文摘
而交通和空气污染暴露在许多疾病与死亡率增加有关,其与疾病的严重程度和结果肺动脉高血压(PAH)是未知的。
暴露在颗粒物切断空气动力学直径2.5≤50%μm (PM2.5)、二氧化氮(没有2)和间接的措施与交通有关的空气污染(距离主干道和长度缓冲区内的道路周围的住宅地址)估计为301例特发性/遗传PAH招募在英国国家特发性队列研究和遗传的多环芳烃。联想transplant-free生存和肺血液动力学的严重性在基线评估,调整了混杂变量定义先天的。
更高的估计接触点2.5与高死亡率或肺移植(未经调整的风险比(人力资源)2.68 (95% CI 1.11 - -6.47) / 3μg·米−3;p = 0.028)。这种联系仍然类似的调整后潜在的混杂变量(HR 4.38 (95% CI 1.44 - -13.36) / 3μg·m−3;p = 0.009)。没有发现之间没有关联2接触或其他交通污染指标和transplant-free生存。相反,间接暴露于空气污染与交通有关的措施在500 - 1000米缓冲区与欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会风险类别以及肺血液动力学在基线。188bet官网地址这种联系是最强的肺血管阻力。
在特发性/遗传多环芳烃、间接接触交通空气污染的措施与疾病严重程度相关的基线,而更高点2.5暴露可能独立预测短transplant-free生存。
文摘
在特发性肺动脉高血压,暴露于间接措施与交通有关的空气污染与血液动力学的严重程度和ESC /人风险评分基线,而接触点2.5与长期预后http://ow.ly/G8En30o3swc
介绍
空气污染是一个重要的贡献者过早死亡超过每年700万人死亡是由于交通和空气污染暴露在全球范围内(1]。增强对多种空气污染物的暴露,包括二氧化氮(没有2)、二氧化硫和细颗粒物切断空气动力学直径2.5≤50%μm (PM2.5),被描述为独立危险因素一般人群的死亡率和住院治疗上(2,3]。这也被观察到在特定的慢性疾病,包括慢性阻塞性肺疾病(4,5),肺纤维化(6- - - - - -9和心血管疾病10]。所有这些污染物,点2.5对人类健康有最大的影响(2,11]。超过三分之二的过早死亡归因于环境点2.5空气污染是由于心血管疾病(3,12]。两个急性和慢性接触点2.5增加心血管死亡的风险(2,13),虽然点的长期影响2.5似乎有更大的影响对心血管死亡率(10,14]。在心血管疾病中,心脏衰竭的发生表现出最严重的点2.5接触(13,15]。
有限的数据是可用的关于空气污染之间的关系和结果在肺动脉高血压(PAH),一种疾病的特点是血管收缩和闭塞的小肺动脉的变化,导致右心室衰竭和死亡。至于其他呼吸道疾病,肺血管床之间的密切关系和肺泡通气使其高度合理的空气污染直接影响肺循环。毫不奇怪,临床前研究表明,长时间暴露于微粒和可溶性抗原能诱导肺动脉的变化(16),柴油废气暴露小鼠诱导肺动脉高压(17]。影像学研究也发现空气污染和右心室质量和功能的改变在一般人群中(18,19]。右心室功能一再显示代表预后的主要决定因素在多环芳烃20.),我们假设,暴露于空气污染与疾病严重程度和结果在多环芳烃。
方法
研究人口和社会经济地位
患者从英国国家招募了前瞻性队列研究特发性和遗传多环芳烃(www.ipahcohort.com),一个多中心前瞻性研究调查的遗传和环境原因多环芳烃(细节补充材料)。连续特发性患者和遗传多环芳烃被邀请来完成一个全面的流行病学问卷调查。他们被认为是合格的,如果他们保持相同的地址自诊断以减少曝光错误分类的风险。潜在的干扰,由于社会经济地位是通过分配来解决一个地区社会剥夺他们的住宅地址时间加权汤森剥夺每个病人使用分位数可用于英国(https://data.mendeley.com/datasets/389scnndjy/1)[21]。此外,家庭收入数据收集通过问卷,考虑到家庭的大小和构成(22]。我们也占了收集到的教育水平通过流行病学调查问卷使用九国际教育标准分类编码被倒塌的三类(小学/低中学,上/高等教育和高等)作为衡量社会经济地位。区域伦理委员会批准了这项研究(REC 13 / EE / 0203)和参与者提供书面知情同意。地区社会和个体层面的剥夺指标被用于所有的统计分析,考虑到承认剥夺和暴露在空气污染之间的混淆。
