文摘
α1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是最常见的遗传性疾病的成年人。它是增加患肺气肿和肝脏疾病的风险。AATD的肺气肿是与吸烟密切相关,但即便是不吸烟者的比例发展进步的肺部疾病。大部分的个人影响仍未确诊的,因此没有获得适当的护理和治疗。
最近的国际声明AATD由美国胸科学会出版,2003年欧洲呼吸学会。188bet官网地址从那时起已经有了不断发展的小说,更准确和更少的昂贵的基因诊断方法。此外,新的结果参数已经开发和验证用于临床试验和一系列新的观察和随机临床试验提供了更多的证据关于增加治疗的疗效和安全性,唯一可用的特定治疗肺部疾病与AATD有关。
AATD是一种罕见的疾病,它是至关重要的国家和国际组织注册中心和收集信息关于疾病的自然历史前瞻性。管理AATD患者必须由国家或地区专家监督中心和不平等获得欧洲治疗应该解决。
文摘
最佳实践的描述在肺部疾病的诊断和治疗alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”http://ow.ly/fD3S30fuy4H
介绍
它已经超过50年以来第一个例α1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)被描述1),已经有很多了解条件自那时以来,特别是近年来。描述了超过100个基因变异和那些与严重的缺等离子体(< 11μM或0.5 g·L−1)被认为是增加对肺气肿的发展甚至在不吸烟者。拨弦的纯合基因型是目前最普遍的严重缺陷状态及其其他肺外对肝硬化,肝细胞癌,血管炎和脂膜炎认可。知识进步通过发展地方、国家和国际注册机制导致肺气肿和肝硬化疾病的自然历史现在更详细地记录。AATD的流行在欧洲从1 1368年在丹麦1 319年58在波兰后迁移模式(2]。
解释基因变异的复杂性,他们的重要性和病人的角色和家庭筛选以及疾病管理需要专业知识只有通过看到的病人定期。的作用和煽动增加治疗和移植需要谨慎和多学科的方法。基因沉默等新疗法的发展策略,小分子药物和其他抗炎和anti-proteinase疗法需要新方法的应用的设计和实现临床试验来克服的一些固有挑战在罕见疾病进行临床研究。建立病人倡导组织和与临床医生和其他卫生保健工作者密切合作,并将继续玩,一个关键的角色在获取新知识和新的临床试验的设计和交付。的观点和关注患者寻求通过欧洲肺脏基金会与国家AATD患者组织。这些都添加到当前文档,包括发展和总结逐字的文本在线补充材料。
欧洲呼吸学188bet官网地址会(人)声明提供了一个广泛的“艺术”的状态更新知识的研究和管理与AATD相关肺部疾病。
方法
工作组联合主席(Stockley和m . Miravitlles)领导的项目管理和选择小组成员的所有方面,其中包括13个专家AATD经验和/或non-deficient慢性阻塞性肺疾病(COPD)管理、基础和临床研究。主席和专题小组讨论和制定了语句的证据。所有的小组成员都要求披露任何潜在的利益冲突。至少三分之一的面板不受任何这样的冲突。
专责小组成员列出了问题,他们认为重要的和相关的诊断和管理在AATD肺病。我们的文献检索使用之前的美国胸科学会(ATS) /人声明发表于2003年作为起点(3]。以下数据库搜索直到2016年6月,没有语言的限制(在线补充材料):MEDLINE, MEDLINE在过程和EMBASE (通过奥维德)和Cochrane图书馆(Wiley)中央,CDSR, HTA、速度和敢数据库。此外,会议论文集引文索引通过网络科学和英国图书馆ZETOC寻找会议论文集和抽象。包括研究的引用和评论被检查。搜索是局限于α1抗胰蛋白酶缺乏症Z纯合基因型,零基因型或Null / Z基因型,所有这个文档作为AATD缩写。搜索和编制报表是由一个人监督方法学家(d . Rigau)。
AATD和肺部疾病
最初的报告五例AATD Laurell和Eriksson(1)包含三个气性肺部疾病患者和一个年轻人和一个老人没有明显的慢性阻塞性肺病的迹象。随后Eriksson(4)收集进一步的33名患者通过医院的记录,因此代表了部分有偏见的队列。再次可变性在肺部疾病的存在和严重性指出,尽管如此,在一般情况下,慢性阻塞性肺病的患者发病早期和基底小叶性肺气肿。这种模式的疾病被认为是经典的临床表型,导致主要测试年轻患者呈现严重的肺部疾病。然而,现有的指南建议测试所有慢性阻塞性肺病患者不分年龄和严重程度(3,5- - - - - -7]。病理生理学被认为反映了缺乏α1抗胰蛋白酶(AAT)函数(主要血清和肺的丝氨酸蛋白酶抑制剂)保护肺组织蛋白水解破坏,这在很大程度上是依赖嗜中性粒细胞。然而,尽管吸烟增强中性粒细胞肺和招聘是被视为一个重要风险因素,它无法解释临床和结构性影响的多样性与AATD吸烟者和不吸烟者。
最近,成立AATD注册(8,9),后续1972瑞典出生队列的数据(10)强调和肺部疾病类型的多样性的影响,包括它对健康状况和肺生理的影响。最全面的数据库之一,是英国国家注册表,目前包括深度数据和纵向随访数据来自一千多个病人(11]。这些患者的临床特征凸显了许多方面的疾病,并不完全符合一个简单AAT-neutrophil蛋白酶平衡的概念。
