文摘
系统性和哮喘的气道嗜酸性粒细胞是公认的特征。然而,患者表现出之间的不整合当地的嗜酸性粒细胞和系统性。在这项研究中,我们试图确定患者的患病率和特征整合和不和谐的系统性和支气管嗜酸性粒细胞。
我们在508年进行了一项回顾性研究哮喘病患者痰诱导与成功。我们评估了血液和痰液嗜酸性粒细胞之间的关系通过分解人口分成四组根据血液(≥400细胞/毫米3嗜酸性粒细胞)和痰(≥3%)。然后,我们前瞻性地重新评估嗜酸性粒细胞和哮喘控制之间的联系(哮喘控制问卷(ACQ))和恶化率在250年一个新的群匹配的哮喘患者。
在我们回顾性队列,哮喘病患者没有嗜酸性粒细胞的炎症反应是最大(49%)。孤立的组(25%),痰嗜酸细胞增多症与noneosinophilic哮喘相比,降低在1 s (FEV用力呼气量1),FEV1/用力肺活量比值和更高的支气管高反应性和呼出一氧化氮分数(F伊诺)。嗜酸性粒细胞哮喘患者表现出孤立系统作为noneosinophilic哮喘患者(7%)有相似的特征。集团整合的系统性和气道嗜酸性粒细胞(19%)表现出非凡的男性优势,和呼吸道口径最低,哮喘控制和生活质量,和最高的支气管高反应性,F伊诺和恶化率。前瞻性群组确认不同的子群的比例和ACQ和恶化率越高嗜酸性粒细胞的分散而noneosinophilic哮喘患者。
伴随的系统性和支气管的嗜酸性粒细胞的炎症反应导致哮喘控制不佳。
文摘
伴随的系统性和支气管的嗜酸性粒细胞的炎症反应导致哮喘控制不佳http://ow.ly/sLtYr
介绍
支气管哮喘是一种复杂的气道炎症性疾病。嗜酸性功能被认为是疾病的关键特征(1]。诱导痰的技巧很有帮助在评估嗜酸性哮喘的比例。现在承认,嗜酸性哮喘,定义为一个痰嗜酸性粒细胞计数的2 - 3%或更高,代表人口略低于一半的哮喘(2]- [5]。
在哮喘、痰血嗜酸性粒细胞计数与嗜酸性粒细胞计数(4]、[6]- [8)和血液嗜酸性粒细胞计数被认为是一个好的代理标记为痰嗜酸性粒细胞计数(/ 2 - 3%的截止每毫米220个细胞3或3%)(4]、[9]。然而,血液嗜酸性粒细胞的敏感性和特异性预测痰嗜酸性粒细胞比例≥3% < 80%,有病人显示局部和全身炎症之间不一致。
有一个巨大的争论嗜酸性粒细胞作为一个关键的角色球员在哮喘严重程度10]- [21]。一些研究观察气道嗜酸性粒细胞在支气管肺泡灌洗(BAL) [21),诱导痰液(11]、[12]、[14]、[16]- [18)和支气管活检(19]、[20.),而其他人则专注于系统性炎症通过血液嗜酸性粒细胞计数测量(20.]。研究之间的差异可能与不同的隔间采样,一些研究对象数量有限的调查。
吸入脂醇时,建议主要治疗哮喘,一直显示减少气道嗜酸性粒细胞的炎症反应,改善哮喘控制(22嗜酸性粒细胞),它们对系统的影响在常规剂量[显示相当弱23]。相比之下,新生物制剂针对interleukin-5显著降低血液嗜酸性粒细胞,效果与减少哮喘恶化[24)和改善哮喘控制(25]。
我们所知,从来没有详细调查之间的关系人口众多的血液和痰嗜酸性粒细胞哮喘患者。在这项研究中,我们试图确定是否看血液及唾液的嗜酸性粒细胞的炎症反应可能有助于我们理解哮喘严重程度。我们首先回顾调查了人口、功能性和508哮喘患者的症状特征分类根据全身和局部的嗜酸性粒细胞的炎症反应,然后前瞻性验证哮喘控制和嗜酸性粒细胞的炎症反应之间的关系在新群250例匹配我们回顾性队列人口,功能和治疗特点。
材料和方法
学科特点
我们进行了一项回顾性研究一系列的508名哮喘患者招募大学哮喘诊所的,列日,比利时,2005年和2011年6月27日,10月1日之间。患者来自日常实践大学医院,列日,被两个医生参与哮喘。入口准则有≥18岁哮喘患者同意哮喘门诊进行详细调查。哮喘病的访问没有部分试验。所有的患者痰诱导被包括在研究成功。归纳了它们人口和功能特性表1和2。
