摘要
非结核分枝杆菌(NTM)疾病和结核病(TB)在抗肿瘤坏死因子(TNF)-α治疗期间发展。我们比较了两种疾病的临床特征和结局。
从2004年7月到2013年7月,共有1165名患者接受了结核病筛查,并使用TNF-α拮抗剂治疗以下疾病:炎症性肠病(n = 422)、类风风湿性关节炎(n = 320)和强直性脊柱炎(n = 389)。
结核病和NTM疾病分别在4例和3例患者在基线筛查时被诊断出来,分别在19例和6例患者在抗tnf -α治疗期间发生。结核病和NTM疾病的发病率分别为747.7 / 10万人年和238.2 / 10万人年。NTM患者年龄偏大,女性比例较大。所有NTM病例均累及肺部,其中类风湿关节炎(83.3%)为最常见的基础疾病。NTM病最常见的影像学特征为实变,2例伴NTM病的类风湿关节炎患者出现蜂窝状。最常见的病原体是分枝杆菌intracellulare(n = 3),然后鸟型分支杆菌(n = 2)。NTM组和TB组均表现出良好的结果。
NTM疾病和抗tnf -α药物发展的结核病之间的临床特征不同,但两种疾病的临床结果都是有利的。
摘要
非结核分枝杆菌病和抗tnf -α药物发展的结核病的临床特征不同http://ow.ly/xSQ0o
简介
肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂提供临床益处,并被推荐用于患有风湿性疾病或炎症性肠病(IBD)的患者[1- - - - - -3.].然而,这种疗法会增加感染并发症的风险。TNF-α是一种重要的细胞因子,参与巨噬细胞对细胞内病原体的细胞毒作用、肉芽肿形成、细胞凋亡和防止感染扩散到其他部位[4].细胞内病原体引起的肉芽肿性炎症反应因使用这些药物而受到损害,接受TNF-α拮抗剂的患者发生肉芽肿性感染性疾病的风险增加。在TNF-α拮抗剂治疗期间,结核病(TB)的再激活是最常见的感染性并发症[5- - - - - -7].韩国已报道使用TNF-α抑制剂治疗的患者出现结核病[8- - - - - -10].
在接受TNF-α抑制剂治疗的患者中,非结核分枝杆菌(NTM)疾病已成为另一种分枝杆菌感染,有几例报道称,在接受抗TNF-α治疗的患者中出现了NTM疾病[11- - - - - -14].一项调查表明,在美国,与TNF-α抑制剂相关的NTM疾病病例是与抗TNF-α相关的结核病病例的两倍[11].然而,与结核病相比,接受TNF-α拮抗剂治疗的NTM患者的临床特征尚不清楚。考虑到NTM肺病的增加趋势和目前TNF-α拮抗剂的频繁使用,需要TNF-α拮抗剂患者NTM肺病的临床资料。
本研究的目的是评价接受TNF-α拮抗剂的NTM患者与结核病患者的临床、微生物学和放射学特征以及治疗结果。
方法
研究设计与患者
这项研究对韩国首尔一家拥有2700张床位的大学附属医院进行了回顾性研究,韩国是一个中等结核病负担国家。2004年7月至2013年7月,共有1165例患者接受分枝杆菌感染筛查和TNF-α拮抗剂治疗,治疗原因为IBD (n = 422, 36.2%)、类风湿性关节炎(n = 320, 27.5%)、强直性脊柱炎(n = 389, 33.4%)或其他疾病(n = 334, 2.9%)。诊断为结核病,如果结核分枝杆菌是从任何临床标本中分离出来的结核分枝杆菌呈阳性(经细菌学证实为结核病)[15].临床高度怀疑活动性结核病且分枝杆菌培养结果阴性但对抗结核治疗有良好治疗反应的患者也被认为是结核病患者(临床结核)。NTM疾病病例按美国胸科学会(ATS)/美国传染病学会(IDSA)提出的2007年诊断标准界定[16].从病历中收集临床数据,包括基线特征、微生物数据(抗酸杆菌(AFB)涂片和培养)和治疗结果。观察分枝杆菌疾病的发展直至违约、转院、死亡或抗tnf -α治疗结束后3个月[14].在接受治疗的患者中,良好的结果被定义为治疗完成无复发或培养转化为阴性状态。数据在2013年10月31日被审查。我们的研究得到了峨山医疗中心机构审查委员会(编号2013-0995)的批准,由于分析的回顾性性质,我们放弃了知情同意的要求。
Mycobacteriological测试
所有标本均进行Ziehl-Neelsen染色,并在固体Ogawa培养基(韩国结核研究所,奥松,韩国)和液体分枝杆菌生长指示管(MGIT)系统(Becton Dickinson, Aparks, MD, USA)中培养。培养的菌株鉴定为结核分枝杆菌或使用Duplex PCR检测NTM疾病(Seegene Inc.,首尔,韩国)。采用pcr -限制性片段长度多态性方法对NTM物种进行了鉴定rpoB基因(17].常规药敏试验(DST)结核分枝杆菌在超国家结核病参考实验室韩国结核病研究所(韩国奥松)使用绝对浓度法Lowëstein-Jensen培养基进行。使用吡嗪酰胺酶试验确定吡嗪酰胺敏感性(韩国结核病研究所,奥松,韩国)。使用商业试剂盒(Sensititre;TREK诊断系统,克利夫兰,OH,美国),并根据国家临床实验室标准委员会制定的暂定指南进行解释[18].
