文摘
DNA测序的SERPINA1基因检测α1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症(AATD)可能提供一个更好的升值的个人和累积影响遗传变异在AAT血清水平和慢性阻塞性肺病表型。
AAT血清水平和DNA测序的编码区域SERPINA1在加拿大的1359名参与者进行了队列阻塞性肺病(CanCOLD)研究。慢性阻塞性肺病的临床评估包括调查问卷、肺功能测试和计算机断层扫描(CT)图像。协会的表型进行了测试SERPINA1基因型整理分成四组:正常(毫米),轻度(女士和MI)、中级(杂合子MZ, non-S /非z /非,化合物,和纯合子SS)和严重缺乏(ZZ和深圳)。吸烟层和MZ-only分析也执行。
34岁的遗传变异被发现包括25个错义突变。总体而言,8.1%的加拿大等位基因在这个群体缺乏和15.5%的1359人至少一个缺陷基因的载体。四AATD受试者识别和统计上较低的扩散能力和更大的CT-based肺气肿。没有慢性阻塞性肺病表型与温和的和中间AATD在整个队列由吸烟或分层状态。MZ杂合子有类似CT-based肺气肿,但是降低了扩散能力较正常和轻度缺陷。
在这个加拿大人口基数的,全面的基因检测AATD显示多种等位基因影响不足15.5%的主题。慢性阻塞性肺病表型是严重缺乏和MZ杂合的证明。这项研究显示了AATD实现诊断测试的可行性在有一大群人使用DNA测序。
文摘
15.5%的受试者在这群加拿大航空公司至少一个缺陷基因影响alpha -抗胰蛋白酶血清水平,但只有基因型导致严重不足和MZ杂合子与慢性阻塞性肺病表型有关https://bit.ly/3ekozCf
介绍
α1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种遗传疾病相关的加速肺功能下降和早发性肺气肿1- - - - - -4]。AATD是由基因突变引起的SERPINA1基因位于染色体14,它编码一个antiprotease称为α1抗胰蛋白酶(AAT)。的患病率AATD估计一个在2000年到5000年在北美人口(5,6]。先前的研究表明,严重的慢性阻塞性肺病AATD占1%到5%的情况下(1,7,8),但确切的慢性阻塞性肺病的人口比例还有待描述。
诊断方法AATD随着国家和地区的不同而不同,但通常遵循一个多步骤的测试算法,包括量化AAT的血清或血浆、蛋白酶抑制剂等电聚焦表现型,和有针对性的基因分型为最常见的突变(如。年代和Z) [9- - - - - -11]。黄金标准检测缺乏是直接DNA测序,历来被认为是艰苦的、昂贵的和没有覆盖所有中心(2]。在当前基因组时代,这些参数是不再有效。越来越多的研究和临床实验室过渡到DNA测序方法的选择(11- - - - - -15]。这样做,有越来越多的罕见变异被发现;然而,很少有人知道他们的频率和临床影响。
本研究的目标是双重的:首先,评估AATD等位基因的频率在一个加拿大人口基数的COPD患者,慢性阻塞性肺病的危险,和气道阻塞的不吸烟者的自由;第二,评估个人和累积AATD等位基因对慢性阻塞性肺病表型的影响包括肺功能和计算机断层扫描(CT)的肺气肿。
方法
CanCOLD研究
加拿大的阻塞性肺疾病(CanCOLD)是一个前瞻性群组研究建立在加拿大COPD患病率研究“冷”,评估> 5000受试者(≥40岁的男性和女性受试者)招募了通过随机抽样框架从加拿大九个城市和郊区(ClinicalTrials.gov标识符:NCT00920348)[16]。抽样CanCOLD包括所有COPD受试者年龄——以及sex-matched non-COPD同行(postbronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)/用力肺活量(FVC) > 0.70)从寒冷的研究。CanCOLD因此包含两种平衡的慢性阻塞性肺病的亚种(轻度和moderate-severe)和两个匹配non-COPD亚种群包括ever-smokers(对于那些风险)和不吸烟者(对照组)。评估包括社会人口和临床状态问卷(包括慢性阻塞性肺病评估测试,圣乔治呼吸问卷对慢性阻塞性肺病(SGRQ-C),湄公河委员会规模和短Form-36)呼吸困难,肺功能测试,CT成像的胸腔和增量最大心肺运动试验。细节和CT成像在肺功能测试补充材料。采样策略的详细描述和评估可以在出版协议(16]。书面知情同意是获得所有学科和研究机构研究伦理委员会批准。分析,只有最初的数据访问和最后一组1359 CanCOLD科目与DNA被选为可用SERPINA1测序。
