文摘
哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病的大多数患者对治疗糖皮质激素和β2肾上腺素能受体受体激动剂。哮喘急性加重大大有助于疾病的发病率,死亡率和医疗费用,不局限于患者不符合他们的治疗方案。鉴于呼吸道病毒感染哮喘急性加重的主要原因,这评论文章将探讨病毒感染和哮喘之间的关系,并提出假设为什么病毒诱导急性加重发生。潜在的机制可以解释为什么目前的疗法并不完全抑制病毒诱导急性加重,例如,β2肾上腺素能动心和皮质类固醇激素不敏感,是探索,以及哪些方面占据当前治疗炎症可能会减弱。
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为什么病毒诱导哮喘急性加重发生?机制和干预措施http://ow.ly/zh126
介绍
哮喘是一种有趣的疾病,也许是最好的认为是一系列重叠的异常生物过程,最终导致气道炎症和气道生理特征。而炎症是哮喘的一个标志特征,哮喘炎症并不均匀。这是例证研究测量粒细胞诱导痰。在这样的研究中,哮喘病理可分为嗜酸性、中性、混合或paucigranulocytic(没有)1]。改变气道功能是体现在气短等症状,咳嗽和喘息,特点是生理(AHR)气道高反应。AHR是气道收缩反应的受体激动剂浓度没有影响nonasthmatic,连同可逆气流限制。幸运的是,即使在各种临床存在的异质性和生物表型的哮喘、糖皮质激素和β2肾上腺素能受体受体激动剂在临床上有用的治疗大多数病人。然而,尽管症状控制好长时间皮质激素和β2受体激动剂,病毒性呼吸道感染可引起症状复发或加重。的原因(s)为什么病毒引起急性加重哮喘是未知的;简单地,病毒感染可能导致哮喘症状和/或气道生理变化。本文的目的是提出假设为什么病毒诱导急性加重发生并讨论潜在的机制可以解释为什么目前治疗不能完全抑制病毒诱导急性加重。
哮喘
哮喘是一种慢性肺部疾病,糖皮质激素用于控制气道炎症和β2受体激动剂提供支气管扩张。这些都是目前最有效的治疗哮喘,采取了与此同时,其功效普遍增加。在缺乏任何exacerbant (即。兴奋剂导致症状控制复发),最佳治疗可以减少哮喘症状,最大呼气流量变化和炎症指标。急性加重的特点是恶化哮喘症状和肺功能下降,并大大有助于哮喘的成本和负担。例如,在新南威尔士(澳大利亚人口约为700万)的状态有22 942急诊哮喘,其中42%导致住院(2007年2]。住院的人均年度成本可以达到15 000€。除了直接医疗成本,旷工的成本/学校被认为占总成本的50%治疗哮喘。虽然哮喘急性加重的多数发生在那些不符合药物使用,重要的是要注意,病毒可以导致甚至控制病人加重(3]。
病毒和哮喘
有压倒性的证据表明协会在社区与病毒感染哮喘急性加重。Johnstonet al。(4)在第一个显示的程度和影响病毒感染哮喘学校儿童使用PCR技术结合其他的病毒检测方法。在这个开创性的研究中,108名儿童9岁至11岁被最大流量测量,监控和病毒症状发作期间采样得到。病毒被孤立在事件的77%,其中小核糖核酸病毒主要病毒识别(147集,50%)。冠状病毒是第二个最普遍,被孤立在38 (13%);副流感病毒和流感被孤立在每个情节21例(7%);和呼吸道合胞病毒(RSV)是孤立在12个(4%)。鼻病毒被发现小核糖核酸病毒集团内的主要病毒被确认在84集,而很少有超过两个不同的病毒检测(5%)(4]。儿童相比,类似的比例(80%)的成年人已被证明有一个病毒感染时情景哮喘恶化[5];然而,其他人发现病毒的检出率降低成人(6,7]。有几个原因可以解释这种差异。成年人呈现症状所花费的时间可以更长时间的孩子相比,病毒复制可能减少和/或更大的间隙可能发生在成人。
