文摘
Omalizumab是单克隆ige抗体用于治疗严重的过敏哮喘(SAA)。STELLAIR研究的目的是确定预处理的重要性血嗜酸性粒细胞计数作为应对omalizumab预测措施。
这个回顾真实的研究是在法国进行的2015年12月至2016年9月使用SAA omalizumab-treated病人的医疗记录。应对omalizumab评估三个标准:医师评估,减少在年恶化率≥40%,两者的结合。根据血液嗜酸性粒细胞计数测量反应率计算omalizumab之前启动。
872年SAA omalizumab-treated患者包括到78年医生(723成年人(年龄≥18年)和149未成年人(6 - 17日岁))。血嗜酸性粒细胞计数·µL≥300细胞−1在52.1%的成年人和73.8%的未成年人。到医生评价,67.2%的成年人和77.2%的未成年人反应者和71.1%的成年人和78.5%的未成年人减少恶化率≥40%。在成年人中,结合标准的反应率为58.4% (95% CI 53.2 -63.4%)·µL血嗜酸性粒细胞≥300细胞−1(n = 377)和58.1%(95%可信区间52.7 - -63.4%)血嗜酸性粒细胞·µL < 300细胞−1(n = 346)。
这项研究表明,大部分SAA患者血液中嗜酸性粒细胞计数≥300·µL细胞−1,表明omalizumab有效性是类似于“高”和“低”嗜伊红子组。
文摘
Omalizumab是严重的过敏哮喘的治疗选择不管血嗜酸性粒细胞计数http://ow.ly/7tQh30iXNTW
介绍
严重的哮喘是一种异构的疾病与几个表型包括过敏和哮喘(嗜酸性1,2]。大约70%的哮喘病人过敏(3]。过敏原进入气道被树突状细胞呈现给t淋巴球,启动细胞介导免疫反应,特别是2型辅助细胞的成熟和迁移(Th2)。Th2细胞刺激b细胞产生IgE抗体以及刺激pro-allergic细胞因子的分泌,如白细胞介素(IL) 4、5、9和-13年。il - 4对IgE的生产至关重要,而IL-5参与招聘的嗜酸性细胞和嗜碱性细胞,从而促进炎症。
omalizumab人性化ige单克隆抗体,表明作为一个附加治疗孩子(6岁)和成年人不受控制的持续严重的过敏性哮喘(SAA),于2005年首次在欧洲(4,5]。Omalizumab可以预防发作,改善症状和生活质量,减少系统性皮质类固醇使用在大型随机研究[6- - - - - -8和“真实”研究9- - - - - -15]。
新的治疗方法这一目标IL-5或其受体在同一个Th2通路是新兴治疗严重的嗜酸性哮喘(海)16]。这些疗法的临床效益更加明显高患者血液中嗜酸性粒细胞计数和显示结果局限于成人海耐火材料由血液嗜酸性粒细胞计数·µL≥300细胞−1超过12个月(16]。有趣的是,大部分SAA患者也有血嗜酸性粒细胞计数·µL≥300细胞−1(17]。
STELLAIR的目的(个性化护理后续步骤:评估患者急救员XoLAIR治疗SAA)研究确定预处理的重要性血嗜酸性粒细胞计数作为应对omalizumab预测措施。
方法
研究设计和参与者
noninterventional,这种多中心回顾性观察研究了在法国从12月21日,2015年9月30日,2016年,使用数据从患者的医疗记录SAA omalizumab对待。医院位肺脏和儿科位肺脏有经验在治疗严重哮喘被要求提供数据的连续患者会议STELLAIR入选标准。医生可能包括连续病人满足入选标准最高的30个病人/医生。STELLAIR是一个回顾性noninterventional研究,不需要注册ClinicalTrials.gov。这真实的研究是通过生物医学研究机构的数据保护委员会负责在法国(拉西Consultatif苏尔le Traitement de l信息en matiere de矫揉造作的和委员会国家de l 'Informatique et des自由)。
入选标准是任何病人:≥6岁;曾接受omalizumab SAA控制不好;与血液嗜酸性粒细胞测量记录在12个月内omalizumab治疗开始之前;急性加重的数量记录在12个月之前omalizumab启动;并记录医生评价回应omalizumab后4 - 6个月的治疗和急性加重的数量记录。病人拒绝收集他们的医疗数据用于研究被排除在外按照伦理委员会的要求。