统计分析
为了估计暴露于TNF-α拮抗剂的患者中结核病和NTM肺病的发病率,我们将结核病或NTM肺病的病例数除以随访的患者年总数。结核病和NTM发病率的计算仅使用了先前报道的在接受抗tnf -α治疗时发病的患者的病例[18].分类变量表示为n(%),连续变量表示为中位数(四分位范围)。分类资料比较采用卡方检验或Fisher精确检验,连续变量比较采用Mann-Whitney u检验。p值<0.05为有统计学意义。所有分析均使用SPSS 18.0版(SPSS公司,芝加哥,伊利诺伊州,美国)进行。
结果
NTM患者与结核病患者的基线特征比较
在1165名筛查患者中,3名(0.3%)和4名(0.3%)患者在基线筛查时分别被发现患有NTM和结核病。在抗tnf -α治疗期间,共有25例(6例NTM疾病和19例TB)发生分枝杆菌感染并发症。在抗tnf -α治疗期间,NTM疾病和结核病的发病率分别为238.2 / 10万和747.7 / 10万患者-年。25例NTM/TB患者在抗tnf -α治疗期间的特征见表1.NTM患者均为女性,中位年龄高于结核病患者。虽然结核患者中强直性脊柱炎的比例较高,但在使用TNF-α拮抗剂治疗的NTM患者中,类风湿关节炎(n = 5,83.3%)是最常见的潜在疾病。所有患有NTM疾病的专利均同时使用类固醇和/不使用改善疾病的抗风湿药物。从开始抗tnf -α治疗到发生NTM/TB的中位时间在两组之间没有差异。
在抗tnf -α治疗期间诊断NTM和结核病时的临床、放射学和微生物学特征的比较
结核/NTM疾病诊断的临床和放射学特征的比较显示在表2.19例结核患者中有9例(47.4%)出现发热,但6例NTM患者中无一例出现发热。6例NTM患者均表现为单纯肺部受累,而77.7%的TB患者表现为肺外表现。实变是NTM和TB患者最常见的放射学发现。然而,只有2例NTM患者(33.3%)观察到空洞性病变,病变发生在下叶,与基础ILD的蜂窝状病变相邻或内。6例NTM患者中有2例(33.3%)伴有蜂窝,9例NTM患者中有4例(44.4%)在筛查中检测到或在抗tnf治疗期间发生(所有4例均有类风湿关节炎作为基础疾病)。6例NTM患者中有2例(33.3%)放射学表现为结节性支气管扩张型。NTM患者与TB患者AFB涂片状态无显著差异。MAC是NTM病最常见的病原菌(83.3%)。所有15结核分枝杆菌菌株对异烟肼和利福平敏感,而所有NTM菌株对克拉霉素敏感。
6例NTM疾病和19例结核病患者的治疗结果
NTM/TB诊断后使用TNF-α拮抗剂的治疗结果和现状显示在图1.所有6名NTM患者和19名结核病患者分别接受了基于大环内酯的治疗方案和一线抗结核药物治疗。NTM患者的中位治疗时间明显长于结核病患者(15.2个月)与6.1个月,p = 0.015)。6例NTM患者痰培养转化均为阴性,最终结果为治疗结束(n = 3),维持原有培养转化状态的药物治疗(n = 2),因基础间质性肺病加重而死亡(n = 1)。此外,18例结核患者中有16例(88.9%)在随访期间成功完成治疗,无复发,1例在本研究时仍在接受药物治疗,其余1例转院。
Anti-TNF -α治疗
在诊断出NTM/TB疾病后,6名NTM患者中的4名和19名TB患者中的18名停止了抗tnf -α治疗(图1).在停止抗tnf -α治疗的4例NTM患者中,不再使用抗tnf -α药物。其余2例NTM患者维持抗tnf -α治疗并同时使用抗NTM治疗。在抗结核治疗期间,6例患者在中位中断2.9个月后重新开始抗tnf -α治疗。在另外3例结核病患者中,抗tnf -α治疗在抗结核治疗结束后开始。其余8例患者未重新开始抗tnf -α治疗。一名患者在结核病治疗期间继续接受TNF-α拮抗剂治疗。在重新开始抗tnf -α治疗后,NTM/TB疾病没有加重或复发。
讨论
据我们所知,这是第一个评估和比较在抗tnf -α治疗期间发生的NTM和结核病的临床特征和治疗结果的研究。在抗tnf -α治疗的NTM患者中,NTM疾病的临床特征、致病微生物和治疗反应与免疫正常的NTM患者无差异,而抗tnf -α治疗的TB患者表现为肺外部位占优势等非典型性表现。因此,本研究表明,在抗tnf -α治疗过程中发生的NTM和TB疾病的临床特征有显著差异。然而,如果早期发现疾病并进行适当治疗,NTM和TB病例的治疗反应都是有利的。