首先,有兄弟姐妹之间缺乏一致性发现了相同的环境背景。没有关系在1 s (FEV用力呼气量1)这样的兄弟姐妹虽然气体转移相关(12]。这引发了两个问题,即,FEV1是一个可怜的替代测量肺气肿的病人,和其他未知的环境或遗传基因的影响在决定中发挥作用的结果。
其次,FEV1后期下降反映了疾病过程中的生理变化只有开始偏离正常的第四个十年,而气体传输减少表明它可能是更早更敏感和肺气肿的特定测试开发(13,14]。这是由瑞典出生队列的观测监控,异常气体传输出现在一些病人FEV时人生的第四个十年1保持在正常范围内(15]。
第三,不吸烟者的比例与减少FEV发展肺气肿1在中年,而一些保留正常肺量测定法到老年(16),和不吸烟者的寿命已接近正常(17]。
第四,生理评估确认不调和的肺功能患者保持正常气体传输甚至FEV减少1和反之亦然(18),这反映了(至少部分)肺气肿的分布(14,19]。事实上,肺气肿的古典基底分布并不总是现在和肺气肿的患者的比例显示模式分布更典型non-AATD慢性阻塞性肺病(不足19]。这些问题产生重大的影响监测病人稳定/发展。如上所示,最早的变化是一个气体传输下降,这可能是独立的和比FEV快1下降(20.]。这是非常严重的疾病,当气体尤其明显转移障碍和发展是最大和平均FEV1下降(最小21,22]。
最后,病人可以证明non-deficient慢性阻塞性肺病的临床特征,包括增加支气管扩张的证据,慢性支气管炎,细菌殖民化,频繁发作(但以更大程度的肺部炎症和相关进展),健康状况受损和一定程度的可逆性气流阻塞的20.,23,24]。因此,世界卫生组织(世卫组织)指导测试每个患者诊断为慢性阻塞性肺病或成人哮喘AATD应该标准(25]。
声明
•AATD高度的临床影响变量。异质性在肺部疾病只是部分解释为已知的危险因素,如吸烟。
•肺病AATD通常呈现在年轻的时候比“通常”慢性阻塞性肺病和可能被误诊为哮喘。
•虽然病人的临床表型可能不同,他们更有可能比通常的COPD患者基底肺气肿。
•世卫组织建议所有患者诊断为慢性阻塞性肺病或成人哮喘应做AATD。
实验室诊断和层次结构的测试
的实验室诊断AATD已经发展在过去50年以来的第一个病例障碍被报道,基于低或没有AAT乐队出现在纸上电泳(1]。我们回顾了AATD的诊断测试的层次结构。
AAT的定量测定血液中水平是一个至关重要的第一个测试来识别AATD。原始的方法,如放射免疫扩散和火箭电泳,不再用于实验室。如今,AAT的测量水平主要是由浊度测定法或血,一般较少,相对latex-enhanced immunoturbidimetric试验(表1)[26]。
在过去的十年里,更多的可再生的和可靠的基于使用干血液样本的定量技术(dbs)越来越广泛使用,促进了中央集权的测试(27- - - - - -29日]。
AAT与超过100个基因变异是一种多态蛋白编码的两个等位基因共显性的方式。这些反映基因序列的点突变导致氨基酸替换,这可能影响结果AAT蛋白的电泳淌度。等电点聚焦检测这些变体,有字母a - z取决于他们的机动性,即。快或慢,而最常见的(正常的变体)被称为M,被称为早或晚字母,分别。其他常见变异S和Z,毫米,MS, MZ,党卫军,深圳和ZZ蛋白质表型占超过99%的变异在大多数的人口调查(30.]。尽管表现型只能识别蛋白质,存在于血液,它仍然是一个为AATD例行测试。少见的零变异,包括各种各样的基因插入,删除和点突变会导致缺乏AAT生产的情况下,和零杂合的似乎可以正常(Mnull)或异常(Znull)基于蛋白质的电泳模式表现型,虽然不符合预期的家族遗传。等有缺陷的突变马尔,米维尔茨堡,米海尔伦还显示一个M蛋白电泳表型。由于这些原因,包括预处理和检测后遗传咨询的必要性,进入中心实验室和/或AATD专业知识是必不可少的31日]。标准的手工方法有全自动、半自动在过去十年得到了改进32),导致更容易和更快的测试,虽然仍然需要大量专业人才解释(33]。
在一般人群血清AAT的范围,根据主要基因型决定,最近总结(34]。
AAT的最优阈值水平区分正常π*毫米从其他基因型携带至少一个缺陷或Z等位基因是24.4μM (1.1 g·L−1),敏感性73.4%,特异性88.5% (34]。AAT是一种急性期蛋白,尽管平均浓度与蛋白质表型不同,有高度的重叠,使得等离子体水平仅是一个参数诊断不足缺乏中间,由于M杂合性和确定性。急性期反应已知影响AAT可以一定程度上认可的同时c反应蛋白(CRP)的量化。然而,这些问题是克服蛋白质表型出现或专门的基因,这两个是独立的AAT的水平。
基因分型结果描述特定AAT基因突变的检测,主要是年代和z .这种方法利用PCR的原则,也可以检测罕见和零变异如M马尔(35- - - - - -37]。但是,它只能检测已知序列的缺陷,需要为每个这些特定的引物,其中一些(如。F我)通常由一些实验室使用。没有具体的引物可能导致错误的结果。