哮喘的诊断是基于存在的慢性呼吸道症状,如咳嗽、呼吸困难或呼吸困难与气流变化的示范。后者是由一个或多个定义为显示气道高反应如下:增加在1 s (FEV用力呼气量1吸入后)> 12%和200毫升400μg舒喘灵;或吸入乙酰甲胆碱的浓度引发FEV下降20%1< 16 mg·毫升−1。醋甲胆碱的挑战是执行根据标准化方法如前所述26]。受试者被定性为过敏性如果他们至少有一个积极的特定的IgE测试(> 0.35 kU·L−1;Phadia Groot-Bijgaarden、比利时)至少一个常见高空过敏症(猫、狗、屋尘螨、草花粉,树花粉和霉菌的混合物)。
恶化前一年被定义为口服脂醇为≥3天的哮喘恶化的情况。被诊断为鼻息肉、鼻窦炎的耳朵,鼻子和喉咙医生通过内镜或鼻窦电脑断层扫描。Gastro-oesophageal回流被诊断为胃灼热的症状在历史采取或食管炎的存在证明了胃镜检查。
研究设计
病人接受呼出一氧化氮分数(F伊诺)测量的流量50毫升·s−1根据《欧洲呼吸协会(人)/美国胸科188bet官网地址学会(ATS)建议(NIOX;Aerocrine瑞典索尔纳)。F伊诺都是首先测量,然后通过与bronchodilation肺量测定法,痰诱导和血液采样。所有的测试都在同一天完成。
生活质量评估使用自行哮喘生活质量问卷(27)和哮喘控制的哮喘控制问卷(ACQ) Junipet al。(28]。
痰是诱导和加工之前报道(29日],是成功的在78%的患者中遇到我们的哮喘诊所,这是类似于先前的报道(30.]、[31日]。细胞计数估计样本离心机(cytospin)和沾Diff-Quick后计数500个细胞(戴德,布鲁塞尔,比利时)。
前瞻性研究验证
验证结果的回顾性分析哮喘控制和嗜酸性粒细胞的炎症反应之间的联系,我们进行了一项前瞻性研究。
新的250个连续的患者群招募6月30日之间从日常实践,2011年和2013年1月12日。这些患者被纳入回顾性队列。他们的人口结构,功能和治疗特征类似于回顾人口(表1和2)。
恶化的潜在人口测量通过电话在一段时间内访问哮喘诊所后12个月,在此期间根据哮喘,治疗启动或调节控制,肺功能和炎症标志物在临床医生的自由裁量权。13例患者失访和17的观察期是< 1年,我们计算折合成年率的恶化。
本研究对楚列日的伦理委员会的批准。
统计分析
我们使用血液嗜酸性粒细胞计数和人口细分我们的哮喘痰嗜酸性粒细胞百分比分成四组。所选的血液(≥400细胞/毫米3)和痰(≥3%)阈值被认为是异常的极限我们常规实验室。结果表示为±sd或者意味着±扫描电镜连续变量;中位数为偏态分布(范围)是首选。为分类变量,观测的数量和比例在每个类别。比较不同亚组之间进行克鲁斯卡尔-沃利斯检验。斯皮尔曼相关系数是衡量临床参数之间的关系。
所需功率的计算表明总样本量250例确认改变ACQ得分≥0.5 noneosinophilic哮喘患者与患者之间表现出扩散的嗜酸性粒细胞的炎症反应,80%的力量。结果被认为是重要的临界水平5% (p < 0.05)。
结果
人口结构,功能和炎症特征哮喘病患者的回顾性队列(n = 508),分类根据他们的血液(阈值每毫米400个细胞3)[25]和痰液嗜酸性粒细胞计数(阈值3%),中描述表3- - - - - -5。嗜酸性粒细胞的炎症反应的病人没有证据表示最大的集团,占人群的49%。患者选择性气道嗜酸性炎症位居第二,占25%的病人,而表现出相反的照片少很多,只占7%。患者合并系统性炎症和气道嗜酸性占19%的病人。
子组之间的吸入脂醇治疗方案是相似的(表3)。
与noneosinophilic哮喘病患者相比,患者表现出的特点是一个孤立的痰嗜酸细胞增多症更高比例的男性和特应性主题,高血清总IgE水平,FEV低1和FEV1/用力肺活量比值和更高的支气管高反应性和可逆性β2受体激动剂(图1,表4和5)。对于高水平的患者血液嗜酸性粒细胞没有痰嗜伊红血球过多,他们有较高的血清总IgE相比noneosinophilic哮喘病患者(图1和表5)。本地和系统性的嗜酸性粒细胞的炎症反应的存在明显更频繁的男性,与最伟大的肺功能障碍有关,和最低的哮喘控制(意味着±扫描电镜ACQ得分2.54±1.45与1.88±1.39;平均差0.66,95% CI 0.99−−0.32 (p = 0.0001)) (无花果1和2)和生活质量(表4)。他们也最高F伊诺而那些嗜酸性粒细胞在车厢里有相似,只有一个中间产物F伊诺。Noneosinophilic哮喘病患者最低F伊诺,与健康受试者中发现(图3和表5)。