空气污染暴露措施
每个参与者的居住地址是分配一个地理坐标使用QGIS 2.18版软件(https://qgis.org)与英国地理编码数据库(http://geoconvert.ukdataservice.ac.uk)。地理编码病人的住宅地址与点的平均水平2.5也没有2年度意味着使用现有2010 UK-wide地图(补充图S1),它是基于常规空气污染监测数据将采用卫星和化学传输模型估计加上道路和土地利用数据23]。我们评估死亡率之间的联系以及疾病严重程度的接触增加3μg·m−3对点2.5和10μg·m−3没有2,对应于观测到四分位范围(差)四舍五入为最接近的整数。我们也获得了空气污染监测数据自动城乡网络(https://uk-air.defra.gov.uk/networks/)的1999年1月1日至12月31日,2017年。我们每小时获得的数据点2.5也没有2分别从59和73年监测,计算每日平均(补充图S2)。监控数据链接到每个住宅邮政编码,我们确定了最近的监测站点在50公里的邮政编码(基于质心点)和分配空气污染物测量邮政编码。如果没有监控网站50公里区域内,我们把监控暴露水平失踪和排除的邮政编码分析。我们估计累积空气污染浓度在0落后,3、7和14天来评估短期空气污染浓度对肺血液动力学的影响时的诊断。最后,住宅靠近高速公路和A-roads形式在英国主要的道路网络,以及不同缓冲区内的道路总长度(100、200、500和1000公里)在病人的家庭住址估计交通空气污染指标(补充图S3)。
健康结果的措施
主要结果测量指标是transplant-free生存时间的诊断。我们也评估是否标记的空气污染与疾病严重程度,使用基线肺血液动力学的数据,即。肺血管阻力、平均肺动脉压、心脏指数和右心房压力。最后,我们评估是否标记的空气污染相关的缩写2015年欧洲心脏病学会(ESC) /欧洲呼吸学会(ERS)危险分层策略,如前所述(188bet官网地址补充表S1)[24]。
统计分析
协会的空气污染暴露估计的死亡风险或肺移植评估基于风险比率(小时)Cox比例风险回归模型。粗糙模型,我们通过中心分层,每层允许基线危险是独一无二的。在主要的调整模型中,我们进一步调整年龄、性别和世界卫生组织(世卫组织)功能的类。我们安装一个进一步调整模型占其他混杂因素包括地区和个体层面的不足,吸烟状态诊断(现任或前任/没有),季节,身体质量指数、骨形态形成蛋白受体II型(BMPR2)基因突变和病人是否事件(< 6个月的诊断研究入口)或流行。后者提出的任何潜在的幸存者偏见的调整控制夹杂物的普遍情况下生存分析。协变量的选择先天的的基础上潜在的混杂在评估空气污染对健康的影响多环芳烃的暴露。协变量相同的疾病严重程度也用于模型关联。
在生存分析中,我们添加了人/ ESC风险类别和肺气肿作为协变量,由于他们知道影响死亡率以及数据完整性。鉴于死亡的数量相对较少,我们考虑原油和主要调整模型是合理的,但谨慎的解释结果进一步调整模型过度拟合。最小化潜在的幸存者偏差的范围由于包含普遍的病人,Cox比例风险回归模型和生存曲线允许左截断引起的诊断和课程之间的时间间隔。普遍患者只包含在风险设置时间的进入和被排除在外,如果他们进入研究> 10年之后的诊断。
线性混合效应回归是用来描述空气污染的措施和肺血液动力学之间的关系,通过中心分组观察。血液动力学的结果变量是自然对数转换,估计回归系数(“β-coefficients”)取幂(即。eβ)和更自然地解释为预期的相对(或百分比)变化的结果。结果与结果的解释模型介绍了对数刻度补充材料。空气污染的措施和人之间的关系/ ESC临床风险预测工具(低、中间或高风险类别)是类似的评价,利用多项式回归。我们排除了进一步调整模型的功能类变量,因为它需要估计人/ ESC风险评分基线。