全基因测序(变得更便宜)检测停止突变,将有助于阐明罕见变异的性质,如E, F, G,我和P不需要特定的引物,以及识别目前未被发现的变异。最优基因分型的结果得到了在执行专家实验室和解释与由经验丰富的蛋白质水平和家庭关系AATD临床医生/遗传学家。
每个专业实验室已开发出自己的流程图为当地或国家AATD检测项目,从样本集合(血液、血浆或DBS) [31日]。第一步通常是衡量AAT等离子体水平,分离严重缺乏主题(ZZ, Znull Nullnull和大多数SZ)从中间水平杂合子(MZ, MS和Mnull)和正常水平(MM)。这一步通常是紧随其后的是蛋白质表型出现,或整个pcr基因测序取决于可用性和/或需要更详细的解释。以降低成本为PCR和基因测序,基因分型结果很可能将成为第二步测试算法在未来。
图1显示了测试算法,首次定量AAT水平的血液一起衡量确定AAT的CRP水平可能更高比平时由于急性期反应的可能性。此后,蛋白质等电点聚焦或基因分型,表现型的特定的引物已知的突变,将识别最常见的变体。全外显子测序可以特别是零变异进行预计。内含子序列的作用目前不确定。
因为AATD是遗传、家庭测试后应进行索引的识别情况。索引的父母通常PiMZ杂合的,但可能是信息时如果用于测试null基因被怀疑。在兄弟姐妹提供测试参考中心,因为在MZ父母中有一个两个的可能性是杂合子和四分之一的拨弦的机会。确定拨弦的兄弟姐妹提供后续的初始(索引)。PiMZ兄弟姐妹应该建议反对吸烟,可能为对方提供了测试PiMZ蛋白质表型是相对常见的患病率(1 - 3%),因此后续拨弦儿童的风险,通过这一战略,将识别并可以在成熟和监控到成年。出于同样的原因,检查索引病人的合作伙伴可能发现任何缺陷等位基因,现在,孩子们也会有一两个有严重缺陷的可能性。早期发现这些孩子的不足被认为是最佳实践,为测试(提供不存在法律障碍图2)。更广泛的测试(一级亲属以外的)可能会在一些家庭进行取决于肺疾病的家族史或父母的结果(比如一个父拨弦)。
必须提供适当的遗传咨询,基因测试之前和之后都根据国家立法(38]。患者需要知道所有的潜在影响遗传测试前测试为了能够给予知情同意。因此,病人应该进行基因检测的专家医生。
声明
•AAT的定量测定血液中水平是一个至关重要的第一个测试来识别AATD。定量缺陷必须由定性测试来识别基因突变导致AATD(年代)。
•蛋白质等电点聚焦表现型的标识存在变异,AAT在示例包括罕见变异F,我和P等。
•允许快速和准确识别pcr / S的排斥和Z等位基因和其他变体,在特定的引物是可用的。
•基因测序仍是必要的情况下,零变体或缺乏变体除了Z或怀疑。
•测试确定病人的亲属应该考虑在适当的辅导。
•基因测试应该进行知情同意后,按照相关的指导方针和立法。
在AATD肺疾病进展
AATD患者谁患肺部疾病的比例在很大程度上是未知虽然横断面的研究表明,大约50%的不吸烟者保留肺活量的晚年肺功能在正常范围内(16,17]。然而,一旦建立了人们普遍认为,发展更迅速比non-AATD COPD患者,尤其是吸烟者。然而,戒烟可以“正常化”这个级数的AATD在不吸烟者20.]。
一般来说,FEV1一直作为主要指标,进展和肺部疾病的严重性。然而,FEV1是肺气肿的可怜的代理,而气体传输更具体。虽然这两个措施相关群组研究,必须测量高度的规范和临床表型不提供相同的信息或进展的速度稳定。同样,肺气肿肺密度衡量进展的计算机断层扫描(CT)即使FEV仍在继续1是稳定的(14,18,20.,22]。
监控AATD肺部疾病的进展
生理学/肺功能
的复杂性解释常见的肺功能结果的措施,如肺量测定法和一氧化碳气体传输之间的不整合了这两种措施随着疾病的进展。快速FEV1跌可以确定即使最初发现肺功能在正常范围内和快速下降的气体转移可能发生,即使有严重的气流阻塞和小FEV下降1。这引出了这样的问题,需要监控所有的病人(至少在一段时间内),以评估治疗方案包括增加疗法。这种仔细监测包括FEV等参数1,扩散能力的肺一氧化碳(DLCO)(或DLCO/肺泡体积),6分钟步行距离和与健康有关的生活质量参数。
CT微
CT微已经建立的最具体的和敏感的代理端点的评价疗效增加治疗和成像生物标志物代表一个范式。验证的方法客观、具体办法肺气肿的广泛(39- - - - - -44]:横断面研究显示与病理密切相关,包括FEV肺功能指标1和天然气传输(45- - - - - -47),健康状况(47和运动能力48]。纵向观察研究表明,虽然进步肺密度相关的损失与肺气肿肺功能恶化和健康状况恶化(22,49),CT微是一种更敏感的检测肺气肿进展比这些“传统”的临床措施(13,22,50]。
这部小说代孕测量结果促进了一些随机安慰剂对照研究的成功完成一个压缩的时间框架和较小的样本大小51- - - - - -53比估计需要在研究FEV使用1作为一个端点(54]。由于公布的证据,血液制品咨询委员会的一次会议上美国食品和药物管理局(55]在2009年得出结论,认为它接受“连环肺密度测量由HRCT临床上有意义的端点来评估疗效与静脉AAT增加治疗肺气肿疾病进展”和它的使用作为主要终点在第四阶段的研究。