增加患者痰液嗜酸性粒细胞报道更多的严重恶化,这是特别的情况下显示整合的系统性和气道嗜酸性粒细胞(表3)。同样,鼻窦炎、鼻息肉的比例明显提高在嗜酸性哮喘患者对于gastro-oesophageal回流(没有区别表3)。
在高剂量的患者吸入糖皮质激素(n = 144),不同的子组类似的比例在整个队列,发现,该小组表现出支气管和系统性的嗜酸性粒细胞的炎症反应恶化率最高和最贫穷的肺功能(表6)。
为了验证可怜的哮喘控制和全面的嗜酸性粒细胞的炎症反应之间的关系,我们预期招募了250人口的哮喘病患者的人口、功能和炎症特征类似于我们的回顾性队列(表1和2)。在这个人群中,我们发现了类似比例的病人在不同的子组(47%的病人没有证据的嗜酸性粒细胞的炎症反应,32%表现出孤立痰嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞4%有孤立的系统性和17%的系统性和气道嗜酸性粒细胞),并证实了系统性和患者气道嗜酸性粒细胞的炎症反应较贫穷的哮喘控制与noneosinophilic哮喘(平均±扫描电镜ACQ得分2.23±1.40与1.79±1.12;平均差0.44,95%可信区间0.007 - -0.89 (p < 0.05)) (图2)。
前瞻性群组,患者表现出扩散的嗜酸性粒细胞的炎症反应有较高的急性加重今年访问前哮喘门诊(意味着±sd1.11±1.65,比noneosinophilic患者(n = 41)意味着±sd0.77±2.55,n = 111) (p < 0.05)。有趣的是,整个队列,恶化率在哮喘诊所访问后的12个月相比下降发生在前一年(平均0.86±2.02 (95% CI 0.61 - -1.12)与平均0.50±1.18 (95% CI 0.35 - -0.65)) (p = 0.015)(见在线补充材料为所有细节ACQ分数和前瞻性群组恶化率)。此外,在今年访问哮喘诊所后,急性加重的数量明显高于建议患者服用大剂量ICS(意味着±sd1.06±1.63,n = 93)比建议采取低(平均±sd0.17±0.62,n = 58)或温和的(意味着±sd0.15±0.40,n = 55)剂量ICS或者根本不采取ICS (0±0 n = 31) (p < 0.0001)。
当池回顾性和前瞻性群组(n = 758),有一个微弱但重要ACQ与痰嗜酸性粒细胞计数之间的关系(r = 0.16, p < 0.0001),而不是血液嗜酸性粒细胞与ACQ (r = 0.02, p = 0.57) (图4)。
讨论
最初发现本研究患者表现出本地和系统性的嗜酸性粒细胞的炎症反应有更严重的哮喘肺功能反映在低基线,支气管高反应乙酰甲胆碱,贫穷的哮喘控制和生活质量,更多的在前一年发作。这表明全球级的嗜酸性粒细胞的炎症反应是疾病严重程度的一个重要因素。
本研究的另一个新发现是哮喘病患者的比例上,它提供了数据分类的网站的嗜酸性粒细胞的炎症反应。总的来说,哮喘病患者没有任何迹象表明嗜酸性炎症占近一半的患者在四分之一到三分之一选择性气道嗜酸性粒细胞。系统性炎症和气道嗜酸性患者代表五分之一的患者这些孤立的系统性的嗜酸性粒细胞的炎症反应是相当罕见的。这些比例是发现不管哮喘治疗收到包括吸入高剂量脂醇。我们相信我们的新分类基础上的嗜酸性粒细胞的炎症反应相关的临床医生,按照需要表型严重哮喘患者所倡导的最近的人/ ATS指南[32]。
