抽象的
评论DNA测序在帮助减少报告的α-1-抗胰蛋白酶缺乏的诊断下的用途https://bit.ly/2zpzbx.
α-1-抗抗酸血症缺乏(AATD)是由Serpina1基因的突变引起的遗传性代谢紊乱,导致蛋白质α-1-抗抗果皮(AAT)的血清浓度降低,以及COPD的易感性[1]。AAT用作中性粒细胞弹性蛋白酶(和其他蛋白酶)的抑制剂,并且在保持肺中蛋白酶的平衡和肺部的抗滴发酶活性必不可少[2]。不平衡导致炎症的炎症循环和肺组织的降解,随着时间的推移导致COPD [3.]。
该病症是常染色体共占状的,这意味着在表型中呈现遗传等位基因,使得对于致病等位基因的纯合导致比杂合,具有一种致病等位基因4.]。临床严重程度涉及AAT血清水平;纯合的个体具有较低的水平和更高的风险风险,更糟糕的COPD结果[5.]。已经有大约100个等位基因变体鉴定了与AATD相关的Serpina1基因,最常见的等位基因类型被指定为M并与正常的抗滴发酶活性相关。通过这些等位基因产生的蛋白质传统上是给予蛋白酶抑制剂的前缀PI,然后是等位基因的字母,IE。pimm [6.]。典型的等位基因与严重缺乏,因此最不利的病理学被指定为S和Z,最致病性。还在文献中描述了由于基因中的突变而导致的空变体;这些没有可检测的AAT血清浓度[2]。流行病学研究的荟萃分析估计约有2.8%的COPD患者可能有AATD [7.]但虽然它仍然是未经指定的[2]。
AATD的诊断传统上依赖于三个主要支柱:测量AAT的血清浓度,鉴定致病性Serpina1基因型和功能缺陷蛋白变异的检测[8.]。其自身的血清浓度测量具有低灵敏度,用于检测AATD,并且通常与使用电泳凝胶中的迁移模式一起使用的含有迁移模式的鉴定性。虽然这种方法被视为黄金标准,但欧洲呼吸社会和美国胸部社会(ERS / ATS)越来越多地倡导基因型来识别AATD [188bet官网地址2那9.]。他们注意到采用这种方法的四种潜在目的:确定具有缺陷的人,鉴定由于具有严重缺乏的等位基因而识别倾向于临床显着疾病的那些,鉴定那些无症状的携带者缺乏缺陷和一般人群筛查的那些。基因型筛选的优势在于它将允许临床医生制定更明智的治疗决策,例如谁基于更个性化的风险预测来管理AAT增强。
通过g进行的研究UPTA.等等。[10.]重要的是,它开始使DNA测序作为诊断AATD的主要方法。作者使用Sanger测序在Serpina1基因上序列2至5序列,以鉴定加拿大阻塞性肺病(CANCOLD)内的1359名患者中的AATD等位基因,包括COPD,那些被纳入COPD的风险和那些没有人气道阻塞。作者旨在评估癌症内的AATD等位基因频率,并评估与COPD症状的关系。他们用在Silico.统计软件以及组合的注释依赖性耗尽(CADD)框架,以评估所确定的基因型的有害表型效应,并使用了人类变异和表型,称为Clinvar的关系的报告,以旨在临床结果。作者还测量了AAT血清水平,并且可以获得来自患者的一系列肺功能测试和计算的断层扫描数据。确定了34种遗传变体,包括三个先前未描述的。
最常见的等位基因是M1(45.8%),M1 ALA213.(17.5%)和M2(14.6%),91.9%的等位基因测序正常效果。发现的最常见的缺陷等位基因是S(5.74%),其次是Z(1.69%),然后F(0.2%)和I(0.2%)。就基因型频率而言,两个受试者是PIZZ,已经确认了AATD病例。另外两个受试者被鉴定为PISZ,并且也被认为是严重的缺陷,尽管这可能是不合适的,因为文献中有关于临床风险是否适应遗传突变的临床风险是类似的辩论[11.那12.]。就缺乏等位基因的杂合性而言,40个受试者携带单个Z和143个单个等位基因。作者在测序中检测到几种罕见的变体,其中包括携带F和六位的六个受试者,携带I等位基因,包括一个PII。描述的非常罕见的缺陷等位基因是两个p洛厄尔,一个米Procida.,一个米维茨堡, 那些慕尼黑和一个m3.pro255th。总体而言,作者发现220个缺陷等位基因中的2178(8.1%)和1359个受试者的210个(15.5%)是至少一种缺乏等位基因的载体,包括非常罕见的突变体(例如mProcida.)。这相当于四个(0.29%)的受试者,具有“严重”的AATD,高于报告的频率为0.02-0.05%[13.]并表明测序方法发现更多的患者比在诊断准确性方面潜在地揭示优势。