调查人员在电子病例报告的形式进入病人数据,提取数据四个跨度为:T−12对应于12个月omalizumab启动之前,T0对应omalizumab治疗起始时间,T4 - 6对应于第一次有效性评估4 - 6个月的治疗(根据需要omalizumab总结产品特征)和T12对应效果评估在治疗开始后12个月(12个月更新的效能评估处方(如果可用的话)。这项研究回顾,T4 - 6和T12研究开始前(如果可用)2015年12月。
结果
主要结果是应对omalizumab治疗T4 - 6相比之下,T−12使用三个标准。
1)医生的总体评价根据全球评估治疗效果(GETE)规模。GETE五分制,1 =优秀(完全控制哮喘),2 =好(改善),3 =温和(改善明显,但有限的),4 =差(没有明显的改变)和5 =恶化。症状控制的等级为“优秀”或“良好”或“温和”/“穷人”/“恶化”允许病人被定义为一个“应答”或“nonresponder”,分别。
2)年度恶化率,减少与“应答”定义为减少年恶化率≥40%。哮喘恶化是定义为一个重要的哮喘恶化需要口服糖皮质激素(OCS)或短脉冲,对患者口服避孕药,增加口服剂量方案。一年一度的恶化率计算通过调整加重的数量根据接触omalizumab治疗的持续时间;所有患者治疗时间是4 - 6个月和12个月的706名患者(81%)。
3)的组合GETE评估和减少年恶化率≥40%(“联合反应”)。
反应是根据分析·µL血嗜酸性粒细胞计数(细胞−1)测量在今年之前omalizumab启动(启动前的最后一次测量可用)。
统计分析
统计分析了使用SAS 9.4版(SAS研究所卡里、数控、美国)。描述性分析定性变量表示为每个类别和比例的患者数量。提出了定量变量作为正态分布变量的平均值和标准偏差或中位数和四分位范围(差)。95%置信区间的三个结果的显示终端。缺少的数量为每个变量值报告,表示。所有统计测试是双边和α的风险被设定为5%。
结果
510年的医生被邀请参加,接受102和80网站终于开放;其中,78(62位肺脏和16儿科位肺脏)积极招募了879患者符合资格的标准。872名患者,其中723名(83%)成年人(年龄≥18年)和149年(17%)未成年人(6 - 17日岁),被包括在研究(图1)。7例,≥18岁,被排除在分析由于不完整的医疗记录在T4 - 6(n = 5)或因为没有文档的其他治疗哮喘控制器(n = 2)。
大多数患者(n = 804(92.2%)仍在接受治疗后与omalizumab第T有效性评估4 - 6和81% (n = 706)有一个后续的T12,即。omalizumab启动后12个月。
病人特点提出了表1。对于成年人和未成年人,omalizumab被规定为一个附加治疗改善患者的哮喘控制多个记录严重哮喘发作,尽管每天大剂量吸入激素(ICS),加上一个长效β2受体激动剂(腊八粥)有或没有口服避孕药治疗。在T0,超过三分之一的成人患者(n = 243(34.4%))服用口服避孕药维持治疗(平均每天20.4毫克·−1)。
所有的患者纳入本研究控制SAA,所反映的哮喘事件的数量在前12个月(发作:意味着±sd在未成年人5.2±3.9,4.3±3.1成人;频繁的意外住院治疗上:79(53%)未成年人及295年成人(40.8%))。发作,住院治疗上之前的12个月内omalizumab血液嗜酸性粒细胞计数在未成年人,成年人所示表2。
在未成年人,这严重的过敏人口的特点是高总IgE水平(平均850 IU·毫升IgE水平−1)。在成人中,平均血清总IgE水平285 IU·毫升−1。
中位数在T血嗜酸性粒细胞计数−12超过两倍的未成年人与成年人相比(619与308个细胞·µL−1)(表3)。血嗜酸性粒细胞计数的分布在T−12范围从0·µL≥1000细胞−1未成年人的平均高于成年人。377只成年SAA患者(52.1%)有血嗜酸性粒细胞·µL≥300细胞−1。
在T Omalizumab有效性首次评估4 - 6治疗胸腔或儿科医生使用GETE规模平均154天的治疗后,77.2%的未成年人(n = 115)和67.2%的成年人(n = 486)反应(即。优秀(完全控制)或omalizumab好(明显改善哮喘))(图2)。
