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介绍PiSZ基因型导致那么严重缺乏alpha -抗胰蛋白酶(AAT)比拨弦。表型和预后特征所知甚少。
方法我们研究了699拨弦,126 PiSZ和316皮姆的病人。所有AAT缺乏症(AATD)患者增加天真。PiSZ比较拨弦患者临床表型在基线包括CT发现,烟雾暴露,肺部疾病的发展和生存。同样,PiSZ病人诊断结果的调查可能的肺部疾病与皮姆相比(肺指数情况下)。多变量分析技术和匹配(PiSZ拨弦)了占人口的差异。
结果久的烟熏,残展出PiSZ和ZZ病人的负相关(r =−0.43),与肺气肿和慢性阻塞性肺病患者更常发生在拨弦< 20 pack-year曝光。在多变量分析中,PiSZ患者不太可能有肺气肿(p < 0.01),生存比拨弦(p = 0.017),但肺功能下降并没有显著差异。42%的PiSZ患者在CT扫描upper-zone-dominant肺气肿。AAT水平的分析证实了临界阈值在11μM,特别是关于表型古典的拨弦AATD。
重要基线差异表明,比皮姆PiSZ早先提出的卫生服务。一旦这是占,肺气肿PiSZ没有差异和皮姆的风险虽然皮姆患者生存较低(p < 0.01)。
结论PiSZ患者更容易比拨弦香烟。肺气肿的模式可能是类似在诊断慢性阻塞性肺病。
- α1抗胰蛋白酶缺乏症
- 慢性阻塞性肺病流行病学
- 肺气肿
- 烟草和肺
来自Altmetric.com的统计
关键信息
关键问题是什么?
是alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”的PiSZ基因型患者(AATD)类似于古典拨弦AATD还是通常的慢性阻塞性肺病?
底线是什么?
许多PiSZ患者表型类似于通常的慢性阻塞性肺病看他们第一次评估;AAT水平之间的交互和烟雾暴露出现关键在确定后续的下降。
为什么要读吗?
详细的表型数据,肺功能下降和死亡率之间的分析提出了PiSZ,拨弦,皮姆,一起探索烟雾暴露的阈值水平AATD和当前知识相关的诊断和管理AATD。
介绍
alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”(AATD)结果从几个不足的等位基因,有严重缺陷发生在Z(拨弦)等位基因该等位基因,或导致缺乏AAT无效等位基因携带者1和与早发性肺气肿。2S等位基因会导致缺乏温和,有相当大的争论杂合的PiSZ患者肺部疾病的风险增加,很大程度上是由于收购偏见的混杂因子在一些之前的工作。一个荟萃分析得出PiSZ病人表现出慢性阻塞性肺病的风险超过正常个体的三倍;3然而,这个结果是受到一个研究显示,大量增加的风险。4先前的研究的PiSZ患者在线补充表1中概述。
流行病学研究表明,PiSZ > 500有000个人在欧洲,5通常表现出AAT水平低于正常的一半(皮姆)人。6AAT之间的交互和香烟烟雾暴露发生在小鼠模型,在肺气肿更快发展。7一起可用的流行病学,这表明PiSZ病人应该有一个肺病风险躺皮姆和拨弦患者之间,相同级别的烟雾暴露。与此一致的是,我们展示了在一个相对较小的组(n = 63)、吸烟状态匹配,PiSZ严重的肺病患者表现出低于拨弦。8即使是低水平的烟雾暴露可能是有害的,拨弦患者肺功能;然而,一个非常重要的阈值可能发生在20久,上面残之间的关联,久不太明显。9这是否不同PiSZ病人是未知的,对他们的预后。我们试图确认肺病PiSZ病人所表现出的模式,探索累积烟雾暴露之间的关系,AAT水平和疾病的严重程度,并比较PiSZ之间预后,拨弦,皮姆的病人。
方法
主题