而协会的病毒感染和急性加重哮喘是清晰的,病毒感染的作用在哮喘的病因学中本身更有争议。几项研究已经表明因果作用,如下面。然而,鉴于RSV和鼻病毒都是在婴儿尤其滥交,感染80 - 90%的所有孩子的时候他们达到两年的年龄8,9),一个简单的因果关系的假设并不成立。两个长期随访研究都证明后遗症严重的RSV感染在生命早期(定义为需要住院)在进入成年期:Korppiet al。(10]证明赤字RSV后肺功能在第一个两年的生活,虽然年代igurset al。(11]显示利率的增加哮喘(不是在K的研究发现orppiet al。(10)在一个队列需要住院前6个月的生活。温和RSV感染的年龄3年图森出生队列与喘息的风险增加到11岁(12]。之间的关联RSV感染和哮喘的后续发展似乎随着年龄的变化。最近的一项荟萃分析发现,由于患哮喘的风险后RSV感染儿童13 - 22%≤5年,第5 - 11岁的儿童年11 - 27%和32%≥12岁儿童(13]。最近的数据从哮喘的童年起源(海岸)队列显示更强的鼻病毒和随后的哮喘风险之间的联系。在这个前瞻性研究259年一群孩子,鼻病毒感染是高度相关的发展3年的喘息和哮喘在6岁(或∼10)(14,15]。当喘息占据到3岁是相关的哮喘在6岁,鼻病毒的优势比报道RSV的近四倍(或9.8与2.6)和病毒综合起来达到10。这表明比RSV鼻病毒病原学的作用,更重要的是得到其他研究描述鼻病毒在儿童早期环境的影响(13,16,17]。许多混杂因素影响这些结果的有效性。哮喘在社区的频率在儿童比成人更大但哮喘可以发展在以后的生活中。因此,当研究进行检查病毒感染的影响在婴儿期的发展在静态跨度为哮喘,是似是而非的因果关系的判断是不准确的。
病毒感染的时机和频率也很重要。阶段代表了一个时期的快速增长对免疫系统和肺部发育。在这段“易感性”时间内,病毒感染可能他们的影响最大18]。婴儿经历季节病毒(如。RSV)在生命的最初6个月有哮喘的患病率更高19,20.]。动物研究表明,早期病毒侮辱与持久的影响可以影响免疫系统的免疫和肺功能21,22]。下呼吸道感染的频率的重要性的数据表明了德国多中心过敏研究,随后1314名儿童从出生到13岁(23]。儿童超过一个病毒性上呼吸道感染(定义为流鼻涕)在生命的第一年患哮喘的可能性下降在7岁,而在相同的研究中,儿童两个或两个以上(四个或更多更强大的证据)下呼吸道感染在生命的最初3年罹患哮喘的风险更大,在7岁23]。
替代的解释这些研究是这些病毒感染早期只是一种潜在的第一标志哮喘易感性,由于肺功能异常和/或遗传因素,而不是一个关键发展的侮辱哮喘(18]。研究试图回答这个问题产生了矛盾的结果到目前为止(24,25),虽然最近分析出生的两大独立的队列(海岸研究和哥本哈根前瞻性研究在儿童哮喘)识别的特异性基因变异之间的联系17轨迹对方篮里,rhinovirus-induced气喘疾病和儿童哮喘(26]。到目前为止,没有明确的证据表明,这些人是一个真正的增加对感染的易感性。然而,还有其他一些重要因素似乎修改后续哮喘风险在这些年幼的孩子。德国多中心过敏的研究表明,这是早期过敏性敏化作用的存在在生命的头几年,影响后续哮喘结果(27]。Kuselet al。(28)在一个较小的近200名儿童,随后从出生到5年,敏化作用的存在在早期(2岁)或之前似乎放大后续哮喘的风险与病毒感染有关。
