摘要
单变量分析支持“根除”的尝试假单胞菌来自肺移植后的支气管肺分泌物https://bit.ly/2Nw6h5P
支气管肺之间的关系铜绿假单胞菌慢性肺移植功能障碍(COLD)这常常刺激了人们对首要地位的考虑。鸡还是蛋?与二元逻辑不同,自然环境更复杂,需要对因果关系的多元化观点,尽管人们认识到,在共存的系统中,减少一种驱动因素仍然可以减轻有害后果方程中的因子。肺移植后的呼吸道疾病,无论大小,都是如此[1.,2.].粘膜和结构损伤促进不健康的局部环境,屏障功能受损,局部免疫力受损,粘膜纤毛转运效率降低。肺微粒体的扰动以及经常隐匿的胃抽吸引起的化学损伤为这种情况奠定了基础。然而,与闭塞性毛细支气管炎典型的小气道纤维性管腔阻塞(永久性)不同,上述损伤可能会发生改变[3.]当然,在平行因果模型中,所描述的损害很可能改变局部气道环境,以促进气道重建过程,最终导致损失。因此,根据这一概念概述,来自鲁汶的团队试图“根除”呼吸道假单胞菌可能被视为一项潜在的有价值的努力,但它真的有效吗?4.]?让我们来研究对这些主张至关重要的因素。首先,根除疟疾的主张假单胞菌是基于对气道分泌物、痰液的检查,以及在可行的情况下,从计划的和临床规定的支气管肺泡灌洗(BAL)液体培养。显然,这些不同工具的敏感性差异很大,真正的阴性预测价值尚不清楚,但临床经验提醒人们警惕根除低水平气道病原体的能力,特别是当生物膜和结构异常的气道相吻合,以保护感染的微沉积时。这并不是说减少殖民负荷,或者更准确地说,减少感染负荷假单胞菌如上文所述,这不是一个值得追求的目标。事实上,是否假单胞菌在移植的肺中是否有一个良性的殖民组织是开放的严肃的辩论,这促进了一种真诚的态度,即只要治疗不比疾病更糟,尝试根除是值得的!一个长期的风险/利益的观点是强制性的,特别是在抗假单胞菌治疗有可能产生更耐药的生物体,从而导致尝试效果较差和更昂贵的治疗[5.].同样,鉴于假单胞菌感染是医院获得性的,除非出于特定诊断目的而强制要求,否则可制定病例以减少医院暴露和侵入性监测程序[6.,7.]第二,确定根除成功的时间间隔必然是任意的(6) 并且所采用的治疗方法没有随着时间的推移而标准化,这反映了单中心回顾性研究的常见局限性之一。令人感兴趣的是,成功根除组中的23/76受试者似乎没有接受特定治疗,相反,未成功根除组中没有一个接受过喹诺酮类药物治疗,如表1所述补充数据(表S2 (4.]). 从病理生理学的角度来看,这可能很有趣,但它并没有改变最终结论,即患者中存在假单胞菌无clad生存期和移植物生存期较长。值得注意的是,正如Kulkarni等[8.].大多数肺移植受者在4年内死亡或发展为闭塞性细支气管炎综合征(BOS),因为阻塞性表型CLAD在目前的名称之前被称为[9,10].很少有人能活到10岁,并摆脱BOS [11].