在治疗期间,T之间0和T4 - 6,34.9%的未成年人(52例)和43%的成年人(n = 311)提出至少一个恶化。患者发作的平均数量至少一个恶化在成年人在未成年人1.9,1.8。均值±sd减少未成年人年恶化率为60.2±88.8%和48.5±93.5%的成年人。大部分的患者分为反应者根据年恶化率减少(减少≥40%):78.5% (95% CI 71.1 - -84.8%)的未成年人,71.1% (95% CI 67.6 - -74.4%)的成年人。
联合应对omalizumab治疗(GETE和恶化率降低)达到了67.8% (95% CI 59.7 - -75.2%)和58.2% (95% CI 54.5 - -61.8%)的未成年人,成年人,分别。
723名成年人中,377年血嗜酸性粒细胞·µL≥300细胞−1和346年血嗜酸性粒细胞·µL < 300细胞−1。在成人中,GETE响应,减少≥40%的恶化反应和结合反应率omalizumab治疗相似不论血液嗜酸性粒细胞计数,使用·µL截止300年或150年的细胞−1(图3)。此外,结合响应相似的比例“低”·µL嗜酸性粒细胞(< 300细胞−1)和“高”·µL嗜酸性粒细胞(≥300细胞−1)在整个成年人口(图4)。
比例减少哮喘发作患者血液中嗜酸性粒细胞·µL < 300或≥300细胞−1和IgE < 75或≥75 IU·µL−1所示图5,表明omalizumab是有效的在所有这些病人子组。
在未成年人(n = 149), 110年血嗜酸性粒细胞·µL≥300细胞−1和39·µL血嗜酸性粒细胞< 300细胞−1。急救员omalizumab也分析了使用·µL截止600细胞−1。这个截止值T血嗜酸性粒细胞计数−12在这个小组,并允许一个更好的分布的人口:80患者血液嗜酸性粒细胞·µL≥600细胞−1和69年患者血液嗜酸性粒细胞·µL < 600细胞−1。联合应对omalizumab治疗为70.9% (95% CI 61.5 - -79.2%)与血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞·µL未成年人−1(n = 110)和59%(95%可信区间42.1 - -74.4%)与血液中嗜酸性粒细胞·µL < 300细胞−1(n = 39)。截止600·µL细胞−1,结合响应达到72.5% (95% CI 61.4 -81.9%)≥600个细胞·µL−1(n = 80)和62.3%(95%可信区间49.8 - -73.7%)·µL < 600细胞−1(n = 69)。
总的来说,成年人和未成年人的反应率是类似的,无论研究嗜酸性粒细胞和所有定义的响应(表4)。
在T12日,治疗效果的数据(包括发作,住院和修改在口服疗法)用于706名研究参与者,与577名成年人和129未成年人完成373和403天的omalizumab治疗,分别。调整结果的平均持续时间为12个月。50%的未成年人(46 92)和61.9%(179 289)的成年人至少经历了一次恶化在12个月的治疗(意味着±sd分别为1.1±1.6,1.4±2)。与12个月的预处理时期相比,恶化率减少了70.4±50%的未成年人在成人和58.6±67.8%。15.5%的未成年人(20 129)和10.9%的成年人(63 577)住院期间至少一次治疗12个月(平均±sd分别为0.2±0.6,0.2±0.6)。平均住院治疗上的年增长率是相同的未成年人,成年人(意味着±sd0.2±0.6)。比12个月前处理期间,在未成年人的意思是减少住院率73.2%,72.6%的成年人。
共有243名成年人服用口服避孕药(平均每天20.4毫克·天−1)在T0。195名患者(80.2%)和口服避孕药在T维持治疗0有一个后续访问可用T12。在T12日,96个病人(49.2%)已经完全停止口服治疗。在那些仍在接受治疗,口服避孕药,绝大多数(62.1%)降低了他们的值(差)每日剂量10毫克·天(5 - 15)−1,代表一个值(差)减少每日口服剂量的50% (40 - 70%)。Omalizumab有效性(GETE口服治疗的急性加重和修改数量)在成人与OCS维持治疗观察患者血液中嗜酸性粒细胞·µL < 300和≥300细胞−1(数据没有显示)。