当前视图,儿童哮喘的发展是多因素的,反映遗传易感性和多个环境因素发生在关键跨度为孩子的发展。这些包括病毒性呼吸道感染(29日,30.免疫系统),延迟成熟(31日和过敏敏化作用28]。时间这些因素之间的关系尚不清楚。个人的基因组成也可能偏见这样的实验。哮喘的母亲历史会增加严重的下呼吸道感染的风险在生命的第一年,独立于患哮喘的风险。最近的数据表明,更好的孕产妇哮喘控制怀孕期间与显著减少的数量的细支气管炎发生婴儿期(32]。同样,毛细支气管炎的孕产妇历史会增加儿童下呼吸道感染的风险(33]。在儿童喘息post-bronchiolitis,增加发生的遗传多态性白介素8 (IL)基因,与nonwheezers相比和一般人群(34]。试图研究病毒感染之间的影响关系和宿主的免疫系统在后续哮喘发展或加重那些存在哮喘常常专注于单个病毒类型,并可能忽略多个并发感染的作用。鉴于两个相伴呼吸道病毒感染的频率大约是20 - 30% (35,36),这可能是不同的感染和宿主的免疫系统之间的交互,质数和/或刺激肺部哮喘发展。
哮喘和哮喘发作控制不好的区别
哮喘恶化的最常用的定义需要不是一个事件的一个特定的字符,但管理,不管是住院,急诊室的演示或口服糖皮质激素(OCS)的课程。这样的恶化可以延长疾病模式的持续控制不佳或一个独立的事件。很明显,有些病人有良好的电流控制哮喘的影响很小或没有症状,然而突然严重恶化。病毒感染已经涉及这类事件。在另一个极端,有些病人有未被发现的或无效的管理哮喘,有极端的症状和肺功能的变化。在这些情况下,急性加重可能记录不一定最严重的肺功能波动或哮喘恶化的特定模式,但是对于那些场合医学建议寻求和治疗。
哮喘发作的一个特别具有挑战性的方面是不足的治疗方案之间的分化导致情景在哮喘控制哮喘症状和灾难性故障响应各种刺激,即。一个恶化。
可以说,当药物治疗方案不滴定根据哮喘的客观特征,治疗不足。治疗不足可能会提供一些好处的哮喘病人减少症状;然而,当气道高反应性炎症,可能不能完全控制,这可能允许加重发生。哮喘和哮喘发作控制不好的区别是多样性进一步加剧了这种症状的严重程度或生理测量被研究者用来描述一个恶化,事实上,患者往往不符合治疗方案。然而,在一般的社区,哮喘治疗指南和行动计划提供最佳治疗哮喘病人,临床试验,药物使用的监控和调整根据症状,发作仍然发生。
目前的治疗方案可以防止病毒诱导急性加重?
毫无疑问,哮喘的发病率和死亡率的减少观察观察到在过去的20年是更好的治疗管理的结果;然而,真正的问题是,在急性加重占据哮喘治疗有效吗?大型研究表明,即使是低剂量吸入激素(ICS)减少从哮喘急性加重和死亡的风险37]。例如,不治疗相比,100年μg布地奈德每天两次导致的风险降低60%在最适条件严重恶化(Oxis和Pulmicort Turbuhaler管理哮喘)试验(38]。添加长效β2受体激动剂(腊八粥)ICS进一步降低频率39)、严重程度和持续时间(40急性加重。这些研究没有设计确定恶化的原因;然而,随着病毒被认为引起≥50%的发作,这是合理的假设在一定程度上减轻病毒诱导的发病率会发生急性加重。这些研究具体确认是否改善哮喘管理的一个或多个以下:1)减少呼吸道病毒性疾病的速度;2)减少呼吸道病毒感染引发的一系列炎症事件,将导致一个恶化;3)减少症状的严重程度或肺功能,集不需要exacerbation-defining医疗干预。
在前瞻性、多中心的研究有413哮喘患者,W改变et al。(41)旨在确定因素预测哮喘控制冷后的损失。在他们的研究中,没有关联的使用ICS有或没有β2受体激动剂和哮喘控制损失(41]。之前感冒的严重性或数字也与哮喘控制损失无关,但前两天的严重性当前冷的可以用来预测哮喘控制的损失。如果我们假设所有病毒是相等的,即。有相同的致病性,它可能会其他代数余子式会加速恶化;然而,并不是所有的病毒都是相等的。如图所示,W约柜et al。(42),即使是同一病毒的血清型有截然不同的先天免疫反应在体外。有证据表明最近描述组鼻病毒,鼻病毒C,导致更严重的感染在活的有机体内,至少在孩子(43,44]。这可能不是成年人的情况(45]。这表明,基因-环境的假设(在任何给定的基因的作用是由环境决定的)现在可以扩展到包括gene-virus假说、交互的特定病毒和宿主免疫反应将决定是否发生恶化。
糖皮质激素有效或无效的病毒相关感染?