英国AATD注册(适应)成立于1996年,已经详细描述了其他地方。10简单,患者接受年度肺生理、生物样品采集和临床评估。在招生大多数患者胸部CT扫描;定量CT分析是由密度5毫米的面具分析CT扫描片;体素指数(VI)−910(肺体素的比例低于910年−Hounsfield单位(胡))和上部和下部区域之间的比例计算。11患者肺功能下降决心在所有≥3年的随访;下降的计算方法已经在我们以前的工作描述。12所有患者PiSZ和拨弦的基因型选择。那些由于调查症状/体征诊断肺部疾病被称为肺指数情况下。
皮姆通常慢性阻塞性肺病患者占所有病人在西米德兰兹郡COPD组(WMCC;在我们之前发表的工作描述13),所有患者的慢性疾病资源中心(CDRC;伯明翰大学的COPD病人注册表,确定从当地诊所)。CDRC取代了WMCC,评估过程类似于英国AATD注册表。CT密度和肺功能下降的数据没有可供皮姆病人,作为各种CT协议提到中心使用,并没有跟随了足够的时间或肺功能不足的数据来计算下降。
统计分析
所有的分析进行了SPSS (SPSS V.20;美国IBM)。单变量分析PiSZ和拨弦患者人口相比,吸烟状态、指数状态,职业暴露(评估方法在我们以前的工作描述12)、并存病、肺功能、CT微(可用)生存和肺功能下降。分析使用χ2测试为分类变量和Mann-Whitney U测试连续变量,通过索引substratifying状况、吸烟状态和存在的慢性阻塞性肺病下降有关的分析。Co-variables物流,选择线性和Cox回归分析如果在单变量分析和无显著p < 0.1和另一个包含变量共线性。之前的文献对死亡率的影响14和衰退12,15,16AATD被用来援助co-variables区分优先级的,必要的。所有结果的多变量分析报告为双尾;意义是在p < 0.05。以来人口PiSZ和拨弦患者之间的差异,为子群分析和统计调整回归分析可能是不完美的,试图在一个匹配的分析也做了(见在线补充数据)。在整个AATD群体中,AAT水平临床表型的关系和衰退是使用相似的技术进行的。最后,单变量分析进行比较肺指数PiSZ皮姆病人的人口统计,吸烟状况、临床表型和生存。结果指导物流和线性回归类似PiSZ和拨弦的比较。
结果
比较PiSZ和拨弦的病人
表1显示病人的特点和单变量分析。拨弦患者更可能是肺指数病例和吸烟者,有较高的肺气肿、支气管扩张、慢性支气管炎、肺功能恶化(在所有参数),AAT水平较低,更糟糕的是生存。几乎所有(99.8%)拨弦患者和11.3% PiSZ患者AAT < 11μM。CT扫描可在37个非索引和64指数PiSZ患者(指数与非索引特征;看到在线补充表2)。吸烟似乎是对临床表型的影响大于PiSZ和拨弦基因型(烟雾暴露与从不吸烟者的特征;见表3在线补充)。
直接联系FEV1%预测和久出现断点,出现类似于20 pack-year出版门槛拨弦患者,尽管可能更高PiSZ (图1A、B)。肺气肿和慢性阻塞性肺病案件发生的比例低于20拨弦患者久更大(图1C, D)。常见的并发症的发生率没有区别(缺血性心脏病(IHD),骨质疏松症,焦虑、抑郁),年龄,久的烟熏或职业暴露风险(p > 0.2)。多变量逻辑回归,分层AATD的确定方法,包括烟雾暴露和年龄不显示,肺气肿是不太常见的肺指数和家庭PiSZ筛选病人(或0.15和0.03;分别为p = 0.003 < 0.001),而慢性支气管炎和支气管扩张组间相似(p > 0.2)。在线性回归方法的分层确定AATD和调整的吸烟状况和年龄、肺指数PiSZ患者肺功能有明显更好比拨弦(所有参数所示表1,p < 0.05),而非索引PiSZ患者更好的大多数参数(残余体积和肺活量没有区别,其他参数p < 0.05)。匹配分析没有什么不同(见在线补充结果)。肺气肿PiSZ和拨弦患者之间的差异更为显著较低的区域(图2);42.9%的PiSZ患者扫描upper-zone-dominant肺气肿拨弦的比例为14.1% (p < 0.01)。