DNA测序的SERPINA1
的DNA序列编码区域(即。外显子2 - 5)SERPINA1桑格测序获得的基因在同一实验室对所有科目。对未知的等位基因的背景,确定变异allele-specific PCR (AS-PCR)是为了执行每个独立等位基因扩增和序列。细节的补充材料。
在网上遗传变异的功能分析
编码非同义变体的破坏性影响预测评估PolyPhen-2 [17)和排序不能容忍宽容(筛选)18]。识别基因变异的deleteriousness也是评估结合Annotation-Dependent损耗(CADD)框架(19]。最后,在ClinVar临床解释查询(20.]。
AAT测量血清水平
血液样本CanCOLD参与者由静脉穿刺在2 h的收集和处理。血清整除被储存在−80°C到分析。AAT血清测定通过immunoturbidimetry COBAS INTEGRA 800分析器(罗氏诊断,拉瓦尔、QC、加拿大)。中间精度估计的变异系数在2.8%的水平0.76 g·L−1和2.2%的水平1.79 g·L−1。
统计分析
遗传变异的影响在AAT血清水平评估使用瓦尔德测试为定量表型中实现叮铃声(21]。临床数据比较跨组为连续变量使用方差分析和卡方为分类变量。分析也进行了分层由吸烟状态(没有-和ever-smokers)。分析有无调整为协变量包括年龄、性别和学习网站。事后图基多个它们进行测试是用于统计显著性方差分析来识别不同的团体。
结果
确定在CanCOLD遗传变异
表S1显示了1359年的临床特点CanCOLD参与者评估在这个研究。DNA测序这些个体的外显子2到5确认34的遗传变异。这些变异的位置相对于的intron-exon结构SERPINA1基因中说明了图1。表1显示了基于标准化的基因变异,核苷酸,蛋白质和蛋白酶抑制剂类型术语。对于每一个变体,致病性分数和等位基因频率在1359 CanCOLD科目也提供表1。三个新变种被发现包括两个外显子3 (Lys222Lys和Lys274Asn)和一个外显子4 (Leu318Phe) (图1)。这些新变种是罕见的等位基因频率为0.04%(一个杂合子主题)和预测良性或不一致的致病性评分(表1)。
等位基因和基因型
DNA测序提供了更多粒度与传统的蛋白酶抑制剂系统相比。我们因此不得不使用一个精确的策略称为等位基因和基因型。人类是二倍体生物,也就是说,每人有两个等位基因。对于每一个等位基因,可以存在一个或多个基因变异。没有或存在基因变异与参考的一个等位基因(DNA序列)。为SERPINA1等位基因的参考和最常见的人类是贴上M1(瓦尔213年使用蛋白酶抑制剂)系统。在CanCOLD,例如,1246 2718等位基因的个体(1359×2等位基因= 2718等位基因)在此背景下等位基因。因此,我们称为1359年2718等位基因和基因型CanCOLD参与者基于缺乏或34个基因变异的识别(图1和表1)。图2说明了五个代表个人更好的概念化等位基因和基因型调用进程。
等位基因频率
CanCOLD 34遗传变异的结果在40个不同的等位基因。表2显示了等位基因的分布在整个CanCOLD队列和招聘网站。最常见的正常等位基因在这个人口是M1 (Val为45.8%213年),17.5%为M1(阿拉巴马州213年M3 M2), 14.6%, 9.1%, 1.8%, M3Riedenburg,1.3%的M4。总的来说,91.9%的2718等位基因是正常的。相比之下,其他致病,包括已知的缺陷或功能失调的等位基因,如年代(5.7%)、Z (1.7%)、F(0.2%),我(0.2%)以及更罕见变异如P洛厄尔发现在两个杂合子和M普罗奇达和M维尔茨堡每发现一个杂合子的话题。四个额外的罕见变异,发现在一个单一的个体,是由所有声称致病性的评分(表1包括M3)。Pro255Thr,年代Donosti,年代慕尼黑和S.Arg101Cys。一起,不足220等位基因识别,表明8.1%的等位基因(220 2718)加拿大队列都缺乏。缺乏不同等位基因的比例从5.5%到11%在招聘网站(表2)。
基因型频率