众所周知,糖皮质激素改善哮喘的症状,减少急性加重;然而,加重占据可以发生在ICS-treated哮喘患者中很好地控制(3]。显然,一个组件特定的病毒诱导炎症不控制稳定ICS治疗。ICS是否没有影响病毒诱导哮喘恶化,目前还远未明朗。患者使用布地奈德/ formoterol维护和特布他林、formoterol或formoterol /布地奈德作为救济者,发病后的恶化率报告的“冷”的症状减少了需布地奈德/ formoterol而需formoterol减压装置(46]。即使在这种场合下,有可能混淆的影响气道嗜酸性剩余额外需ICS的炎症反应而不是病毒机制。
在体外,我们和其他人发现类固醇抑制鼻病毒(47- - - - - -49)和RSV-induced细胞因子释放,支持使用类固醇的概念在活的有机体内会抑制病毒诱导炎症。有趣的是,数据在体外研究表明,政府的类固醇的时机对抑制病毒诱导细胞因子的能力具有深远的影响。例如,在支气管上皮细胞,rhinovirus-induced CXCL-10被布地奈德当药物在抑制感染期的开始(50),但当应用24小时之前感染(51]。比较这些在体外结果转化为临床实践是不确定的。很明显,哮喘患者坚持治疗方案差(审查,发现Horne(52)更糟的是与哮喘有关的结果,但这可能是一个极端的例子不正确的药物使用。
最近在体外研究揭示了皮质类固醇抗性的分子机制rhinovirus-infected细胞(53]。皮质类固醇抗经常被误解为一个完整的对糖皮质激素缺乏反应,而不是正确的意思减少糖皮质激素的疗效。为了实现所需的水平的抑制皮质类固醇的阻力,需要增加剂量,记住最大效应可能永远不会实现。与传统的固定剂量的治疗方案,炎症,导致皮质类固醇阻力是特别关注的,因为如果类固醇的剂量保持不变,这可能不足以控制炎症。从理论上讲,这可能是克服通过增加剂量的类固醇作为哮喘管理计划的一部分,但缺乏临床证据支持这种方法在儿童或成人(54]。一种与年龄相关的效应也可能存在,可能反映了潜在的炎症的性质。与病毒诱导幼儿喘息发作,没有有益的影响常规口服避孕药的使用已被证明,要么parent-initiated [55在急诊科[]或physician-initiated一次56]。高剂量ICS(750每天两次μg丙酸)从一开始的病毒性疾病,然而,被证明能减少后续需要的大一,但是这种方法的吸引力受到不利影响经济增长[57]。在大一点的孩子,口服避孕药的有益作用在这些设置(58,59]可能部分反映病毒的炎症目的更大作用(如。由于过敏引起嗜酸性)。根据需要结合使用的吸入器包含一个快速启动,长效支气管扩张剂和类固醇现在在临床实践中开始被用于治疗成人哮喘,取代短效支气管扩张剂和一个单独的corticosteroid-based吸入器;然而,没有足够的证据表明这是有益的相比传统逐步up-titration类固醇剂量(60]。
皮质类固醇阻力的上下文中可能出现病毒感染,可能导致发生恶化。在大多数临床试验测量类固醇有或没有支气管扩张药的疗效,一般的观察是哮喘控制的行为增加了类固醇和进一步增加了增加支气管扩张剂。然而,即使在这些精心和监控进行临床试验,急性加重仍然发生。这一现象的最好的例子是研究Reddelet al。(3]。在这个研究中,有明确的证据表明,尽管哮喘控制的类固醇,加重感冒的上下文中发生。现在如果我们聚焦于人类哮喘实验感染模型,没有观察到rhinovirus-induced减少炎症在使用固定剂量的吸入类固醇(61年,62年]。此外,即使是口服强的松已被证明是无效的在控制rhinovirus-induced哮喘症状(63年,此外,增加病毒滴定度(64年]。