为了使生存分析模型(原油,主要和进一步调整)尽可能类似,我们使用一个完整个案数据集(n = 286),没有缺失数据的所有变量用于调整。我们进一步限制这个数据集的完整个案数据集血液动力学的变量(n = 243)的疾病严重程度分析。它被认为是不合理的进行多个归责分析血液动力学的健康结果。“最近的监控”接触分析的变量被免除完整个案数据集,由于大量的失踪周围的空气污染时间序列记录病人的诊断日期。
当评估对道路的长度,我们没有占500 - 1000米内的主要道路缓冲区在住宅通过添加一个二进制(yes / no)变量各自的模型。我们没有模型的影响长度100 - 200米内的道路缓冲区只有一些参与者在这些区域内的主要道路。交通风险指标是对数转换。因此,双对数回归模型在评估他们的协会血液动力学的措施。取幂协会估计自然理解为预期相对(或百分比)增加1%的血液动力学的结果变化的交通风险指标。进一步的信息在这些模型给出的解释补充材料。数据被当作手段与标准差或根据数据分布中值(差)。分析使用R版本3.4.1 (R项目统计计算,维也纳,奥地利)和占据版本14(美国StataCorp,大学城,TX)。假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
在英国的537名患者招募PAH群从2014年1月到2018年2月,406名(76%)患者提供和接受完成问卷。100人被排除在外,因为他们搬自诊断和五被排除在外坐标/地址失踪,留下301名患者进行了分析(图1)。这些患者在7个英国PAH专家中心(补充表S2)。noneligible参与者可能更年轻、更普遍的情况下(补充表S3)。描述的研究参与者的特征表1并与完整个案数据集用于造型(补充表S4)。表2提供了环境和交通空气污染指标的总结。
在一个平均3.5年的随访(普遍情况下4.5年),35(13%)参与者死亡,5(2%)移植,导致1 - 3年期和5年期transplant-free生存估计为97%,85%和67%为事件的患者和100%,对于普遍的患者,分别100%和88%。点的分布2.5曝光,其中参与者死亡与那些没有相比,提出了补充图S4。暴露在更高点2.5年度(2010年地图)平均浓度与更高的死亡风险或肺移植(未经人力资源2.68 (95% CI 1.11 - -6.47) / 3μg·m−3;p = 0.028) (表3)。当被观察到了类似估计调整了潜在的混杂变量(HR 4.38 (95% CI 1.44 - -13.36) / 3μg·m−3;p = 0.009)。相反,最近接触点之间没有关联被发现2.5基线时右心catheterisation(最近的监测站点),没有2或汽车废气污染指标和死亡率。然而,增加的长度之和500米内的主要道路缓冲区与更高的多环芳烃在基线风险评分,有关增加的可能性被诊断出在ESC /人高危临床预测类别(图2)。
基线血液动力学的严重程度与距离的长度主要道路和道路周边的住宅地址原油(补充图S5)和进一步调整(图3)模型。本协会的最有力证据被发现之间的肺血管阻力、平均肺动脉压力和距离道路指标,预期相对变化为0.95 (95% CI 0.93 - -0.98;p = 0.001)和0.98 (95% CI 0.96 - -0.99;p = 0.003)为增加200米距离,分别。令人惊讶的是,增加接触点2.5(2010地图)是降低肺血管阻力(图4)。没有发现一致的协会之间的肺血液动力学和没有2(补充图S7和S8)。
讨论
这个多中心英国PAH队列的主要发现,暴露在空气污染的直接和间接措施与更严重的疾病在基线和贫穷有关transplant-free特发性和遗传PAH患者之间生存。一个例外是,年平均增加点2.5浓度降低肺血管阻力。虽然估计接触点2.5是独立与死亡的风险或移植,相关交通空气污染指标的诊断与ESC /人风险分层和基线血液动力学的严重性。然而,这些协会应该被谨慎考虑到有限的样本大小和间接措施作为代表空气污染暴露。