每个个体的基因型由两个等位基因的结合。图3说明了个人的数量在任何正常和缺陷等位基因的组合。两个主题进行Z等位基因的两个副本,因此AATD确诊病例。另一个主题是复合杂合子深圳。第二个深圳个人被确认,但也带着Ser14Phe突变。Allele-specific PCR表明,这种突变发生在S等位基因的背景下,这是符合先前报道的等位基因标记Donosti(14]。因此,总共有四个严重AATD CanCOLD课程。40额外人Z等位基因的杂合子。五个学生个人被发现,143年额外的个人进行S等位基因(142 MS和1)。六个受试者F等位基因携带者。六个等位基因携带者我也发现其中一个。少缺乏等位基因被确定在两个P洛厄尔一个米普罗奇达一个米维尔茨堡,一个年代慕尼黑和一个立方米。Pro255Thr heterozygote carriers. Overall, 210 out of 1359 subjects (15.5%) were carriers of at least one deficient allele.
SERPINA1基因分型结果分组
SERPINA1基因分型组产生的DNA测序数据,以反映结果AAT AAT的血清水平或功能活动(图4)。在最详细的级别,40个不同的等位基因中发现CanCOLD导致77种不同基因型频率从0.07%(1359人)到21.3%(289 1359人,即。基因型M1M1)(见的横坐标图4)。分组基因型虽然没有标准,我们基于信息分类个人分成四组等位基因和已知或预测的效果,每个基因变异在AAT水平或活动。组1(没有缺陷)包括所有个人和两个正常等位基因(n = 1149)。组2(轻微缺陷)是个体与一个正常等位基因和一个年代或者我等位基因(n = 147, MS和MI)。组3(中间缺)由个人杂合子(MZ, MF,毫米普罗奇达,毫米维尔茨堡,议员洛厄尔女士慕尼黑、MS.Arg101Cys MM3.Pro255Thr),比如S等位基因(SS)和复合杂合的缺陷等位基因(是)(n = 59)。组4(严重不足)AATD个人(n = 4, ZZ、深圳和年代DonostiZ)。
协会SERPINA1基因型组AAT血清水平与慢性阻塞性肺病表型
表3显示CanCOLD参与者根据的临床特点SERPINA1基因分型组。血清AAT水平与基因型组(方差分析p < 0.001;图5一个)。F的6-heterozygote个体等位基因水平血清AAT与两个正常等位基因。一氧化碳扩散能力(DLCO)和肺体素的比例低于950年−Hounsfield单位(LAA)−950在这些组()也被统计不同表3和图5 b和c)。这些协会是由AATD个人(第四组:严重不足)之间没有显著差异观察组1(没有缺陷)和组3(中间缺陷)。被观察到的基因分型结果在这些组没有明显的统计学差异,吸烟习惯,肺功能、症状和生活质量,自我报告的并发症和呼吸系统药物(表3)。
中间AAT不足,主要是由MZ杂合子,以前与慢性阻塞性肺病的风险增加有关,尤其是吸烟暴露的存在(22- - - - - -25]。我们因此重复分析吸烟状态(没有-和ever-smokers)。作为整个组,观察SERPINA1基因分型组LAA明显不同−950从来没有,ever-smokers和DLCO在不吸烟者(表S2)。再一次,事后测试表明,组4(严重不足),但不是组3(中间缺),明显不同于组1(没有缺陷)。我们也评估之间的交互SERPINA1团体和pcr(曾经吸烟与从未吸烟者)在慢性阻塞性肺病表型,但没有发现显著的交互作用(表3)。
分析MZ杂合的
最后,慢性阻塞性肺病表型进行了比较SERPINA1基因型组,但这一次,限制中间缺MZ杂合子(n = 40)。正常和轻度缺相比,MZ有类似的肺功能和CT-based肺气肿(表S3)。然而,DLCO在统计学上降低(p < 0.001)在MZ(95.5%±21.2%)和严重缺乏(69.4%±19.1%)与正常相比(106.4%±24.3%)和轻微缺陷(109.9%±26.5%)。
讨论
34岁的加拿大在这个群体的遗传变异被测序的编码区域的识别SERPINA1基因。这包括正常等位基因的遗传变异占常见,如M1, M1(阿拉巴马州213年),M2, M3, M4,但更罕见的正常等位基因,如M3Riedenburg,M2ObernburgV, M6帕骚和M1加的斯。总的来说,91.9%的等位基因评估被认为是正常的。相比之下,各种220等位基因被发现在这些不足1359人。不足为奇的是,最常见的是年代和Z,但突变导致等位基因,F, P洛厄尔,米普罗奇达,米维尔茨堡M3。Pro255Thr, SDonosti,年代慕尼黑和S。