第三,考虑到CLAD的多重危险因素,包括急性细胞排斥和抗体介导的排斥,我们是否接受假单胞菌确实是CLAD的一个独立风险因素,而不仅仅是气道受损的标志[1.,2.,12]? 再一次,证据主要基于单中心回顾性研究,并对机制有一些启发性的科学见解。Botha等[13]2008年,一项对155名连续肺移植受试者的研究得出结论:从头同种异体肺移植物的体外定植假单胞菌与移植后2年内发生BOS密切相关(23.4%与7.7%的殖民与未殖民,p=0.006)。从V开始工作的爱人等[14但强调了肺炎作为BOS先兆的重要性。Mainz等[15在2012年的研究中,结果显示是相同的铜绿假单胞菌囊性纤维化(CF)患者在肺移植前后上呼吸道的基因型,强调了上呼吸道作为移植肺定植源的风险。为了支持这些发现,Beaume等[16]2017年的数据表明假单胞菌移植物3天内入侵宿主菌群,物种丰富度和多样性降低。尽管抗生素治疗,假单胞菌直到术后第95天,它仍主导着同种异体移植物的微生物群,可能由于表型适应导致生物膜形成和游动能力增加而增强。
Borthwick等[17]2011年,在一项对从肺移植受者分离的原代支气管上皮细胞的研究中,提供了以下证据:铜绿假单胞菌,通过单核细胞的激活可加重转化生长因子-β1驱动的上皮细胞向间充质细胞的转化,这种转化与上皮创伤修复失调有关,导致肺移植后闭塞性细支气管炎。使用Cox半马尔可夫方法,G雷格森等[18]2013年的研究表明,急性排斥反应、趋化因子配体(CXCL)5以及两者之间的相互作用增加了从移植过渡到BOS的可能性假单胞菌和CXCL1。在本研究中假单胞菌这种影响是由于感染而不是定植。有证据质疑清除细菌的益处假单胞菌已在CF人群中通过Burkett等[19, who显示,肺功能下降、肺恶化率、死亡或肺移植在清除患者之间没有差异假单胞菌与那些持续感染的人相比。事实上,在清除肿瘤的患者中没有发现任何临床益处假单胞菌与那些持续感染的人相比,从痰中检测。关键的区别可能在于对同种异体移植物的先天免疫反应(急性和慢性排斥反应)与本地呼吸道对感染的反应。
现在有了新的技术来绘制人类肺部微生物组的所有组成部分,并开始为我们的理解提供信息[20]在肺移植后的微生物组学研究中,Dickson等[212014年发现了一种独特的物种,p .荧光,常通过焦磷酸测序在无症状移植患者中发现,但未检测到通过在目前的研究中使用的标准细菌培养,具有独特的基因组和微生物学特征和广泛的临床关联铜绿假单胞菌.在这些研究之后,B埃内斯科尼等.[22]2016年的研究表明,“炎症”和“重塑”特征通过巨噬细胞的机制分析与细菌失调有关,而平衡的微生物群落维持了内环境稳定。同年,Borthwick等.[23]在一系列BAL样本中测定alarmins,并显示肺移植受者的BAL样本中白细胞介素-1α升高铜绿假单胞菌并在发生BOS的3个月内显著升高。简而言之,这种风险铜绿假单胞菌在肺移植后,这是一个很好的方法,但是有证据表明尝试“根除”是有益的因此,目前的研究为指导实践提供了最有用的信息。许多问题仍然存在,包括雾化疗法的效用,这项研究没有采用雾化疗法,因为尽管在CF pat中使用了雾化疗法,但在比利时肺移植后没有报销减少微生物负荷,从而降低急性加重的频率和严重程度[24]此外,样本采集时同时进行抗生素治疗是否会影响结果尚未明确说明,但考虑到患者数量较少假单胞菌如果没有“根除”,可能会产生微不足道的偏差效应。作者试图通过使用基于时间的分段方法解决Kaplan–Meier分析的回顾性分组问题(图4)[4.]),而假单胞菌自由呼吸道出现明显,但数量少(每年4-8个),放大了效果。肺移植后的多种时间依赖性效应的正确处理仍然存在一些问题。
总之,根除的目标假单胞菌在肺移植后,作为一种减少CLAD破坏性影响的策略,现在已经有了越来越多的证据基础,但与以往一样,需要进行更大的、前瞻性的多中心研究,检查多变量风险和收益,以及成本效用和其他缓解CLAD的策略,如果没有这些,这些调查人员的出色工作可能就不会被充分欣赏,就像远处鼓声的勇敢敲打。
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脚注
利益冲突:A.R.格兰维尔无需披露任何信息。
- 收到了2020年5月24日。
- 认可的2020年6月22日。
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