尽管这一进步,CT测密度术的有效性作为证据的治疗功效仍在质疑由于缺乏共存的信号在传统替代措施,如肺功能或健康状况。历史上使用的功率计算,设计最新的介入研究预测,130名患者的研究3年以上足以证明治疗效果如果CT微结果(51),而FEV的使用1每臂结果至少需要550名患者在同一时期(54]。功率的计算基于健康状态作为一个结果没有被执行。
我们的系统综述的文献评估200年手稿(见在线补充材料)。表2显示了年度下降,肺密度测定的结果作为15百分位点(缩写为Perc15或PD15)和表达为g·L−1年度变化密度FEV在一起1,DLCO一氧化碳和肺转移系数(K有限公司)(后两个血红蛋白浓度校正)。表中的数据是基于安慰剂治疗患者的随机对照临床试验,除了最后两行,后续研究中收集的数据。显然,高可变性的平均值在每个进程参数。AATD人群,只有重复性的肺密度是发表在文献[56]。事实上,15百分位的变化点,修正为肺总量差异两个扫描,是最小的(组内相关系数0.96;95%置信区间:0.86—-0.99)[56]。
更大的信息监测肺气肿进展来自non-AATD个人。在2005年,ATS /人工作组相关文档解释为肺功能测试(57)表示的最优方法表达短期可变性(测量噪声)是计算系数的可重复性。
声明
•每年测量肺功能包括post-bronchodilator FEV1和天然气传输提供有关疾病进展的信息。
•肺微,在观察性队列研究和随机临床试验是最敏感的衡量肺气肿的进展。
•变化之间的相关性肺密度和任何短期的肺功能指标的变化是虚弱的。然而,从长远来看,与减少FEV CT肺密度下降1和健康状况。
•CT随访的病人的角色在日常临床实践中需要进一步验证。
杂合子的肺部疾病的风险
风险与MZ基因型个体
患者的易感性发展慢性阻塞性肺病的MZ基因型在荟萃分析探讨了Hersh等。(582004年)。16是病例对照研究或横截面与慢性阻塞性肺病的二进制结果或气流限制,和七个与FEV横断面研究1预报值(%)作为一个连续的结果。一个研究包括两个措施,既包括在结果分析(59]。慢性阻塞性肺病的集中优势比杂合子与正常基因型个体相比显著增加为2.31 (95% CI 1.60 - -3.35),尽管大型中发现异质性研究[58]。横断面研究和调整吸烟状态显示低和无意义的风险估计与病例对照研究和那些不吸烟状态的调整。在汇总分析,意味着FEV没有差别1皮姆和PiMZ个人之间的预测(%)。随后来自挪威和多中心病例对照研究家庭来自欧洲和北美的研究(60)发现PiMZ FEV较低的基因型有关1/(被迫)肺活量在胸部CT扫描率和更严重的肺气肿。然而,两组的mz数量很小,并非基于人口的研究样本。
家庭遗传协会的一项研究olloy等。(61年)检测慢性阻塞性肺病PiMZ风险特别是家庭内部已经有了一个确定PiMZ COPD的话题。研究99皮姆和89年相比PiMZ非索引受试者招募从51指数PiMZ渊源者与慢性阻塞性肺病黄金(慢性阻塞性肺病)全球倡议II-IV阶段。这些结果最终表明PiMZ个人烟气流阻塞和临床慢性阻塞性肺病比仔细匹配皮姆的个人。
个人的风险与深圳基因型
全球PiSZ个体的数量小于PiMZ;然而,慢性阻塞性肺病的风险还没有完全阐明。Dahl等。(62年)进行了荟萃分析慢性阻塞性肺病的风险在π等位基因的个体。21包含有六个病例对照研究和横断面研究。在汇集分析其中有42个人PiSZ 27慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病的总结优势比PiSZ个人明显升高在3.26 (95% CI 1.24 - -8.57)与皮姆相比;然而,当一个重要的例外被分析的优势比不再是显著增加(63年]。年代eersholm等。(64年),在94年的一项研究PiSZ个人其中有66非索引的情况下,观察到指数PiSZ情况下降低了生存。来自意大利和西班牙的数据注册(24,65年)发现PiSZ受试者年龄在诊断和有更多的保留了肺功能尽管吸烟暴露高于拨弦的病人。同样,一项最近的研究(66年)建议PiSZ受试者容易吸烟少于拨弦和肺气肿的模式发现CT扫描在诊断是类似于在通常的COPD患者而不是小叶性肺气肿的主要基底分布拨弦的个人。
综上所述,这些数据显示的易感性增加深圳发展的表型在吸烟者慢性阻塞性肺病,但还需要更多的研究,包括环境因素的影响以类似的方式,开展对MZ科目(61年]。
罕见突变杂合子(FZ、工业区等,M马尔和Mnull突变)
有一个缺乏数据稀少AATD突变,但也出现了一些研究表明F,我和M马尔突变赋予易感性增加慢性阻塞性肺病当Z等位基因的遗传。虽然零突变与AATD非常罕见,研究表明,零该有更严重的肺病比拨弦或PiSZ个人(67年- - - - - -70年]和Mnull个人增加肺部症状和阻塞性肺疾病(71年]。
声明
•从不吸烟PiMZ科目没有慢性阻塞性肺病的风险增加。
•吸烟PiMZ和PiSZ科目增加慢性阻塞性肺病的风险相比,吸烟皮姆科目。
•其他杂合子的作用仍然是未知因其稀有和潜在确定偏差测量AAT在不同寻常的情况下肺或肝脏疾病。
角色和筛查的好处