一个rg101Cys were also identified. Deficient alleles were observed in 210 individuals, indicating that 15.5% of CanCOLD subjects carried at least one deficient allele. Grouping subjects by genotypes reflecting the serum level or functional activity of AAT indicated that severe deficiency (ZZ, SZ and SDonostiZ)扩散能力较低和更大的CT-based肺气肿受试者相比,没有缺陷(MM)。这些差异并没有观察到轻微(女士和MI)和中间(杂合子MZ,杂合子non-S /非z /非,纯合子SS和复合杂合子)缺乏症。然而,在MZ-only分析、MZ杂合的扩散能力较低而正常和轻度缺陷。
四个科目(0.29%)在CanCOLD AATD,即。ZZ,深圳或者SDonostiz .这是低于1.9%的老公965年发现严重的慢性阻塞性肺病患者(7),但高于一般严重AATD报道的频率在一个2000 - 5000人(5,6]。在这项研究中随机抽样(16)包含子组没有气道阻塞,这些慢性阻塞性肺病的危险,患有慢性阻塞性肺病的严重性可能解释这种差异。然而,缺乏等位基因一起包括Z,年代,我,F, P洛厄尔,米普罗奇达,米维尔茨堡M3。Pro255Thr, SDonosti,年代慕尼黑和S。一个rg101Cys account for 8.1% of all alleles tested (220 out of 2718). Overall, these alleles affect 15.5% of individuals, which may have a genetic predisposition to develop COPD [22,23]。我们的研究结果强调少缺乏等位基因,超越年代和Z,影响CanCOLD 20人(1.5%)。
在这项研究中,我们确定了59中间AATD患者。我们研究的新颖性是我们包括基因型与中间缺乏超越MZ包括杂合子非z (MF,毫米普罗奇达,毫米维尔茨堡,议员洛厄尔女士慕尼黑、MS.Arg101Cys MM3.Pro255Thr)、纯合子SS和复合杂合子。然而,慢性阻塞性肺病表型组无统计学不同的个人没有缺陷(MM)相比,在吸烟状态地层是一致的。样本大小可能会限制我们的能力来检测中间缺乏在慢性阻塞性肺病表型的影响。另外,基于随机抽样确定方法在CanCOLD也可以解释缺乏关联。对于许多COPD组,确定是基于病人专门为阻塞性气道疾病。AATD自然历史的,我们知道索引的情况下,这些被医疗保健设施,更多的生病而nonindex病例(家庭成员)26]。在CanCOLD等以人群为基础的队列,个人发展少肺部症状和疾病进展相关的炎性环境,将有利于在中间AAT缺乏状态。最后,降低吸烟暴露也可能表达能力有限。
SERPINA1基因分型结果分组用于这项研究不能直接与先前的研究相比。做一个公平的比较,我们执行MZ-only MZ杂合的分析和显示较低的扩散能力。这个结果似乎与先前的研究一致表明,FEV MZ个人的特点是低1/ FVC比和更多的射线肺气肿(24),加速用力呼气的力量在25 - 75%的FVC (fef25 - 75%)减少吸烟或肥胖的存在(25),降低肺功能和CT-based肺气肿(22),并降低COPD肺功能和更大的风险,尤其是在ever-smokers [23]。
这项研究表明DNA测序是可行的在一个大的群体。DNA测序提供了一个完整的评估基因导致AATD,即SERPINA1。它可以检测传统的蛋白酶inhibitor-deficient等位基因(如。Z和S),还罕见的遗传变异和小说。DNA水平上的诊断是现代黄金标准遗传疾病所需的信息。重要的是,DNA测序可以实现在任何实验室标准DNA测序系统,有一个快速的周转时间,并可能最终取代历史多步检测算法来检测AATD使用在大多数国家(9- - - - - -11]。与现有的诊断一致性AATD在DNA水平,有可能加快临床决策过程推荐肺被许多国家和国际社会目标测试和增加治疗(1- - - - - -4]。