信息在T血嗜酸性粒细胞计数12可供212名患者(173成年人和未成年人39)。根据GETE规模,优秀的响应者成人患者(n = 35)显示血液嗜酸性粒细胞计数平均减少45.5%,而良好的(n = 88)和nonresponders (n = 48)只平均减少20.1%和0%,分别。未成年人也观察到类似的结果,优秀的下降了55.7%和53.3% (n = 11)、好(n = 17)反应,而nonresponders (n = 10)提出了一个减少为11.4%。这些结果表明,减少血液嗜酸性粒细胞计数当SAA患者应对omalizumab。改变不是统计学相关响应状态(方差分析)。
68名儿童(50男性(74%)在6-12-year-old年龄组(意味着±sd在omalizumab启动8.6±1.7岁)。中位数·µL血嗜酸性粒细胞计数是776细胞−1≥300个细胞·µL−1在74%的情况下。在T Omalizumab有效性评估4 - 6治疗胸腔或儿科医生使用GETE规模非常好或好80.9%的病例(95% CI 69.5 - -89.4%)。这是73.7% (95% CI 48.8 -90.9%)血液嗜酸性粒细胞·µL < 300细胞−1和83.7%(95%可信区间70.3 - -92.7%)·µL血嗜酸性粒细胞≥300细胞−1。均值±sd每年的哮喘发作减少从5.7±3.3 omalizumab疗法之前1.4±3.3 T4 - 6。联合应对omalizumab治疗达到75% (95% CI 63.0 - -84.7%)的情况下,68.4%(43.5 - -87.4%)血液嗜酸性粒细胞·µL < 300细胞−1和77.6%(63.4 -88.2%)·µL血嗜酸性粒细胞≥300细胞−1。
64例吸烟者和180曾经抽过烟(意味着±sd18.0±13.4久)。有一个趋势减少在当前有效性和烟与不吸烟者。联合应对omalizumab治疗达到48.4% (95% CI 36.2 - -60.7%)的吸烟者,55.6% (95% CI 48.3 - -62.81%)的过度吸烟者和不吸烟者的61.2% (95% CI 56.7 - -65.8%)。当血液嗜酸性粒细胞计数·µL < 300细胞−1,结合反应达到42.5% (95% CI 27.2 - -57.8%)的吸烟者,56.8% (95% CI 46.5 - -67.2%)的过度吸烟者和不吸烟者的62.0% (95% CI 55.3 - -68.7%)。
讨论
这份报告表明omalizumab响应SAA患者并不随血液中嗜酸性粒细胞计数:omalizumab似乎是有效的“高”患者嗜酸性粒细胞(≥300个细胞·µL−1),在那些“低”·µL嗜酸性粒细胞(< 300细胞−1)。这些结果仍类似于其他研究血液嗜酸性粒细胞和所有定义的响应。
这些真实的发现证实那些已经发表在《omalizumab手臂额外的研究事后分析显示相似的恶化率在48周omalizumab治疗时期·µL低(< 260细胞−1在基线)和高(≥260个细胞·µL−1在基线)嗜伊红子组的0.65和0.70,分别为(18]。然而,减少恶化率与omalizumab (与安慰剂)是降低患者低与在基线(高嗜酸性粒细胞计数18];一个可能的解释这种差异可能恶化率高的高嗜酸性粒细胞组与安慰剂治疗(18]。同样,在一个事后创新的分析研究中,omalizumab产生更大的减少患者恶化率更高与嗜酸性粒细胞计数低基线(19),最近的一次事后分析两个临床研究也表明更大的减少与患者omalizumab恶化率更高与嗜酸性粒细胞计数较低(20.]。在后者的研究中,只有3%的病人已经住院了前一年的恶化,表明患者中度到重度哮喘,而恶化率减少45% omalizumab嗜酸性粒细胞计数低基线显示患者临床疗效甚至较低的嗜酸性粒细胞(20.]。可能的解释之间的差异事后分析和我们的研究包括STELLAIR作为一个真实的研究而不是随机的,控制的临床试验,STELLAIR不是事后分析和患者群体有更严重的哮喘。不管这个,很明显从STELLAIR研究和其他事后分析出版日期是omalizumab有效减少患者的恶化率SAA,虽然一些研究展示了一种更大的反应患者的基线高嗜酸性粒细胞计数,这并不排除omalizumab治疗的有效性。