有不同的方法来识别AATD患者。首先以人群为基础的,没有组织测试(筛选研究)。第二个是targeted-detection研究中一个增强涉嫌有AATD患者与早发性测试包括慢性阻塞性肺病(< 40年年龄),基底小叶性肺气肿,慢性阻塞性肺病或AATD家族史,和围产期黄疸,肝硬化,血管炎或脂膜炎。
没有随机对照研究决定筛查项目的功效AATD已经执行。大多数筛选研究选择性和不涉及随机人口样本,但包括个人健康献血者或病情加重(医院门诊病人)比一般人。一些以人群为基础的研究,随机筛选一般人群(72年,73年)或大量的新生儿10,74年]提供了一个更少的偏见和更准确的患病率估计的具体AATD表型。新生儿的研究也提供了宝贵的见解AATD的自然历史,与无偏评估肝脏和肺部疾病的风险。更具体地说,这些研究发现,个人测试往往肺功能在正常范围内的平均年龄15年(75年和30年76年]。35岁年收集的数据表明,至少有一些已经开发出一种减少气体转移和肺密度(15]。这符合逆行分析凸显了这些措施的高灵敏度检测早期变化相比,肺量测定法(14]。最近在37 - 40岁出生队列信息显示的两个四个吸烟者已经慢性阻塞性肺病(77年]。
系统筛选的潜在益处包括遗传咨询、生活方式建议(预防吸烟或戒烟,避免高风险职业,饮酒限制),和考虑增加治疗。潜在的危害包括心理影响、社会歧视和成本的影响。这些影响可以解决,至少部分,保证为不吸烟者非索引例AATD有正常的寿命17,78年]。
最大的AATD发表的以人群为基础的研究于200年进行了000名新生儿童在瑞典在1972年和1974年之间导致127这款个人和48 PISZ个体的识别(10]。的主要目的是减少在童年和青春期的孩子父母吸烟,以防止主动吸烟。新生儿筛查减少吸烟率in18-20-year-olds相比年龄对象(79年),6%的人是吸烟者与17% (p < 0.05)和88%不吸烟者与65% (p < 0.05),尽管这没有影响吸烟的父母。类似的结果也发现在另一个俄勒冈州的新生儿筛查研究,显著降低吸烟引发利率被诊断出患有AATD患者上比对照组(27.3%与56.9%;(p = 0.02)75年]。
新生儿筛查没有产生不良心理影响青少年识别与AATD出生时,尽管父母的痛苦和副作用是母子关系的确定(80年),20年后母亲焦虑明显多于控制母亲(81年]。这些担忧在瑞典有抑制新生儿筛查的重新引入虽然更清晰的理解疾病的风险/效益和自然历史既有用又让人安心。
声明
•大多数筛选研究一直有偏见,因为他们没有涉及到随机人口样本。
•以人群为基础的筛选研究提供具体AATD蛋白的减少偏见的患病率估计和临床表型以及有价值的洞察AATD的自然历史。
•新生儿筛查已被证明是有效地减少吸烟率为18-20-year-olds比同龄的人。
•筛查可能带来负面的心理影响父母和母子关系。然而,这些负面影响可以通过全面解决遗传咨询和护理提供AATD的卓越中心。
增加治疗AATD
自增强特定治疗是目前唯一AATD,这是一个激烈争论的话题在文学和众多的评论和观点文章的主题。在罕见疾病,如AATD招聘临床试验的难度,加上缺乏敏感性改变典型的结果措施已经挑战了临床试验的开发和交付。此外,有不寻常的情况下增加一直提倡(鉴于)在一段时间内生化效应的基础上(即提高AAT水平)(82年],因此成为了治疗在世界的许多地区,没有证据级别现在预计FEV等呼吸系统的结果1生活质量和死亡率。有两个以前的系统评价,一个专注于随机对照试验(相关的)的增加(83年)和其他被认为是所有对照研究设计的增加(包括nonrandomised研究)和FEV的分析1下降(84年]。此外,个体患者数据的分析CT微数据来自两个随机对照试验的报告(85年]。后两个研究支持增加治疗能够减少,尽管没有消除,肺气肿进展(84年,85年]。荟萃分析由Gøtzsche等。(83年)还表示,增加治疗CT密度下降低于安慰剂,但得出的结论是,这并不等同于功效。提出了相似的观点也表示在最近的更新由同一作者86年),出版后的快速试验53]。
为了获得所有关于增加和减少偏见的证据我们使用标准的系统评价方法中描述在线补充材料。有八个相关的静脉扩张,三对安慰剂(51- - - - - -53,87年)和五个对另一个活跃的比较器(88年- - - - - -92年),一般一个新品牌的扩张治疗。除了有六个观察性研究报告一个对照组(8,93年- - - - - -97年从注册中心),主要评估数据,和11个不受控制的观察性研究[82年,98年- - - - - -108年),侧重于药物动力学、安全或小说的结果。也有两个正在进行的试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT00242385和NCT01213043)。在短暂的利益,安慰剂对照详细讨论相关的出版,而其他已发表的研究中所示表3,其中包含一个简短的总结研究的特点和结果。
相关的包括共有315名患者。最早的个随机对照试验包括58 ex-smoking拨弦严重肺气肿的患者,治疗至少3年,随机注入AAT在250毫克公斤−1每4周或白蛋白(51]。FEV1主要结果;二次结果包括K有限公司,DLCO和改变在CT肺密度测定。在生理下降没有区别,但一个强大的趋势减少CT-measured肺密度下降。