在这项研究中,我们没有进行成本效益分析SERPINA1相对于当前multistep-testing DNA测序检测AATD算法。对于实际考虑,我们提供DNA测序的成本。在加拿大货币,材料成本和供应序列1359 CanCOLD参与者估计CAD 31 500 (3.75 + 1.85 (CAD / PCR反应CAD测序反应)样本××4扩增子每1359个样本)。10对CAD /样本必须添加对DNA提取。一个有效的劳动力和样本的数量加工同时保持低成本的关键。大约需要一天半完成协议。一个实验室技术员的工资时间是固定每个样本的成本的主要因素。在本研究项目中,我们能够处理样品在96孔板格式和节约成本。低吞吐量有望在实际临床医疗系统。例如,在我们的实验室中,总体成本SERPINA1每个样品DNA测序CAD 650,下降到CAD 150年8个样品同时进行处理。这意味着所有设备,包括音序器和CAD 000的辅助设备(thermocycler、离心机、吸量管,水浴,漩涡和电泳系统)。DNA测序器获得吞吐量有不同的格式和价格,但是可以处理四个样品时可以在大约50 CAD 000。测序反应也可以外包如果音序器不可用。所有这些成本必须平衡与产生的效益。这里,我们测试了1359个人和获得确凿AATD诊断对他们来说,即。成功率= 100%。单步测试可以执行在2天(实际在一周内提供),因此有可能结束AATD患者诊断奥德赛。
本研究有许多优势,包括被第一个加拿大COPD组招募参与者从一般人群而不是方便抽样常常利用临床研究。此外,研究参与者都进行了广泛的表型对慢性阻塞性肺病(临床、生理、CT扫描与定性和定量评价)。限制包括样本容量相对有限。与其他群组研究,参与偏见可能影响的代表性群体相对于潜在的人口。当前的研究一直局限于横截面数据。纵向数据收集正在进行,和未来的分析需要对慢性阻塞性肺病的开发和发展。我们试图把所有34个遗传变异中确定CanCOLD参与者正常或不足(表1)。这是基于所有可能的信息来源包括以前的文学,位置变异的蛋白质结构,致病性分数和AAT血清运营商之一。然而,一些罕见变异的分类仍有诸多不确定性,需要进一步的功能性研究。最后,本研究中使用的四组分类方案(不,轻微,中等和严重不足),反映了两个等位基因的结合中观察到每一个可能的挑战和精制。然而,分组基因型一直是固有(自觉或不)AATD领域。例如,有多少个人会毫米CanCOLD基于传统的蛋白酶抑制剂系统?与DNA测序,我们证明了没有缺乏组与两个正常等位基因(个人)实际上是一个49个不同基因型(见横坐标的集合图4)。组因此形成本研究使用前所未有的粒度级别。强大的协会和AAT水平逐步下降SERPINA1基因型组(图5一个)支持我们的分组方案。
总之,本研究确定了34的遗传变异SERPINA1220年基因产生的等位基因从不足1359人。四个AATD病例和剩下的等位基因是由不足206人,表明等位基因影响不足15.5%的受试者在这个加拿大的人口基数。基因型导致严重AATD患者(AATD例)更容易发展气道阻塞,降低扩散能力和更大的CT-based肺气肿。相比之下,温和和中间缺乏基因型没有与COPD相关表型在这个随机抽样群体除了MZ杂合的扩散能力较低。总的来说,这项研究表明缺乏等位基因的频率之外最常见的年代和Z等位基因在以人群为基础的队列,大规模和DNA测序的可行性为AATD提供一个准确和明确的诊断。纵向评价很重要决定的影响SERPINA1基因型慢性阻塞性肺病的风险和发展。
补充材料
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确认
作者感谢男性和女性参加的研究和个人CanCOLD合作研究小组。执行委员会:琼Bourbeau(加拿大蒙特利尔麦吉尔大学,QC);Wan c . Tan, j·马克·菲茨杰拉德d罪(加拿大哥伦比亚大学,温哥华BC);达西d Marciniuk(大学的萨斯卡通,萨斯卡通、SK、加拿大);丹尼斯·e·奥唐纳(女王大学、金斯顿,加拿大);保罗·埃尔南德斯(哈利法克斯大学哈利法克斯、NS、加拿大);肯尼斯·r·查普曼(多伦多大学,多伦多,加拿大);罗伯特·考伊(加拿大卡尔加里大学,卡尔加里,AB);肖恩·亚伦(渥太华大学,渥太华,加拿大);弗朗索瓦Maltais(魁北克拉瓦尔大学、QC、加拿大)。 