STELLAIR研究提供了新数据分布的嗜酸性粒细胞计数SAA患者开始前全球倡议对哮喘第五步疗法(附加与tiotropium ige或anti-IL-5疗法)。研究显示不同意味着血液嗜酸性粒细胞计数为成人(451·µL细胞−1)和未成年人(685·µL细胞−1)omalizumab启动之前的12个月内。未成年人的73.8%,52.1%的成年人·µL血嗜酸性粒细胞≥300细胞−1。这样的成年人可能有资格获得anti-IL-5疗法。这个数字可能低估了作为一个数量的患者采用口服避孕药。在一个事后分析创新临床试验(19),59%(245例)的12 - 75岁患者血液嗜酸性粒细胞·µL≥300细胞−1在基线。也发现了类似的结果事后额外试验的分析,52%的患者有一个平均基线·µL血液嗜酸性粒细胞数≥260细胞−1(18]。SAA患者的比例和血液嗜酸性粒细胞·µL≥300细胞−1接近这三个研究,评估严重哮喘患者符合生物疗法。400个细胞·µL截止−1也被用于一些出版物集中在哮喘病人无论严重性(嗜酸性粒细胞计数21,22];这些研究显示流行率的18 - 26%的患者血液嗜酸性粒细胞·µL≥400细胞−1。英国最近的一大群130 000哮喘病人发现血液嗜酸性粒细胞·µL > 400细胞−116%的患者(26%的严重患者)(步骤4和5根据英国胸社会治疗步骤)(23]。在我们的研究中,40%的成年人·µL血嗜酸性粒细胞≥400细胞−1在基线。总的来说,这些发现表明SAA患者和海洋之间有相当大的重叠,同时对应于2型(Th2-high)哮喘。
回顾性的研究所在的主要限制设计。然而,病人特点和omalizumab效果类似于先前的研究在临床开发的结果(6- - - - - -8和在现实环境下9- - - - - -15),包括成年人和未成年人。STELLAIR研究证实了严重哮喘之间的差异在成年人和未成年人:成年人更频繁的女性(60.9%),而未成年人更多的是男性(63.1%)。选择性偏差也减少了要求所有参与人员包括连续患者相应严格的选择标准。偏见的部分解决由电子病例报告的形式开发最小化丢失的数据使用适当的控制,特别是对端点必填字段。数据检查和审查确认患者有效资格omalizumab和很少的病人(n = 7)被排除在分析之外。此外,为了保证结果的可靠性,响应omalizumab定义了三套标准完全融合。最后,STELLAIR研究是最大的现实世界omalizumab研究在法国,包括所有omalizumab-treated SAA患者> 10%。综上所述,这些研究结果很可能可以普遍SAA患者omalizumab资格和管理由位肺脏和儿科医生在法国和其他类似的设置。
虽然各种生物疗法不同机制的行动针对每个表型存在或正在发展,决定谁是最好的治疗,治疗是一项具有挑战性的任务(24]。考虑到相当大的重叠,SAA和海洋,医生必须决定哪些治疗策略将更有效的为患者呈现SAA和海洋。STELLAIR研究结果表明,相反抗体针对特别嗜酸性粒细胞激活通路,omalizumab疗法是有效的合格SAA患者无论预处理血液嗜酸性粒细胞计数。这些研究结果值得进一步调查前瞻性研究生物制剂的临床有效性评估目标重叠严重持久的过敏性哮喘患者的数量和高血嗜酸性粒细胞计数。
补充材料
确认
我们感谢所有的研究中心的工作人员参与到这项研究中,矩阵编辑服务顾问(法国),伊恩·赖特(英国)和席琳Thonnelier(法国)周全的最终版本提交的手稿。
STELLAIR调查员:m . Agossou(法兰西堡),c . Appere de Vecchi(一侧),大肠Barbare禁令试行期,m . Barbry (Taden), c . Belleguic-Lebreton(雷恩),d . Benhamou (Bois-Guillaume Bihorel), a Bentaleb(亚眠),a·布兰科(Aix在普罗旺斯),p . Bonniaud(第戎),m . Bourgoin(巴黎),j . Brouard(卡昂),大学出版社。Broussier (Bois-Guillaume Bihorel), d . Caimmi(蒙彼利埃),大肠Catherinot (Suresnes), r .凯龙星(蒙彼利埃),m . Claussner-Paulignan (Forbach), p . Combe-Cayla (Villefranche de Rouergue), p .