久的吸烟和肺功能之间的关系在alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”。之间存在着线性关系基线FEV1和久的阈值30久PiSZ病人,然后消失了(一个;r =−0.43 < 30, r =−0.02≥30久)。拨弦的关系是类似的病人,但pack-year较低阈值(B;r = 0.43−0.04 < 20 r =≥20久)。说明平滑回归线在图所示。肺气肿(C)和慢性阻塞性肺病(D)是更常见的风险敞口< 20久拨弦的病人。
肺气肿alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”患者的特征。(一)CT密度(vi - 910)在上部和下部区域是拨弦在较低的区域差异是明显(p < 0.01)和边际上区。体素指数(VI)在910−肺体素的比例低于910年−Hounsfield单位(胡)。(B)是乌斯/ LZVI:低价值展示优势基底肺气肿的拨弦(p = 0.001)。
有足够的生理数据来计算下降68年PiSZ和514年拨弦的病人,平均五措施每拨弦和四个PiSZ病人。22.5%的拨弦患者有慢性阻塞性肺病残< 30%的预测(n = 116), 33.5%的残30 - 50% (n = 172), 25% (n = 129)慢性阻塞性肺病与FEV1 >的预测50%,其余没有慢性阻塞性肺病的减少计算期(n = 97)。PiSZ患者,这些数字分别为11.3%,8.1%,17.7%,29%和33.9% (n = 8、5、12、20和23),分别。FEV1下降一些感兴趣的子组所示表2。中位数下降时最大的基线FEV1 50 - 80%的预测(拨弦−56.3毫升/年,PiSZ−65.3毫升/年,p = 0.707)。年减少残没有差别或天然气传输(DLCO和KCO) %预测分析时类别(图3)或连续变量。回归分析分层的吸烟状况、有无慢性阻塞性肺病和索引状态,调整基线肺功能和年龄并不影响这种相似性(吸烟状态的所有p > 0.18, p > 0.33对慢性阻塞性肺病,p > 0.77,指数状态),也没有匹配(见在线补充结果)。Cox回归分析,包括年龄、吸烟状况、地位指数和基线残co-variables,显示,PiSZ患者(更好的生存图4一个)。
肺功能下降alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”。图表显示肺功能患者的比例没有恶化,减少了高达1%的预测(即从50%下降预计第一年≥49%预测2年后),预测在1%和2%之间,预计每年> 2%。(一)FEV1、DLCO (B)和(C)一氧化碳传递系数(KCO)。没有差异的比例每组患者(FEV1, p = 0.67;DLCO, p = 0.22;KCO = 0.60)。
Cox回归证明生存。(一)PiSZ(虚线)和拨弦(实线);分析调整基线FEV1、年龄、地位指数和吸烟。PiSZ患者更好的生存(p = 0.017;日志等级)。(B)肺指数PiSZ(虚线)与皮姆(实线);分析调整基线FEV1、年龄和久的抽烟。PiSZ患者更好的生存(p < 0.001;日志等级)。