International Advisory Board: Jonathon Samet (the Keck School of Medicine of USC, California, USA); Milo Puhan (John Hopkins School of Public Health, Baltimore, USA); Qutayba Hamid (McGill University, Montreal, QC, Canada); James C. Hogg (University of British Columbia, James Hogg Research Center, Vancouver, BC, Canada). Operations Center: Jean Bourbeau (PI), Carole Baglole, Carole Jabet, Palmina Mancino, Yvan Fortier (University of McGill, Montreal, QC, Canada); Wan C. Tan (co-PI), Don Sin, Sheena Tam, Jeremy Road, Joe Comeau, Adrian Png, Harvey Coxson, Miranda Kirby, Jonathon Leipsic, Cameron Hague (University of British Columbia, James Hogg Research Center, Vancouver, BC, Canada). Economic Core: Mohsen Sadatsafavi (University of British Columbia, Vancouver, BC). Public Health Core: Teresa To, Andrea Gershon (University of Toronto). Data management and Quality Control: Wan C. Tan, Harvey Coxson (UBC, Vancouver, BC, Canada); Jean Bourbeau, Pei-Zhi Li, Jean-Francois Duquette, Yvan Fortier, Andrea Benedetti, Denis Jensen (McGill University, Montreal, QC, Canada); Denis O'Donnell (Queen's University, Kingston, ON, Canada). Field Centers: Wan C. Tan (PI), Christine Lo, Sarah Cheng, Elena Un, Cindy Fung, Wen Tiang Wang, Faize Faroon, Olga Radivojevic, Carl Zou (UBC James Hogg Research Center, Vancouver, BC, Canada); Jean Bourbeau (PI), Palmina Mancino, David Latreille, Jacinthe Baril, Laura Labonte (McGill University, Montreal, QC, Canada); Kenneth Chapman (PI), Patricia McClean, Nadeen Audisho (University of Toronto, Toronto, ON, Canada); Brandie Walker, Robert Cowie (PI), Ann Cowie, Curtis Dumonceaux, Lisette Machado (University of Calgary, Calgary, AB, Canada); Paul Hernandez (PI), Scott Fulton, Kristen Osterling (University of Halifax, Halifax, NS, Canada); Shawn Aaron (PI), Kathy Vandemheen, Gay Pratt, Amanda Bergeron (University of Ottawa, Ottawa, ON, Canada); Denis O'Donnell (PI), Matthew McNeil, Kate Whelan (Queen's University, Kingston, ON, Canada); François Maltais (PI), Cynthia Brouillard (University of Laval, Quebec City, QC, Canada); Darcy Marciniuk (PI), Ron Clemens, Janet Baran (University of Saskatoon, Saskatoon, SK, Canada).