为了调查其第二个目的,作者将它们基于预测的效果组聚集了它们描述的77个基因型,每个变体对AAT活性进行了预测的影响。第1组无缺乏,并且有1149个PIMM受试者。第2组,用于轻度缺乏,包含147名受试者,其中PIMS或PIMI。第3组含有59个受试者,具有广泛的基因型,通常被描述为包括PIMZ,PIMF和M和S.第4组的PIMZ,PIMF和非常罕见的变体的AATD的载体组成了四种诊断的PIZE患者。在群体(ANOVA P <0.001)之间的AAT血清水平,预期的AAT血清水平中发现了显着差异,从第1组到第4组逐渐降低。一氧化碳的扩散能力(D.LCO)低于-950 Hounsfield单元(LaA-950)的肺体素(LaA-950)各组的百分比,仅在第4组和其他组之间发现了具有严重缺乏的缺陷的群体(D.LCO,p = 0.005和laa-950,p = 0.014)。
研究的一个关键实力是康复队列的性质,这意味着所确定的个体具有或受到COPD的风险;这意味着发现的AATD病例更容易在临床上相关。有效地,他们的过程是案例发现和筛选AATD之间的差异,因此只有危险的个体接近,而不是整个人口。值得注意的是,在没有包含遗传数据的情况下,对COPD进行病例找到,已经显示出更多案例[14.]并且要具有成本效益[15.],暗示案例发现的更精致方法也可能更适合AATD。排序技术的进步可能使这是一个可能是更广泛的使用的路线,但虽然问题仍然是成本和价值,特别是在没有经常获得增强治疗的国家,可能认为测序不会改变。序列不会改变管理人员。柜台论证可能是制作诊断可能使患者更有可能采用健康的行为(例如戒烟 [16.])可以通过识别患有疾病风险的更广泛的群体来帮助其他家庭成员。在稿件内改善的潜在区域是对基因型进行分组的方法,其主要是对致病性的预测作用。虽然作者承认他们的方法是不完善的,但如果已经使用了已经建立的致病性预测方法,则可能会加强工作[17.]。此外,随着康迪尔是一般人群的研究,考虑到加拿大大量的土着人群,对受试者的人口分解可能一直有助于评估任何缺乏等位基因和种族之间的任何协会[18.]。从历史上看,AATD被认为是一群白种人的疾病,但是越来越懂事,这不是案例[19.]并且可以生成关于加拿大的种族群体的新型数据。
关于他们的两个目标,作者完成了他们的目标。它们确定了苏尔帕那1基因中的34种遗传变异,包括一些非常罕见和新的变体。这些变体对COPD表型的影响与基因型中的更大的肺气肿是一致的,即代表更严重的缺乏,以及PIMZ杂合子的一些肺气肿(降低D.LCO(p <0.001)相对于轻度/无缺乏群)。作者进行的研究与SER / ATS描述的DNA测序的四种目的很好地对准,因为它鉴定了具有缺陷的那些,以及携带临床显着疾病的风险的携带者和那些。
作者有效地争论使用DNA测序的临床,科学和经济原因。现在对我们作为欧洲呼吸界的问题,我们是否已准备好增加AATD病例的潜在增加,以至于他们的结果暗示我们通过采用它来确定。
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脚注
利益冲突:M. Quinn没有什么可披露的。
利益冲突:上午特纳没有什么可以披露的。
- 已收到7月3日,2020年。
- 公认2020年7月17日。
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