如前所述,嗜酸性粒细胞和哮喘严重程度之间的联系已经被广泛讨论。第一次尝试探讨这种关系是基于抽样BAL或活检在支气管镜检查。过程有明显的侵入性本质主题研究的数量有限,这可能会导致截然不同的结果,因为病人个人间的变异性。微创、诱导痰的技术已经大大扩大病人的系列研究和已经出现的关键识别几种炎症哮喘表型。先前的研究发现高水平的痰液嗜酸性粒细胞计数在不受控制的哮喘患者17]、[33]。另一项研究表明,高血压患者嗜酸性粒细胞(>每毫米250个细胞3)FEV较低1价值观和哮喘控制比那些正常的血液嗜酸性粒细胞计数(34]。最近,Volbedaet al。(20.]表明,不受控制的哮喘患者表现出更高的外周血嗜酸性粒细胞数量和趋势更高的诱导痰中嗜酸性粒细胞计数,但他们没有提供详细的分析之间的不整合血液和气道嗜酸性粒细胞。这里,我们回顾性队列中,我们发现,患者表现出的嗜酸性粒细胞的炎症反应在血液和唾液有更多严重的贫穷比noneosinophilic哮喘控制哮喘和哮喘患者,发现在我们的前瞻性群组验证。我们的数据表明,孤立的痰液嗜酸性炎症与气道受损口径,增加与noneosinophilic哮喘病患者相比,气道高反应而结合的系统性和嗜酸性都进一步功能障碍,这可能会在一定程度上导致严重哮喘控制和生活质量。四分之三的这组有一个ACQ得分> 1.5只有10%有控制哮喘ACQ得分< 0.75。然而,有嗜酸性特征,任何一个隔间里,稍微提高相关比例的特异反应性和更高的血清IgE水平。
需要注意的是,患者的血液和有更高的痰痰嗜酸细胞增多症嗜酸性粒细胞计数与那些孤单。痰嗜酸细胞增多症除了分类分析,气道嗜酸性渗透的程度必须考虑。我们发现强化了角色的气道嗜酸性粒细胞哮喘控制的损失之前建议在较小的样本的患者(13]。血嗜酸性强度炎症的病人表现出扩散的嗜酸性粒细胞的炎症反应相当的哮喘病患者与孤立的血液嗜酸性粒细胞,一群不那么严重。此外,ACQ之间没有相关性和血液嗜酸性粒细胞计数。这表明,循环嗜酸性粒细胞本身不是哮喘严重程度的直接演员但是很重要的细胞提供一个池中,可以吸引航空公司。
大约70%的患者表现出扩散的嗜酸性粒细胞的炎症反应与吸入脂醇接受维护治疗。虽然我们可以推测,提高剂量ICS的那些接受低到中度剂量会导致减少嗜酸性粒细胞的炎症反应,值得注意的是30%的ICS治疗患者已经接受高剂量。这突显出相对耐脂醇在一些病人和互补治疗需要目标嗜酸性粒细胞。在患者接受高剂量的吸入脂醇,53%表现出能够让他们潜在的血或痰嗜酸细胞增多症治疗候选人anti-interleukin-5 [25]、[35]。最近的一项研究表明,omalizumab更有效降低恶化当病人表达Th2概要文件包括高血嗜酸性粒细胞计数或F伊诺水平(36]。当然,作为我们的研究是一个领域的研究中,我们不能排除穷人合规在一些病人,使皮质激素抵抗的解释这些哮喘患者的困难。
这里,我们故意选择分类根据预先确定的标准,我们的病人血液和痰液嗜酸性粒细胞。因此,我们的方法是不同于用于分级无监督聚类分析。我们不否认这种类型的聚类分析的极大的兴趣在临床哮喘表型的出现,但我们相信,哮喘病患者分类根据其有用,因为唾液和血液嗜酸性粒细胞嗜酸性概要是好生物标记目标治疗和预测反应脂醇或生物制剂指向Th2细胞因子(37]、[38]。此外,它最近主张痰嗜酸性粒细胞可能在治疗哮喘的药物试验(有价值的结果37]。我们的哮喘组可能符合这些聚类分析后发现被别人也有待确定(39]- [41]。有一些相似的两种方法对嗜酸性粒细胞和性之间的联系。而女性的主要性在成人哮喘患者中,我们的数据表明,这主要是占noneosinophilic集团即使女性仍是主要在那些孤立性哮喘气道嗜酸性。值得注意的是男性的比例明显高于在这些患者嗜酸性粒细胞的特质与noneosinophilic同行相比,在我们的研究中,令人吃惊的是,雄性甚至成为主要性的分散的嗜酸性粒细胞的炎症反应。这可能反映了不同激素对嗜酸性粒细胞生物学地位及其影响。很少有研究评估嗜酸性粒细胞和性激素之间的关系。看来β-oestradiol显著增强嗜酸性粒细胞粘附人类粘膜微血管内皮细胞和他们的脱粒42]、[43]。