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:y博斯和j·Bourbeau构思研究完整的访问数据,负责数据的完整性和文章。n Gaudreault和c·亨利进行DNA测序。美国Theriault AAT血清水平来衡量。m·柯比f . Maltais w . Tan和j . Bourbeau导致了研究设计,执行临床招聘和表现型的病人。P.Z.李和y .博斯进行数据分析。n . Gupta Bourbeau和y博斯写的手稿。n . Gaudreault s Theriault m·柯比f . Maltais和w·谭手稿编辑知识内容。所有作者同意最后的手稿。
利益冲突:n Gupta没有披露。
利益冲突:n Gaudreault没有披露。
利益冲突:美国Theriault没有披露。
利益冲突:P.Z.李没有披露。
利益冲突:c·亨利没有披露。
利益冲突:m .科比是维达诊断的顾问公司,在提交工作。
利益冲突:f . Maltais报告赠款从阿斯利康、葛兰素史克、勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克,赛诺菲和诺华制药在本研究的开展,和个人费用在演讲者从勃林格殷格翰集团部门协商面板,Grifols和诺华,在提交工作;财务参与Oxynov,公司正在开发一个氧气输送系统。
利益冲突:w . Tan报告赠款从加拿大健康研究所(CIHR / Rx&D合作研究项目操作授予- 93326)与行业合作伙伴加拿大有限公司阿斯利康,勃林格殷格翰集团加拿大有限公司、葛兰素史克公司加拿大公司,默克公司,诺华制药公司加拿大公司,奈科明加拿大加拿大公司和辉瑞制药有限公司,在进行这项研究的。
利益冲突:j . Bourbeau报告从CIHR赠款,加拿大呼吸研究网络(CRRN),基础MUHC Aerocrine,个人费用咨询和讲座胸从加拿大社会和胸部,赠款和个人费用咨询委员会工作从阿斯利康和讲座,勃林格殷格翰的发言,Grifols,葛兰素史克、诺华、Trudell外提交的工作。
利益冲突:y .博斯报告赠款从Grifols加拿大有限公司在进行研究;个人费用讲座从Grifols加拿大有限公司外的提交工作。
支持声明:这项工作是由Grifols加拿大有限公司基金会de l 'Institut德大学医疗cardiologie et de pneumologie de魁北克的呼吸健康网络溺爱de矫揉造作的魁北克-桑特(FRQS)和加拿大卫生研究院的研究(拖把- 123369)。加拿大队列阻塞性肺病(CanCOLD)资助的研究是目前加拿大呼吸研究网络(CRRN);行业合作伙伴:阿斯利康加拿大有限公司;勃林格殷格翰集团加拿大有限公司;葛兰素史克公司加拿大有限公司;诺华。研究员RI-MUHC蒙特利尔和温哥华Icapture中心领导项目。之前的融资伙伴CIHR (CIHR / Rx&D合作研究项目操作授予- 93326);FRQS神经;行业合作伙伴:Almirall; Merck Nycomed; Pfizer Canada Ltd; and Theratechnologies. S. Thériault holds a Junior 1 Clinical Research Scholar award from the FRQS. M. Kirby holds a Canada Research Chair in Quantitative Imaging. F. Maltais holds a GSK Research Chair on COPD at Université Laval. J. Bourbeau holds a GSK/CIHR Research Chair on COPD at McGill University. Y. Bossé holds a Canada Research Chair in Genomics of Heart and Lung Diseases. Funding information for this article has been deposited with theCrossref资助者注册表。
- 收到了2020年4月1日。
- 接受2020年5月20日。
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