然后我们探索AAT的重要性水平方面对吸烟,肺部疾病和衰退的进一步发展。当视为一个连续变量,AAT水平没有显著影响物流回归寻找关联的肺气肿,慢性支气管炎和支气管扩张。然而,≤11μM与肺气肿的发展水平(p < 0.001),上层区(是乌斯)/低区(LZ)体素指数(VI)暗示lower-zone-dominant疾病(p < 0.001)和慢性支气管炎(p < 0.001)。有一个强大的趋势之间的交互AAT≤11μM久熏对慢性支气管炎的风险(p = 0.09),但没有其他表型。此外,AAT水平之间的交互和久抽中重要的多变量FEV1下降的一般线性模型(单侧检验p = 0.026),而单独使用AAT水平和PiSZ *久的交互并不(单侧p = 0.150)。
讨论
我们已经证实PiSZ患者肺部疾病的风险更低,更容易比拨弦个人香烟烟雾的影响,表现出临床表型,在许多情况下类似于通常的皮姆慢性阻塞性肺病。解读预后数据更加困难是由于问题的权力和基线组之间的差异。
肺表型
这个研究是迄今为止最大的PiSZ AATD。在我们先前的研究中,肺功能和CT扫描表现同意这些报道;许多PiSZ患者表现出没有肺气肿,许多人upper-zone-dominant疾病。8这同意早期的数据,英国PiSZ队列17和过去PiSZ文学。英国PiSZ患者的预期数量超过拨弦,5然而有更少PiSZ注册表。这可能反映了确定偏见因为AAT测试可能会更频繁地发生在COPD患者表现出古典AATD肺病(即lower-zone-dominant肺气肿)。错过诊断可能后果由于特定治疗AATD肺病AAT的形式增加(在美国和许多欧洲国家,虽然没有在英国),未确诊的病人不会接受。大多数国际AATD准则指定范围拨弦患者或那些典型的拨弦循环AAT水平,并推荐使用增强的肺气肿和指定级别的残。18,19这将排除几乎90%的PiSZ病人AAT的基础上水平。6增加的主要作用是对肺气肿的进展,最好由CT测量微,20.虽然在non-randomised FEV1下降已报告的影响研究。21根据肺肺气肿的进展增加不同区域,11因此增加的患者可能受益PiSZ展览lower-zone-dominant疾病和AAT水平低(相当于拨弦)。我们的数据检查AAT的阈值水平的11μM支持这个,虽然具体研究在PiSZ患者需要确定这个信心。
我们还证实,PiSZ病人更容易吸烟。FEV1和烟雾暴露的发生直接关系低于30久PiSZ和20日久的拨弦的病人。在其他地方,讨论的原因是9其中一个是“地板效应”,在肺功能下降了足够的阈值,在许多患者没有出现进一步下滑或死亡。小数量的“抗”吸烟者也看到,添加缺乏相关性更高的烟雾暴露。在特定阈值的数据疲弱,PiSZ开发肺气肿或慢性阻塞性肺病患者的比例在曝光< 20久也低,支持它的存在。此外,美国NHLBI队列报告吸烟在疾病发展的重要性在AAT患者PiSZ < 11μM,与肺功能损害低于拨弦,从而支持我们的数据。22不同烟敏PiSZ之间发生的阈值和ZZ病人符合当前的理解AAT-neutrophil弹性蛋白酶(NE)交互,即专性损伤的面积指数相关AAT的水平,明显上升在< 11μM,23因此导致肺损伤的关键区域更快拨弦。PiSZ从未吸烟者中有趣的是,临床重要的肺气肿是罕见的,这意味着没有吸烟,它不是一个风险要素PiMZ。24
然后我们PiSZ和MM患者来测试我们的假设相比会有一定程度的表型重叠,或许足以使两组无法区分,因此占了诊断拨弦(相对)。AATD患者诊断的潜在影响通过家庭筛选,不出现在通常的COPD组,意味着统计分析相比肺指数cases-risks肺气肿是类似的,调整后的烟雾暴露和年龄。这是我们军团符合PiSZ病人外被诊断出不那么容易。
预后
我们的数据暗示PiSZ患者的疾病进展可能类似于拨弦。这个结果是意想不到的;PiSZ患者通常更好的基线,我们与FEV1下降的更快,10,16虽然拨弦患者更糟的是,我们与气体传输下降更快。10,16因此我们预期差异发生在原始值下降,这将是更明显的基线调整后肺功能和烟雾暴露。然而,原始值是相同的,所以不管我们试图控制基线的方法不同。这可能是解释如果AAT水平比PiSZ关键基因型;与这个数据暗示AAT水平相一致,而不是PiSZ基因型与烟雾接触肺功能下降的模型。PiSZ患者AAT水平各有差异,可能是由于修改其他基因的影响或环境因素,这是当前治疗指南的一个原因考虑这个功能。