EXACTLE试验包括77名参与者患有严重AATD使用AAT的每周输液治疗60 mg·公斤−12年或安慰剂,一个可选的6个月扩展(52]。肺气肿的主要结果是恶化率由年度CT肺密度肺活量(TLC),但这在一定程度上是一种探索性研究,图像分析的最佳方法是不确定的。强烈对比密度恶化趋势,一直在四个不同的分析方法。在其中的一个,传统的统计学意义(p = 0.049)。二次结果包括patient-reported恶化的频率,DLCO和生活质量。没有看到趋势这些措施积极治疗和安慰剂之间,虽然有减少住院积极治疗急性加重的手臂。
最近进行的研究(快速)包括180肺气肿患者二级AATD FEV135 - 70%的预测(53]。患者接受每周注入AAT在60 mg·公斤−1或安慰剂为2年,2年开放标签扩展一些参与者(87年]。这项研究是第一个被驱动检测治疗效果的年增长率降低肺密度CT扫描测量;次要结果包括恶化速度,FEV的变化1%预测,生活质量使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)和变化DLCO。CT成像获得的协议扫描完整的灵感(TLC)和放松过期(功能余气量(FRC))。而选择主要终点是结合CT肺密度(PD15)以TLC和FRC(未能达到统计学意义),单独成像系列在TLC和FRC作为次要结果。主要的发现是肺密度下降率减少,以CT扫描,在治疗病人。这种治疗效果显著时量化使用CT成像获得完整的灵感(TLC),在先前的研究(前面所讨论的)。标签扩展开放期间,之前对安慰剂的患者表现出改变CT密度下降,成为类似的患者在随机相位。然而,正如在之前在这一领域相关的,没有显著的影响出现在其他结果的措施,如肺功能和生活质量(87年]。补充试验报告还详细的循环锁链素减少,表明一个增加对身体的影响弹性蛋白分解(109年]。
增加更多的研究被认为是安全的。在这里,这是报告。不良事件率相似的治疗和安慰剂组之间在EXACTLE [52和快速53),但没有在前面个随机对照试验报告(51]。
试验数据的一致性对CT密度下降,以及CT密度已被证明在横向和纵向研究与其他临床结果,如死亡率和生活质量(47,110年),表明它是一个临床相关的措施。此外CT密度下降也被证明与死亡率(111年个随机对照试验结果,表明对CT密度下降是一致的观测工作时间越长表明死亡率(8]。生存也在最近的一个随机对照试验报告(增加一人死亡,三个安慰剂),但低死亡率阻止任何结论。
虽然许多治疗的观察性研究暗示好处FEV的速率1下降,潜在的偏差大于一个随机对照试验和数据进行解释时应特别谨慎。AATD肺部疾病的增加对恶化的影响仍不确定,与不一致的影响的相关报道他们(52,53),并降低利率在一个回顾性观察研究(97年]。长期试验,使用症状日记、和/或选择频繁发作可能有助于确认任何临床症状治疗效果,但是这些研究需要大样本大小和安慰剂对照组的包容可能会被认为是不道德的明显好处CT密度下降。
声明
•几个随机临床试验严重AATD显示静脉扩张治疗肺气肿的进展评估降低CT微。
•没有证据支持PiSZ AAT增强治疗的功效,PiMZ或任何蛋白质表型的吸烟者。
•临床试验使用固定剂量的AAT取决于体重。基于槽是否赋予个性剂量水平为每一个病人需要确认有任何好处。
病人评估和管理措施
这个分段的方法描述了当前的实践工作小组成员的评估和如何对待AATD患者,并不打算一般建议。
1)识别患者严重AAT缺乏症。
2)确保如果病人是一个吸烟者停止吸烟。
3)识别和修改任何其他潜在的风险因素。
4)优化当前慢性阻塞性肺病治疗。
5)评估病人的专家参考中心。
6)煽动增加治疗如果表示。
7)继续监控。
在AATD肺减容手术
严重肺气肿患者呼吸困难,部分由于气性恶性通货膨胀。是良好的靶向切除这些领域,在选定的COPD患者,可以导致生活质量显著改善,死亡率。前面的ATS /人声明认为双边肺减容手术(LVRS)只提供短期利益,不建议用于AATD-related肺气肿,直到更多的数据是可用的3]。年代钟等。(112年]报道国家肺气肿治疗试验研究的结果在10 AATD患者有双边LVRS与上部叶的肺气肿(5)。作者确定的死亡率高于医疗和有益的影响的大小和持续时间的趋势与慢性阻塞性肺病。特别对单边LVRS AATD, Dauriat等。(113年]相比结果17 AATD患者与35 non-AATD-related COPD患者,发现两组的改善FEV1、呼吸困难评分和动脉氧张力在3 - 6个月。对步行距离的损失影响,但FEV保存1和呼吸困难评分在12个月内AATD组。
这些研究进行了十年或者更久以前,因为当有重大进展在病人选择、手术和相关的出现利用设备实现医学肺减容手术不需要(即。支气管阀门(EBV),支气管内线圈,肺密封胶、热蒸汽)。病人选择目前主张通过一个多学科小组的方法包括医生、外科医生、放射科医生和介入bronchoscopist特别兴趣肺减容(LVR)。承认,病人被认为是,根据定义,那些先进的疾病,从而在更高的风险,因此风险/效益分析是多学科小组评估中心。早期结果从外科LVR现在有所改善,可能反映了改善病人选择、多学科小组的方法,大多数情况下涉及微创电视辅助胸腔镜手术(大桶)和单边双边过程而不是一个。这是否有影响的长期结果是未知的。然而,死亡率是3% 20多年后LVRS [114年),效益上下叶疾病从单方面的大桶和非常低的死亡率115年]。