增加空气污染暴露被记录为一个独立的危险因素在一般人群的死亡率和住院治疗上(2,3),和一些慢性疾病(4- - - - - -9,15]。证据表明,这些影响是更强的心血管死亡率比其他原因的死亡率(25,26]。此外,点2.5排放一直发现更有害健康的影响相比,气体排放(如。没有2),与心血管事件表现出最强的协会与接触点2.5(13,15]。柴油机尾气所产生的粒子被认为是特别有毒,因为他们携带更大一部分的有毒化合物(10,27]。颗粒物是固体颗粒和液体的混合液滴悬浮在空中。与更大的粒子,点2.5有一个直径,使粒子渗透到肺部深处,渗透alveolar-capillary上皮(25]。因此粒子的大小直接影响人类健康的影响。众多的生物机制被提出解释之间的关联点2.5曝光和心血管疾病。这包括可能的污染物到达肺部的直接行动和体循环,导致氧化应激,自主不平衡(10,14],表观遗传失调[28),免疫调节29日)和血管炎症(30.]。
在动脉粥样硬化的多民族研究和空气污染(台面空气),长期环境点2.5浓度的进展显示与超声检查(内膜-中膜厚度31日)和空气污染与更大的外围肺血管总额(32]。有趣的是,实验研究证明,长时间暴露于微粒和可溶性抗原诱导肺动脉的变化(16),柴油废气暴露小鼠诱导肺动脉高压(17]。此外,超声心动图研究81儿童生活在墨西哥还发现,户外暴露水平的点2.5有关与肺动脉压力增加和等离子endothelin-1水平升高(33),而一个健康志愿者18日室研究表明,柴油废气接触肺血管阻力增加,心输出量(高34]。针对小数量的受试者参与这些研究和有限的临床前实验肺循环生理接触污染物,之间的联系机制间接措施基线的空中交通污染和血液动力学的严重性目前的研究仍然是难以捉摸的。尽管如此,我们可以推测,空气污染可能导致增强炎症、氧化应激、内皮功能障碍,参与了多环芳烃的开发和发展。
与肺血管功能障碍之间的关系缺乏证据和空气污染对于人类来说,多个研究证实了空气污染暴露和心脏结构和功能之间的联系。台面的研究证实,人生活在靠近道路(更大的左心室质量35]。最近,台面研究也证实,暴露在更高浓度的不2(36),点2.5(37),点-10 - 2.5(19)与右心室质量和右心室舒张末期容积大。之间的关系过去长期暴露在汽车废气污染物和右心室和左心室质量和功能是最近还复制在英国生物库人口成像研究[18]。甚至急性增加点2.5接触最近显示诱导内皮功能障碍和影响心脏功能(38]。预后的多环芳烃主要是受到的后果对心脏功能的后负荷增加,现在的空气污染暴露和多环芳烃之间的关联结果因此不是意外。
我们所知,这是第一项研究,旨在调查协会之间的交通和空气污染暴露和血液动力学的严重程度和结果在多环芳烃。我们发现强有力的证据为肺血管阻力之间的关系和距离最近的主要道路。重要的是,尽管被暴露在点2.5浓度低于当前空气质量标准,点2.5暴露与相对风险的增加死亡率。此外,这种联系是健壮的使用不同的模型规范。这一发现是否相关污染物暴露对右心室功能的影响,多环芳烃进展、并发症或巧合的发现还有待调查。值得注意的是这种联系的重要性高于大多数普通人群的观察性研究报道相对增加死亡率通常在4 - 15%的范围每10μg·m−3的点2.5浓度(2,3]。不过,子组的一般人群可以是特别容易受到空气污染。在一群绝经后女性,死于心血管疾病的风险增加76%,观察每10μg·m−3的点2.5浓度(39]。尽管目前研究的估计是不精确的,置信区间宽,仍然是如此一致的死亡的风险增加观察到更多的弱势群体39- - - - - -41),针对疾病的死亡率(3]。目前的结果是观察到的空气污染水平,符合当前空气质量标准,也为其他研究在美国和欧洲2,42]。这些观察从而支持当前努力改善室外空气质量和满足点的世卫组织参考水平2.5年平均浓度(10µg·m−3)。有趣的是,之前的研究表明,空气污染暴露相关不仅与肺纤维化严重程度,而且其发病率(9]。尽管低疾病意识提出了解释法国多环芳烃在城市地区的高患病率在之前的注册表数据43),空气污染的影响不能被完全排除在外。