当剂量ICS用于哮喘被认为是,没有受益于翻倍ICS剂量治疗急性加重(65年,66年),这种方法现在被认为是管理哮喘(不足67年]。最近的一项研究承担et al。(68年]扩展这一发现和评价四倍的功效一般剂量ICS的第一个感冒的症状;然而,这种方法不会降低恶化相比安慰剂。
综上所述,这些研究表明,糖皮质激素的上下文中应该提供一些免疫抑制呼吸道病毒感染,但他们不可能完全抑制病毒诱导炎症或症状。因此他们无法阻止病毒诱导的发生急性加重或降低严重程度低于阈值,寻求就医和治疗。
呼吸道病毒感染减少β吗2受体激动剂功效?
Reddelet al。(3)为β损失提供了第一个客观证据2受体激动剂功效在哮喘患者感冒。在他们的研究中,最大呼气流量监控在哮喘患者治疗之前和之后都ICS布地奈德。ICS治疗之前,呼气流量峰值典型高昼夜变化,反映了ICS治疗后,良好的哮喘控制呼气峰流量增加和减少的变化。志愿者的研究中,尽管良好的哮喘控制已经实现,39发作与临床感冒发生。在这些,呼气流量峰值下降,恢复在7 - 14天。重要的是post-β2受体激动剂和晚上没有高于pre-β最大流量值2受体激动剂和早上值,这意味着对β受损2受体激动剂。这些发作期间,昼夜变化没有明显不同,观察期间良好的哮喘控制。本研究提供的证据表明,病毒发作有不同的病理生理机制相比,未经处理或控制不佳的哮喘。拟议的机制之一,病毒感染限制β的作用2受体激动剂是通过粘液的生产(69年]。虽然有可能增加粘液在病毒感染后的气道腔可能损害β2受体激动剂疗效,减少药物到达平滑肌,β2受体激动剂在呼吸系统疾病临床效益与囊性纤维化等异常粘液生产(70年,71年)和慢性阻塞性肺病(72年]。因此,呼吸道病毒感染可能会影响固有的能力气管平滑肌β做出回应2受体激动剂。第二个提议机制来解释缺乏应对β2受体激动剂在病毒感染是宽容的发展。耐β的发展2受体激动剂可以通过实验证明在活的有机体内(73年),在体外(74年];然而,在上述研究Reddelet al。(3),β2兴奋剂的使用是在病毒发作低于初始时期的哮喘控制不佳和,因此,宽容不太可能占的变化。第三个潜在的机制来解释β的功效2受体激动剂在病毒感染的可能性梗阻发生直接导致炎症。炎症是伴随着增加微血管渗漏和组织水肿。水肿会加厚气道壁,因此减少腔大小。增加血管通透性发生哮喘控制恶化[75年];然而,水肿与气道高反应性的变化在过敏原挑战[76年]。支持这一发现对动物的研究已经发现,水肿引起适度气道狭窄(77年]。水肿的具体贡献在病毒诱导气道阻塞加重是未知的,但这也许是不可能减少气流的主要原因。为了理解机制负责减少β2受体激动剂疗效观察到病毒感染期间,我们已经建立了一个在体外模型(78年)来测试假设病毒感染会损害β2肾上腺素能受体激活。因为现在承认,鼻病毒,感染和复制低气道上皮细胞(79年),我们的模型使用一个培养系统上皮细胞感染鼻病毒和条件培养基用于治疗气道平滑肌细胞之前评估β2肾上腺素能受体的功能。