没有之前PiSZ研究报道FEV1下降(见在线补充表1);然而,拨弦有数据下滑,损失残一般60 - 80 mL /年。15,25 - 28这有点高于中位数在我们拨弦的病人。值得注意的是,之前最大的拨弦的研究25(见表4在线补充)展出开始FEV1(49%)和FEV1下降的类似于我们的许多拨弦病人(54 mL / vs 56.3毫升/每年在我们的FEV1 50 - 80%的子群)。我们的较低的中位数是解释的群体特征。有两组人FEV1下降的是降低与FEV1 < 30%的预测10或者没有肺气肿CT,占我们AATD队列的22.5%和26.3%,分别。高患者FEV1 < 30%占拨弦吸烟者低下降趋势,其最小残仅为12%,因此没有肺功能丧失。此外,我们的方法确定下降可能更准确与先前的研究相比,计算从两个数据点,25或者在一些病人只有2年。28因此我们觉得我们下降的数据是准确的,而且与其他发表的数据,一旦我们军团的特点考虑在内。然而,我们承认一个幸存者偏见,和相对较小的数字,分析可能下降有限功率检测真实PiSZ和ZZ患者之间的差异。当我们试图调整基线差异肺功能(例如,11.3%的患者FEV1 < 30%预测PiSZ下降组与拨弦的22.5%)相比,统计调整可能是无法完全占差异。要克服这一点,我们尝试匹配(见在线补充数据),这表明下降的病例中没有区别。然而,高烟雾暴露一些PiSZ匹配也不完美。进一步研究PiSZ病人因此下降。
尽管显然类似肺功能下降,随后生存好PiSZ而拨弦。有几个可能的原因这些显然不一致的结果。首先,肺功能下降可能不是一个好的预测生存;我们最近发现,CT微下降可能是一个更好的衡量。29日或者,它可能是统计调整和匹配能够完全补偿基线差异,这样更好的生存反映了他们更高的起点。一个因素可能影响结果是疾病,PiSZ和ZZ病人没有差异。通常比PiSZ COPD患者的生存情况,可能由于高疾病负担服务员接触更大的烟,虽然我们有足够的数据来测试这个假说。患者5年生存的比例约为70%,一般慢性阻塞性肺病在90%和95%之间PiSZ和ZZ个人(图4)。因为我们AATD队列是一个国家的中心,许多病人旅行一段距离,可能会有一个幸存者偏见,这可能有夸大的区别PiSZ和毫米之间。如果存在,它将影响PiSZ和ZZ病人同样,因此他们比较的结果是更健壮的生存。
确认
作者要感谢英国AATD注册中心全体员工,尤其是Di格里菲斯和罗斯•埃德加的帮助在数据收集,伊丽莎白女王和中心地带医院全体员工帮助与数据收集WMCC和CDRC同志们。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
- 数据补充1——在线补充
脚注
贡献者CEG、SV、DM和耶和华收集数据。CEG, SV和AMT分析数据。CEG和AMT起草了手稿。RAS和AMT回顾了手稿。AMT充当担保人。
资金AMT当前由α1基金会的资助,林德真实的基金,MRC EPSRC。CG西米德兰兹郡胸部基金资助的。
相互竞争的利益英国AATD注册表已经收到了无限制的和/或研究者发起项目基金在过去五年内从两个制造商AAT增强疗法:Grifols Biotherapeutics CSL贝林。
病人的同意获得的。
伦理批准南Bham (AATD和WMCC)、西北(CDRC)。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。