目前的研究也有一些局限性,应该承认。证据表明,意味着点2.5也没有2多年的最小浓度波动(15),我们估计个人暴露于空气污染使用2010年平均空气污染环境的地图点2.5也没有2浓度。我们也与每个参与者的住所监测站的位置。然而,使用最近的监测代表一个粗糙的接触方式,因为它不占空间异质性由于土地利用(即。道路)或盛行风。因此,50公里可以捕捉大的农村地区和城市地区。此外,住在工业化国家的人们花∼90%的时间在室内(44]。同样,即使PAH患者预计将比一般人多花点时间在家里,很多人可能花费了大量的时间在他们的工作场所,这可能是远离家乡。此外,吸烟和剥夺个体层面的数据只有部分室内空气质量。因此,可用的地图可能导致暴露错误分类的许多病人目前的队列。有趣的是,增强点2.5接触使用2010空气污染地图与贫穷有关生存但在基线降低肺血管阻力。这些关联机制仍然是难以捉摸的。但值得注意的是,特定的污染物暴露和结果之间的这种差异已经反复观察到其他条件,包括慢性阻塞性肺疾病(4,5和肺纤维化7- - - - - -9]。此外,为了减少曝光错误分类,有相当一部分患者不能作为诊断以来他们没有保持相同的地址。随机移动可能不会发生,这可能导致选择性偏差,质疑我们的研究的外部效度。此外,汽车空气污染物暴露有关结果在小群特定患者心肺疾病(7,8]。然而,当前队列有一个较小的样本量比大多数观察研究评估交通道路或空气污染物暴露和结果之间的联系(2,42]。从抽样误差或观察到的关联结果是否反映PAH患者的脆弱本质仍有待确定。假阳性结果的可能性也不能排除在外,当多个比较增加统计分析错误的可能性。最后,正如点2.5是固体和液体颗粒的不均匀混合物发出各种各样的来源,和交通空气污染是空气污染的间接度量指标,可用的数据无法估计的具体成分和粒子的来源。考虑到这些限制,当前数据进行解释时应特别谨慎,直到更大规模的研究。
总之,汽车空气污染和点2.5暴露可能与疾病的严重程度和结果有关多环芳烃。然而,我们的研究结果需要验证和复制在一个更大的群体来增加信心,这些估计的可靠性。目前的研究从而鼓励进一步的调查在空气污染暴露作为一个可移动的潜在风险因素影响多环芳烃发生率、严重程度和结果。
补充材料
确认
英国国家群特发性和遗传PAH支持由国家卫生研究所(NIHR),英国心脏基金会(BHF银行)(SP / 12/12/29836;RG / 13/13/30194;RG / 18/13/33946), BHF银行剑桥大学心血管研究中心的卓越、英国医学研究理事会(先生/ K020919/1;先生/ L003120/1)恐龙信任和剑桥NIHR剑桥大学生物医学研究中心医院NHS信托基金会。作者的观点是,不一定NHS, NIHR或卫生部和社会关怀。西北莫雷尔持有BHF银行个人椅子奖和NIHR高级调查员。我们感谢所有的病人和他们的家庭贡献研究和肺动脉高压协会(英国)的支持。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:大肠Sofianopoulou没有披露。
利益冲突:美国Kaptoge报告资助来自英国医学研究委员会和英国心脏基金会,在进行这项研究的。
利益冲突:美国伯爵没有披露。
利益冲突:c . Hadinnapola没有披露。
利益冲突::崔西没有披露。
利益冲突:c .教堂没有披露。
利益冲突:g . Coghlan没有披露。
利益冲突:J.S.R.吉布斯报告赠款和个人费用从Actelion股价,拜耳,葛兰素史克和默沙东公司,个人费用从竞技场,柏勒罗丰,Complexa和辉瑞公司授予的“联合疗法,外提交的工作。
利益冲突:m . Haimel没有披露。
利益冲突:L.S.霍华德没有披露。
利益冲突:m·约翰逊报告赠款和个人费用从Actelion股价出席会议和讲座,拜耳,葛兰素史克和默沙东公司,在提交工作。
利益冲突:D.G.基利报告拨款,个人费用和非金融Actelion股价的支持,拜耳公司和葛兰素史克公司,个人费用和非金融默沙东公司的支持,在提交工作。
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利益冲突:美国Provencher没有披露。
利益冲突:西北莫雷尔报告个人费用从葛兰素史克公司和强生公司/ Actelion股价,在提交工作。
支持声明:这项工作是由英国心脏基金会(RG68204)和英国研究理事会,医学研究委员会(RG67444)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年8月3日。
- 接受2019年3月2日。
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