横(布雷斯特),g . Dauriat(巴黎),b . Delaisi(布洛涅-比扬古),g . Devouassoux(里昂),t·迪迪(Metz-Tessy), a迪迪埃(图卢兹),美国多米尼克(鲁昂),p .杜蒙(Chauny) s杜利(兰斯),d . Dusser(巴黎),m . Fayon(波尔多),m . Gainet-Brun(比),g·加西亚-比塞特尔(Le), l . Guilleminault(圣皮埃尔de la聚会),n Hesse(雷恩),美国Jeandeau (Ste) Feyre)诉Jubin(出生),j .(巴黎),n(鲁贝),次。Kelkel (Chambery)的。Kerjan(马鲁),a·拉贝风(法国克莱蒙费朗),h . Laize (Sceaux), y Laoudi (Aulnay-sous-Bois), m . Larrousse(土伦),y勒冈(圣格雷戈勒),o . Leleu(阿布维尔),g . Letanche (Venissieux), g . Lorillon(巴黎),g . Mangiapan(完成),大肠马朗戈尼(圣死孚日),美国Marchand-Adam(旅游),p·马丁(Metz-Vantoux), c·毛雷尔(孟费?),f . Menivale (Colombiers), b . Mouget (Vandoeuvre les南希),d·穆勒(梅斯),m . Nasr(公报),l .阮(波尔多),j]。奥斯特(科尔),h . Pegliasco(马赛),b·菲利普(Pontoise),即销(La Tronche), c .第一道(La Tronche), a普鲁斯特(尼姆),a .普(塔布),c·拉(斯特拉斯堡),a Rakoto(沙龙餐厅苏尔Saone), c . Rochefort-Morel(雷恩),c . Rolland-Debord(巴黎),p . Romand (Contamine苏尔Arve), p . Roux(比),c .解决(Le克里姆林宫Bicetre), d . Siret(圣Nazaire), c .身材(巴黎),l . Tetu(图卢兹)-ⅰ。Tiotiu (Vandoeuvre les南希),c . Tummino(马赛),瓦尔克j . (Vanves),美国Verdier(佩皮尼昂),p -波尔(洛里昂),j .病毒(Aulnay-sous-Bois),于是美国Wanin(巴黎),所有在法国。
脚注
作者的贡献:m·亨伯特m . Molimard l .叶和诉Le Gros导致了数据采集、数据分析和解释。m·亨伯特和m . Molimard导致了研究的概念,设计,分析和解释。c .身材和j .只是导致了分析和解释。所有作者都参与了手稿的准备和审查和批准提交最终版本。
支持声明:诺华制药。这项研究的资助者导致了研究设计,数据解释和报告的写作。相应的作者有完全访问所有的数据和最终的责任提交出版。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:m·亨伯特与制药公司的关系包括阿斯利康、葛兰素史克、诺华,罗氏公司,赛诺菲/ Regeneron和梯瓦。除了试验涉及到这些公司的调查员,关系包括咨询服务和科学顾问委员会的成员。c .身材收到Kappa桑特的个人费用,在书房的行为;和接收的个人费用和阿斯利康作为研究调查员,勃林格,诺华和筛选,收到基耶西和梯瓦个人费用,收到拨款和个人费用和作为葛兰素史克公司的研究人员,和赛诺菲作为研究调查员,在提交工作。l·玛拉诺华制药公司的一名雇员SAS。诉Le格罗斯是诺华制药公司的一名雇员SAS。从碱性和Stallergenes j .刚收到个人费用,从诺华和赠款和个人费用,在提交工作。m . Molimard收到诺华制药公司的个人费用,葛兰素史克和勃林格殷格翰集团(咨询协议,参与科学顾问委员会),并采用波尔多大学期间进行的研究;收到了来自诺华制药公司无条件教育拨款,在提交工作。
- 收到了2017年12月5日。
- 接受2018年3月12日。
- 版权©2018人队
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