相比之下,我们的数据并不指向一个独特的协会noneosinophilic哮喘和肥胖之间我们所有组患者的BMI是相似的。
感兴趣的是,经典的系统性炎症标记物,如纤维蛋白原和c反应蛋白不链接与嗜酸性炎症的严重程度,这一现象与通常是看到在气道疾病表现出中性粒细胞炎症(44]、[45]。
,大约三分之一的哮喘患者气道之间表现出离解和系统性炎症。的原因可能会有不和谐的嗜酸性粒细胞的炎症反应之间的血液和唾液仍不清楚。强烈的气道嗜酸性粒细胞嗜酸性血液炎症没有我们可以推测一个巨大的当地景点由于没有大量刺激骨髓释放趋化因子。高血压患者嗜酸性粒细胞计数和低痰嗜酸性粒细胞,可能有嗜酸性粒细胞缺乏transendothelial迁移由于改变受体表达或受体下调。另一种解释是,气道嗜酸性粒细胞的炎症反应是蒙面的嗜酸性粒细胞巨噬细胞吞噬作用的46]。这可以解释间歇嗜酸性表型(9)和中间F伊诺我们发现在这个小组,F伊诺是一个很好的代理的标志(痰嗜酸细胞增多症47]。
即使嗜酸性炎症似乎是重要的在推动哮喘严重程度,必须记住一半的哮喘病患者并没有显示任何的嗜酸性粒细胞的炎症反应的迹象,其中59%仍控制不佳。当然,对于那些已经收到吸入脂醇,也可以辩称,他们中的一些人可能是嗜酸性ICS治疗开始之前。当前的文献表明,然而,启动或增加吸入的剂量脂醇在那些noneosinophilic患者改善哮喘控制(可能是无用的22]。这指出了需要开发和测试新药哮喘表型。克拉霉素证明略提高耐火中性粒细胞哮喘患者的生活质量和最近的一项研究表明,阿奇霉素可能降低恶化患者血液中嗜酸性粒细胞计数低(48]。
我们的研究的主要局限是单一时间点测量,不考虑可能的波动从一组的病人到另一个。事实上,一些患者是断断续续的痰液嗜酸性,这可能会导致偏见在处理单一度量值。然而,我们相信,看着ACQ分数之间的关系和基于单一评价痰嗜酸性粒细胞仍然有效,ACQ分数反映疾病控制在一个短的时间内(1周),一段时间内的痰液嗜酸性粒细胞计数被发现是可再生的49]。
恶化率,这显然是高组与嗜酸性粒细胞的炎症反应相结合,必须谨慎考虑,因为它是基于历史和它并不总是很容易区分什么是合理的真正的哮喘恶化或爆发鼻窦炎的咳嗽。然而,事实上,前瞻性群组确诊嗜酸性子组的比例和恶化率发现回顾性队列很让人放心的我们分类的有效性。感兴趣的也就是恶化率平均降低了42%后,访问我们的哮喘诊所,建议临床医生决定基于全面调查了影响长期哮喘控制。自然,这是一个观察发现不遵守严格的随机对照试验和标准进行比较,我们发现在随机试验证实了不同的管理策略。
我们发现的嗜酸性哮喘的比例大于McG早期et al。(9),因为他们只发现嗜酸性17 - 36%的患者的哮喘。然而,他们的研究招募病人高度选择性,通常在临床药物试验,从而排除相当比例的患者在临床实践(即。吸烟者,那些不可逆的β2受体激动剂和共病),这并没有在我们的领域研究。当然,我们也可以推测,合规ICS是更好的患者所描述的McG早期et al。(9),这可能也导致了低比例的嗜酸性哮喘。值得注意的是,我们的noneosinophilic比例与嗜酸性哮喘基于痰分析与报告的另一个领域的研究(3]。
结论
伴随的系统性和支气管的嗜酸性粒细胞的炎症反应导致哮喘控制不佳。之间有离解系统性和气道嗜酸性粒细胞的炎症反应在30%的患者中,评估炎症在航空公司和外周血哮喘状态提供了额外的信息。我们相信我们的分类可能会有效的开始使用药物干预研究主要针对航空公司或血液室根据病人的资料。
脚注
社论评论看14页。
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明:这项研究是由IAP(大学间的吸引力波兰人)项目P6/35 P7/30,从基耶西和无限制的研究资助,葛兰素史克和阿斯利康。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2013年11月18日。
- 接受2013年12月27日。
- ©2014人队