摘要
没有证据表明吸入类固醇对COVID-19的益处或危害。COVID-19流行病学研究必须包括关于共病和既往药物治疗的详细信息,以帮助回答这一问题。https://bit.ly/2XVwIsa
目前由严重急性呼吸综合征-冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染引起的2019冠状病毒(COVID-19)大流行提出了重要问题,即发病前使用或持续使用吸入性皮质类固醇(ICS)是否会影响冠状病毒导致的急性呼吸道感染的预后。考虑到ICS通常被认为具有免疫抑制作用,许多医生担心对SARS-CoV-2呈阳性并服用ICS的患者是否应该继续或停止使用ICS。由此产生了一些关键问题。哮喘或慢性阻塞性肺病患者患COVID-19的风险是否增加?ICS是否改变了这种风险,增加或减少了它?ICS是否影响COVID-19的临床病程?(图1).还应考虑ICS是否能改变未患肺部疾病的人发生COVID-19的风险或COVID-19的临床病程(图1).
COVID-19初期的特征是咳嗽和发烧,约20%的患者在约8天后出现呼吸困难,约10%的患者出现肺浸润[1,2].约25%入院的患者在出现症状后的平均10.5天内出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [2].
在体外模型表明,哮喘和慢性阻塞性肺病患者对实验性鼻病毒和流感感染的干扰素产生和其他抗病毒先天免疫反应受损,这可能会增加对包括COVID-19在内的病毒感染的易感性。然而,并不是所有的研究都证实了这些发现[3.].例如,一项关于哮喘儿童对自然感冒(包括一些由冠状病毒引起的感冒)的反应的研究表明,有适当的先天反应[4].这些对比结果可能反映了个体之间固有免疫反应的异质性和/或对不同病毒反应的可变性[5].
令人惊讶的是,SARS和COVID-19患者的慢性呼吸道疾病患病率似乎低于一般人群[6].这与其他慢性疾病的情况不同,这使我们假设肺部疾病、患者的行为,或者更有可能的是,他们的治疗可能具有某种保护作用。不幸的是,患有潜在肺部疾病的患者发展成COVID-19并住院治疗的结果更糟,病死率为6.3%,而中国的总体病死率为2.3% [7].这些人可能缺乏应对严重感染对肺部影响的储备,或者他们的免疫病理异常可能使他们更容易发生肺部炎症和ARDS。
ICS单独使用或与支气管扩张剂联合使用,广泛用于治疗哮喘[8],并联合支气管扩张剂在某些COPD患者的管理中发挥作用[9].在考虑在COVID-19大流行期间使用ICS时,它们对病毒感染和恶化率的影响存在一些矛盾之处。ICS用于哮喘和COPD与上呼吸道感染风险增加相关[10,11].在慢性阻塞性肺病患者中,使用ICS与较高的肺炎患病率相关[12]和肺部微生物组的变化,尽管呼吸道病毒检测没有变化[13].哮喘方面的证据还不太明确,但至少有一项观察性研究表明,哮喘会增加患肺炎或下呼吸道感染的风险[14].在体外研究表明,皮质类固醇可能损害抗病毒的先天免疫反应[15,16而ICS的使用会导致病毒清除延迟[17].然而,其他研究显示,ICS患者的反应正常[18].值得注意的是,大多数研究都是针对鼻病毒进行的,对其他病毒的反应可能有所不同。
相反,有证据表明服用ICS可能有助于应对病毒感染,特别是冠状病毒感染。人呼吸上皮细胞预处理在体外使用布地奈德,与糖丙二溴铵和福莫特罗联合使用,可抑制冠状病毒HCoV-229E的复制和细胞因子的产生[19].此外,尚未经过同行评审的早期数据表明,环奈德阻断了SARS-CoV-2的RNA复制在体外[20.并抑制SARS-CoV-2细胞病变活性[21],这可能对降低COVID-19的风险以应对SARS-CoV-2感染或降低疾病的严重程度具有重大意义。
ICS的使用无疑降低了哮喘和慢性阻塞性肺病的恶化率。如果稳定型哮喘患者出于对免疫抑制的担忧和对COVID-19发展的担忧而不适当地停止或减少ICS,他们可能面临严重的病情恶化风险。约40-60%的慢性阻塞性肺病和高达80%的哮喘加重是由病毒感染引起的,包括常见的冠状病毒[22].因此,使用ICS必须降低被感染的风险,或改善随后的炎症反应和肺损伤。在体外,皮质类固醇可抑制鼻病毒和呼吸道合胞病毒诱导的细胞因子释放[3.]但暴露于ICS的时机似乎很重要,因为感染时的前治疗不如给药有效[23].
