations、荧光镜的控制,组织粘合剂enbucrilate (Histoacryl)到右下叶5周。肺动脉结扎肺循环储备和PH值在几周内,其余肺血管的进步的阻碍。阻塞的渐进性质通过每周embolisation允许RV适应压力增加,从而防止急性房车衰竭死亡。组织粘合剂enbucrilate凝固后立即与血液和坚持动脉壁接触。结果被解决材料正确的下叶近端阻塞动脉。因此,正确的肺上叶动脉保持中复制这些专利和展出的病变在CTEPH畅通无阻的领土。5周后,这个小猪模型复制的所有特性的人类CTEPH:肺血管阻力增加,平均肺动脉压力增加,介质厚度的增加远端肺动脉阻塞和畅通无阻的领土,全身血液供应增加支气管动脉阻塞的领地,房车肥大,房车扩大,矛盾的隔膜运动(图4)。有趣的是,虽然embolisations停止5周后,肺血管阻力的增加持续最后embolisation后1个月后(未公开的数据)。过度ET-1及其埃塔组织和ETB受体是改建的记录远端动脉通畅的领土,在保持与高速流血管病变(小猪的前期研究结果36,38]。此外,埃塔阻塞地区的超表达与以前的研究结果是一致的post-obstructive血管病变(33]。还需要进一步的实验来监测肺阻力距离最后肺embolisation调查房车改造和失败,并评估阻塞和畅通无阻的领土之间的相互作用。然而,每个人都应该记住,这个模型并不复制人类CTEPH血栓决议在受损。
结论
动物模型发展了几十年CTEPH的病理生理学提供了有价值的信息。血栓分辨率和阻塞和畅通无阻的领土在几个动物模型分别研究了。最近,一个模型复制人类CTEPH的所有主要方面。这个模型应该为调查证明有用的房车功能障碍和远端肺血管异常。然而,额外的模型仍然需要阐明的病理学血栓持久性。
脚注
本系列之前的文章。1号:Delcroix M, Vonk-Noordegraaf Fadel E,et al。血管慢性血栓栓塞肺动脉高压和右心室重塑。欧元和J2013;41:224 - 232。2号:朗IM,斐萨文托R,召开D,et al。慢性血栓栓塞肺动脉高压的危险因素和基本机制:目前的理解。欧元和J2013;41:462 - 468。3号:詹金斯DP, Madani M,梅耶尔E,et al。慢性血栓栓塞肺动脉高压的外科治疗。欧元和J2013;41:735 - 742。4号:Kim NH Pepke-Zaba J, Jansa P,et al。慢性血栓栓塞肺动脉高压:药物治疗的作用。欧元和J2013;41:985 - 990。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2012年7月2日。
- 接受2012年12月8日。
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