我们选择使用鼻病毒作为模型病毒,因为它负责至少一半的病毒诱导哮喘急性加重。在我们的研究中,我们观察到β2-agonist-induced阵营在气道平滑肌细胞减少,治疗病毒感染上皮细胞条件培养基。我们认为这种反应是特定于鼻病毒复制,减少β2-agonist-induced营地发生在响应从上皮细胞条件培养液处理紫外(UV) radiation-inactivated病毒,polyinosic: polycytidylic酸(代理其他病毒)或细菌内毒素脂多糖。使用流式细胞仪,我们能够评估膜和总β2肾上腺素能受体的水平。暴露于鼻病毒条件培养基后,气管平滑肌细胞表面,但不是全部,β2肾上腺素能受体数量减少,这表明β的动心2肾上腺素能受体发生。在最近的研究中,我们已经确定的机制的脱敏发生(80年]。在上皮细胞并不完美鼻病毒复制,除了后代,病毒颗粒和散装的病毒RNA也从感染细胞释放(81年,82年]。我们把细胞培养上清液从rhinovirus-infected主支气管上皮细胞,能够检测病毒RNA。我们纯化病毒RNA,控制,使用人类的信使RNA,用来刺激气道平滑肌细胞。我们发现,只有病毒RNA刺激前列腺素释放气道平滑肌细胞。中所描绘的一样图1通过自分泌前列腺素作用机制导致β2肾上腺素能受体的脱敏。减少总β细胞表达2肾上腺素能受体也已被证明能够发生在体外当气道平滑肌细胞直接感染RSV [83年]。这项研究很有趣,但必须谨慎观察到当检查病毒感染后细胞的直接影响。病毒破坏主机机械为了制造子代病毒和,反过来,细胞试图apoptose限制病毒传播。因此,这将是重要的差别显示特定对这些给定的受体,而不是之前差别全球对这些细胞凋亡。
白三烯受体拮抗剂
已经提出多年白细胞三烯是重要的病理恶化占据;然而,有一个显著的缺乏在活的有机体内和在体外研究探索这一假设。呼吸道病毒感染移植5-lipoxygenase在支气管粘膜84年),一种酶在细胞白细胞三烯的生产需要。高架白三烯C4在实验感染鼻病毒,后鼻灌洗液RSV或流感病毒(85年),从而提供一些证据的潜在参与白细胞三烯在病毒诱导急性加重。靶向治疗如白三烯受体拮抗剂montelukast,当作为单一疗法,已被证明是不太有效期间呼吸道侵染诱导喘息(86年),但重要的是要注意,在相同的研究中,ICS montelukast有类似的功效。此外,随机,双盲,安慰剂对照试验,添加montelukast通常治疗导致减少53%天严重哮喘患者症状与安慰剂比较,哮喘的计划外医生次数减少78% (87年]。然而,的确切性质的参与白细胞三烯鼻病毒和其他呼吸道病毒感染的发病机理是有争议的。例如,在一个实验性的鼻病毒感染模型,montelukast没有影响rhinovirus-induced感冒或哮喘的症状88年]。Montelukast也被发现后不影响呼吸道症状RSV毛细支气管炎(89年,90年),或上呼吸道感染的发病率91年]。
线索从病毒诱导炎症
自然获得性呼吸道病毒感染的免疫反应是复杂的异质性反应观察不同病毒基因型和血清型,并发环境刺激的影响,和药物治疗。一种方法来克服这种混杂因素实验感染志愿者。实验鼻病毒感染会诱发哮喘急性加重(92年),减少峰呼气流量在哮喘(93年]和nonasthmatic [94年)科目。