自我管理计划建议哮喘患者在病情恶化开始时增加ICS的剂量,以降低进展为严重事件的风险,并减少口服皮质类固醇的需要。在COVID-19患者中,皮质类固醇理论上可能调节炎症反应,降低发生ARDS的风险。在以前的冠状病毒爆发期间(SARS和中东呼吸综合征)广泛使用全身皮质类固醇;然而,对已发表的关于它们在SARS中使用的文献的系统回顾不能得出治疗是有益的结论,而且有一些证据表明可能有危害[24].世界卫生组织关于COVID-19临床管理的当前中期指南建议,在临床试验之外不要使用全身皮质类固醇[25].目前,来自日本的一份病例系列报告提供的证据质量非常低,显示三名需要吸氧但不需要通气支持的COVID-19患者在吸入环奈德后得到改善[26].没有对照组,也不知道患者是否会自发改善。
我们进行了一项快速系统评估,以评估发病前使用或持续使用吸入类固醇是否为COVID-19、SARS或MERS导致的急性呼吸道感染不良结果的风险因素。该评审于2020年3月使用PRISMA(系统评审和荟萃分析首选报告项目)清单进行[27].我们在PubMed、EMBASE、Scopus和谷歌Scholar上搜索有关(COVID-19或SARS或MERS或冠状病毒)和“皮质类固醇”的相关研究。由于没有预料到会有任何可用于分析的随机对照临床试验,只要有来自对照组的数据,就有资格纳入病例对照、队列研究和病例系列。
根据搜索策略共识别出771种出版物。两位审稿人(D.M.G. Halpin和D. Singh)对这些出版物的摘要进行了筛选,并确定了59份出版物进行全文审查。在对全文(包括中文译文)进行检查后,没有发现任何出版物有SARS、MERS或COVID-19感染患者之前使用ICS的数据。没有数据可以对审查问题作出定性或叙述性的回答。
少数研究确实报告了包括慢性呼吸系统疾病在内的合并症的流行,偶尔还特别提到哮喘或慢性阻塞性肺病,但总体而言,研究很少或根本没有提供关于患者发病前健康或用药的信息。即使有ICS使用流行率的数据,如果没有基础呼吸系统疾病的严重程度的数据,就无法对其进行解释,因为这是一个混杂因素。
目前,没有证据表明在冠状病毒引起的急性呼吸道感染中,病前使用或持续使用ICS是否是不良或有益结果的一个因素。迫切需要进一步的数据和研究。首先,COVID-19流行病学研究必须包括患者共病和既往药物治疗的详细信息,以便分析ICS或其他疗法的可能益处或危害。还需要进行随机对照干预研究,以评估ICS在有和没有慢性呼吸道疾病的患者中治疗COVID-19的益处。这些已经开始[28,29].
目前,在这场COVID-19大流行中,临床医生应该意识到,没有证据支持在使用这些药物治疗的患者中停用ICS,这样做可能是有害的。使用ICS时病情稳定的哮喘和慢性阻塞性肺病患者应继续治疗。如果对诊断有不确定性,医生在没有明确的哮喘客观证据的患者中使用ICS或ICS/长效β-激动剂时应更加谨慎。同样,也没有证据表明哮喘患者在病情加重时增加ICS剂量的建议有所改变。
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确认
我们要感谢全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)执行主任Rebecca Decker的支持,以及关伟杰和钟颖对中文论文的帮助。
脚注
利益冲突:D. Singh报告了来自阿斯利康、勃林格殷格翰、Chiesi、格伦马克、Menarini、Mundipharma、诺华、辉瑞、Pulmatrix、Theravance和维罗纳的拨款和个人费用,以及来自Cipla、Genentech、葛兰素史克、Peptinnovate和Teva的个人费用。
利益冲突:R.M.哈德菲尔德没有什么可透露的。
利益冲突:D.M.G. Halpin报告了来自阿斯利康、基耶西、葛兰素史克、诺华、辉瑞和赛诺菲的个人费用,以及来自诺华和勃林格殷格翰的个人费用和非经济支持,在提交的作品之外。
支持声明:慢性阻塞性肺病全球倡议(GOLD)为文献检索和获取部分全文论文提供了资金支持。作者没有资金进行这项审查。
- 收到了2020年4月3日。
- 接受2020年4月16日。
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