治疗的范围发展可能允许特定的肺气肿治疗模式。最好的两个评估设备支气管内线圈和巴尔病毒。线圈已经在肺气肿患者评估和重大改进所示6分钟步行距离,FEV1和生活质量。一些肺气肿与AATD患者已经接受线圈,但是没有结果提供了这个特定的子群的病人。研究表明,发病率增加,因此个性化的风险/效益分析是至关重要的(116年,117年]。ebv单向阀门放置诊断在航空公司提供目标叶。与LVRS一样,这种方法的成功仍然是最佳的病人选择;对于一个EBV目标和非目标之间缺乏抵押品通风叶是至关重要的一个成功的结果。最近的一个随机对照试验证明显著改善6分钟步行距离,FEV1在6个月和生活质量,也证明了中心需要注意潜在的发病率与非目标相关的气胸叶扩张和主动地执行阀维护一个高的标准(118年]。这项研究还包括一些与EBV AATD患者治疗。然而,由于AATD罕见的大型研究目前并不提供线圈的详细评估,EBV或LVRS AATD孤单。与EBV不同,线圈可用于均匀肺气肿患者,无论抵押物通风,但在AATD没有特定的数据。EBV治疗的有前景的结果意味着专家LVR单位不再合适排除AATD个人从这些疗法,尽管还需要更多的研究。
声明
•外科肺减容和EBV位置可能被认为是在选择AATD患者,但还需要进一步的研究来证实这种疗法的作用。
•这些技术得到的最优结果,当仔细评估风险和收益是由一个多学科小组LVR和AATD经验。
肺移植为肺气肿与AATD有关
严重AATD-related肺气肿肺移植占所有的5.4%在1995年和2014年之间执行(119年]。自从上次ATS /人声明(3),有几个出版物报道结果在许多移植中心建立在不同的国家,但所有研究的回顾。DeP误差等。(120年]报道AATD早期脓毒症的死亡率更高和更低的10年存活率AATD post-transplantation与往常一样non-deficient COPD相比,同样,Thabut等。(121年]表明AATD患者不如non-deficient COPD患者生存受益。这可能与过度炎症相关的移植后感染AATD个人(122年,123年),由于缺少AAT的正常的抗炎作用[124年]。然而,这种高,早期死亡率AATD移植后尚未确认,例如Burton等。(125年]报道没有早期或晚期死亡率差异AATD而non-deficient慢性阻塞性肺病。
在生存方面与非移植AATD患者相比,Tanash等。(126年)观察到移植生存大大增加从5到11年与非移植AATD患者相比FEV匹配1、年龄、性别、吸烟史。最常见的死亡原因是肺移植患者中感染和呼吸衰竭的控制。相比之下,英国的一项研究[127年)也为FEV匹配的移植和非移植AATD个人1,年龄和性别,但发现AATD患者接受肺移植较低气体传输和移植前而非移植患者的生活质量。进一步匹配调整生活质量(SGRQ),气体转移因子和移植前肺功能下降的速度表明,移植不会增加术后生存虽然生活质量大大提高。这些有争议的结果强调的生存受益肺移植是复杂的评估和研究,比较匹配,没有移植患者(天性)偏见128年]。因此,生存利益的主要迹象尚不清楚,因此移植与改善生活质量。
并发症的评估是至关重要的在肺移植候选人的评估,和肝AATD[评价尤为重要,129年]。一些中心执行系统的肝脏活检候选人,尽管肝脏疾病的检测本身在这些病人并不排除肺移植手术。有经验的结合肝脏和肺移植和令人满意的结果。
声明
•AATD患者的肺移植存活的好处还不清楚。
•在一般情况下,AATD患者改善了肺移植后的生活质量。
•推荐时机,肺功能下降,健康状况和社会支持不同病人病人,并将会影响评估移植。
•治疗移植后增加的作用尤其需要作进一步的探讨。
在AATD新线路的研究
AATD有肺部疾病的几个方面,需要进一步的研究。组发现的主要议题是:1)生物标志物的肺气肿AATD进展;2)增加治疗反应的生物标记物,3)研究最小临床重要的区别在肺密度下降率;4)增个性化治疗,个性化治疗方案的选择根据病人的需要;5)基因和再生疗法的发展;6)其他类型的治疗,如生化中性粒细胞蛋白酶抑制剂;7)发展特定patient-reported肺气肿与AATD患者的结果;和8)增大的功效治疗后肺移植AATD患者。
组织护理:参考中心和注册
由于低患病率和underdiagnosis AATD被认为是一种罕见的疾病。个别医生几乎是不可能的或一个中心积累足够的经验在疾病的诊断和管理。因此,照顾AATD患者最好是有组织的参考中心能提供最高标准的护理和建议受影响的个人和他们的家庭,同时也导致了知识积累。服务提供的一种优化格式参考中心AATD中概述图3,尽管其他模型可能适用。