几项研究广泛报道了使用TNF-α拮抗剂治疗结核病患者的临床数据[4,6,7,9,10].此外,由于临床医生担心使用TNF-α抑制剂治疗的患者发生结核,因此在使用TNF-α抑制剂之前,重点是筛查和治疗潜伏性结核感染(LTBI)。虽然已经发表了使用TNF-α拮抗剂治疗的患者发生NTM肺病的报道[5,12,19,20.],在抗tnf治疗期间发生NTM肺病的临床数据缺乏。我们的结果表明,NTM肺部疾病的发展是在抗tnf -α治疗期间。鉴于全球NTM肺病呈上升趋势[21- - - - - -23],以及在韩国[24,25],使用TNF-α拮抗剂治疗的患者更有可能患有NTM肺病。
虽然在我们的研究中,类风湿关节炎患者数量低于IBD或强直性脊柱炎患者,但NTM肺病主要发生在类风湿关节炎患者中。最近的流行病学研究可以解释这一点[23,26]表明NTM肺病最有可能在中/老年患者和免疫功能正常的受试者中发生。Winthrop等.[27]揭示了NTM疾病在使用TNF-α拮抗剂治疗的患者中与类风湿性关节炎相关。在抗tnf -α治疗期间发生的6例NTM肺病患者中,1例患有溃疡性结肠炎,5例患有类风湿关节炎;6例患者均为中老年(42 ~ 72岁)。因此,应考虑NTM肺部疾病的发展在中老年女性患者,特别是类风湿关节炎患者,谁是抗tnf -α治疗的候选人。
在我们的研究中,在抗tnf -α治疗期间发生NTM的患者和发生TB的患者的临床和影像学特征是不同的。与结核病患者相比,NTM患者的中位年龄较大,且女性占优势。所有患者最常见的症状为咳嗽和痰液,无发热。6例NTM患者均表现为肺部表现,实变伴空洞性病变是NTM患者最常见的影像学特征。相比之下,结核病在年轻患者中发病,男性发病率更高。在使用TNF-α抑制剂治疗的结核病患者中,有一半的患者除了咳嗽和痰外还抱怨发烧。在一半的结核病患者中没有发现空腔病变或实变。接受抗tnf -α治疗的患者肺外表现高于普通人群,这也已在以前的研究中得到证实[6,9,10].这些发现可能解释为结核患者抗TNF-α治疗抑制TNF-α导致分枝杆菌全身扩散[28,29].
与以往的研究结果相似,我们的研究结果显示NTM疾病患者的临床结果良好[19,20.].此外,NTM患者的临床结果与结核病患者相比无显著差异。在抗tnf -α治疗之前,对LTBI的筛查和预防已经很好地建立起来,但目前还没有对NTM疾病的预防。NTM患者需要预防的不确定性可能是因为,与结核病相比,NTM疾病尚未确定潜伏期。此外,异烟肼预防可能无助于预防NTM肺病。因此,目前最可行的方式是在抗tnf -α治疗前筛查NTM肺部疾病,然后在抗tnf -α治疗期间密切监测疾病进展。
大多数指南建议在抗TNF-α治疗期间发生结核时暂时停用TNF-α拮抗剂[30.- - - - - -34].在抗TNF-α治疗期间发生NTM肺病的患者是否应该停用TNF-α拮抗剂仍是一个临床问题。2007年ATS/IDSA官方声明建议活动性NTM疾病患者只有在接受足够的NTM疾病治疗时才应接受抗tnf -α药物治疗[16].在移植受者中,NTM肺病的临床病程,特别是结节性支气管扩张型,与免疫功能正常的宿主无差异[35].在我们的研究中,两名患者在NTM肺部疾病治疗期间继续使用TNF-α抑制剂,这表明在NTM肺部疾病治疗期间可能继续使用TNF-α拮抗剂。但由于病例较少,本研究无法得出明确的结论。需要进一步的大型研究来证实这些发现。
我们的研究有几个局限性。首先,研究对象数量较少,限制了研究结果的统计力。其次,本研究是在单一的三级转诊中心进行回顾性研究;因此,选择偏差不能排除,我们的数据应谨慎解释。需要进一步的大型队列研究来证实我们的结果。
综上所述,在TNF-α抑制剂治疗过程中,NTM和TB疾病的发生并不罕见,如果疾病发现早、治疗得当,临床效果良好。在抗tnf -α治疗过程中出现呼吸问题时,医生应同时考虑这两种疾病。
脚注
通过回答有关本文的问题获得CME认证。你可以在www.www.qdcxjkg.com/misc/cmeinfo.xhtml
利益冲突:没有声明。
- 收到了2014年4月3日。
- 接受2014年6月4日。
- ©2014人队