欧盟委员会还建议参考中心罕见疾病的发展。建立欧洲参考网络(白尾海雕)罕见疾病应作为研究和知识中心,更新和对最新的科学发现,治疗病人从其他成员国和在必要时确保后续处理设施的可用性。白尾海雕的定义也应该反映需要服务和专业知识分布在欧盟(EU)。在2006年欧洲委员会发布的一份文件,标准参考中心指定的罕见疾病显然是(表4)[130年]。
参考中心必须建立一个注册表的活动和收集信息关于自然历史前瞻性的病人被监视。这些数据可以共享在国家和国际水平和AATD注册中心的基础。注册中心的发展是至关重要的,是达到成功的唯一途径积累知识的临床特点、进化、自然历史和对治疗的反应的罕见疾病患者,如AATD。
欧洲国家AATD注册中心发展的先锋。早在1970年代瑞典(15)和丹麦(78年]发起他们的注册中心,其次是其他国家如荷兰、西班牙、意大利、德国、爱尔兰、英国和瑞士最近,拉脱维亚、爱沙尼亚、捷克、波兰、奥地利、比利时和法国。然而,疾病的患病率低刺激组织一个国际注册表,不局限于欧洲,但优势的欧洲国家,阿尔法一个国际注册中心(空气),成立于1997年(9)后,世界卫生组织建议建立这样一个注册表AATD [25]。空气是一个成功的平台开发新的和现有的临床试验治疗疾病和导致增加疾病的意识在整个欧洲卫生保健专业人士(131年]。
声明
•根据欧洲理事会管理AATD患者应当接受参考中心卓越的在一个国家或区域的水平。
•系统数据收集有关AATD患者的临床特点及自然历史国家和国际注册中心将加强了解这种疾病的演变及其优化管理。
•对许多AATD患者呼吸诊断服务是第一个点。操作途径包括不同的风险评估和后续取决于病人的个性化定制和定义呼吸道表型。链接到多学科团队将确保高质量的护理。
获得最佳保健和增加治疗AATD在欧洲
在欧洲,医疗政策很大程度上是移交相关物质和决策提供医疗保健服务、疾病管理和处方药休息与国家、地区或当地的决策者、卫生技术评估(HTA)机构和纳税人。这导致不同标准的照顾AATD和有助于地理不平等获得最佳医疗服务,临床专业知识和有效的治疗方法。值得注意的是,高成本的,罕见的疾病治疗,如增加治疗AATD,跨司法管辖区(上可以有很大的不同132年]。增加治疗完全补偿在一些国家如德国、意大利、西班牙、葡萄牙、法国和其他国家,但不是报销在大多数东欧国家和西欧一些国家,如英国、爱尔兰、丹麦、瑞典(表5)。
正在努力增加决策者以确保罕见疾病如AATD患者及时、更好、更公平的获得高质量的护理。这些行动的例子包括:欧盟理事会推荐的行动领域的罕见疾病,需要所有欧盟成员国采取国家规划和政策罕见疾病在2013年底(133年];基本机构的欧洲网络(EUnetHTA),旨在帮助发展的可靠、及时、透明和可转让的信息为基本在欧洲国家134年];和欧洲医学机构的自适应路径飞行员医学发展和数据生成,它允许早期和进步的病人获得医学(135年]。
没有统一的立法,调节AATD医疗提供和获得增加治疗和其他特定的治疗在欧洲,只有多方利益相关者合作和持续改进提供实证依据的有效性和成本效益AATD疗法可能会实现更大的公平性的实现最佳实践。
补充材料
披露的信息
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诉Koblizekerj - 00610 - 2017 - _koblizek
r·摩诃提婆erj - 00610 - 2017 - _mahadeva
净收益McElvaneyerj - 00610 - 2017 - _mcelvaney
m . Miravitlleserj - 00610 - 2017 - _miravitlles
d·帕尔erj - 00610 - 2017 - _parr
n罗氏erj - 00610 - 2017 - _roche
r . Stockleyerj - 00610 - 2017 - _stockley
j . Stolkerj - 00610 - 2017 - _stolk
g . Thabuterj - 00610 - 2017 - _thabut
答:特纳erj - 00610 - 2017 - _turner
c . Vogelmeiererj - 00610 - 2017 - _vogelmeier
确认
作者要感谢科特尼·科尔曼(在英国谢菲尔德举行的欧洲肺基金会)协调和提供病人的意见通过国家AATD患者组织,大卫Rigau(欧洲呼吸学会方法学家)监督发展的这种说法,桑德拉Nestler-Parr(受托人,alpha -英国支持集团)对她的评论医疗组织和访问欧洲和安妮塔派伊(肺调查单位,伯明翰大学医院NHS信托基金会伊丽莎白女王医院伯明翰,伯明翰,英国)工作组组织和排序的个人贡献。188bet官网地址
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这个文档被人认可科学委员会和执行委员会2017年9月。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年3月23日。
- 接受2017年8月16日。
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