哮喘的气道嗜酸性粒细胞是一个特点,很多报告显示嗜酸性粒细胞激活和招聘之间的关系存在于rhinovirus-infected哮喘志愿者。鉴于气道高反应性增加之间的相关性和嗜酸性粒细胞招募和激活,例如,所评估的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平95年),人们很容易推测因果关系。然而,嗜酸性粒细胞数的增加95年,96年尚未发现任何人类鼻病毒感染的实验研究。小鼠模型的鼻病毒发作ovalbumin-induced过敏性气道疾病表现出增强的背景下,伴随着增加气道高反应性嗜酸性粒细胞数量(97年]。有趣的是,在这种模型中,由政府抑制气道高反应性的发展anti-eotaxin-1 [98年]。然而,在房子的小鼠模型的上下文中尘埃mite-induced过敏性气道疾病,鼻病毒感染不引起嗜酸性粒细胞(99年]。两个老鼠模型的对比结果也许告诉我们更多关于模型的实用程序(One hundred.比公认的嗜酸性粒细胞的作用)。在动物模型(副流感病毒)感染RSV和仙台,嗜酸性粒细胞被发现是重要的病毒清除(101年,102年),提高的可能性的嗜酸性粒细胞的炎症反应是有益的在某些情况下。
嗜酸性粒细胞在哮喘的作用是复杂的。例如,在患有严重哮喘治疗皮质类固醇,嗜酸性粒细胞与更频繁的发作有关的存在(103年]。在这样的人群,治疗mepolizumab (anti-IL-5)减少嗜酸性粒细胞的数量和急性加重(104年]。在steroid-responsive哮喘,ICS气道嗜酸性粒细胞减少,这一事实使得嗜酸性粒细胞作为生物标志物来评估最优ICS治疗(105年]。
我们认为嗜酸性粒细胞不太可能占据占急性加重占据期间哮喘治疗方案的失败。相比之下,嗜中性粒细胞的作用在哮喘的病因和发病机制尚不清楚。鼻病毒感染增加循环和支气管灌洗中性粒细胞在哮喘的志愿者106年),中性粒细胞数量和嗜中性粒细胞趋化因子引发负面与气道功能实验感染志愿者(107年,108年]。皮质类固醇使用/功效之间的关系和中性粒细胞炎症可能是困惑的皮质激素减少气道嗜酸性粒细胞(因此增加中性粒细胞的比例)和中性粒细胞凋亡的抑制。然而,在205名病人的研究,多元线性回归表明气道嗜中性类固醇使用(没有联系109年),和哮喘病人气道嗜中性发生在皮质类固醇天真(110年]。在缺乏急性感染,呼吸道嗜中性与steroid-insensitive哮喘(111年];因此,嗜中性占据可以代表病毒诱导的steroid-insensitive分量加重。因此,嗜中性占据值得进一步考虑。
中性粒细胞的确切作用在病毒感染的肺部和随后的哮喘恶化是未知的,很大程度上是因为现有的治疗哮喘不直接目标中性粒细胞。磷酸二酯酶(PDE) 4抑制剂,用于慢性阻塞性肺病,和一个新的实验类的治疗CXCR2 (CXCL8受体)拮抗剂提供一些见解。PDE-4抑制剂是一类相对较新的抗炎药物和他们的主要作用机理是抑制肺嗜中性在活的有机体内(审查,发现T传感器et al。(111年])。在慢性阻塞性肺病急性加重的50%是由鼻病毒引起的,PDE-4抑制剂降低恶化频率(112年),表明嗜中性是加重的一个重要组成部分。PDE-4抑制剂被开发成一个细化茶碱,pan-PDE抑制剂,如茶碱有消炎作用。与茶碱,PDE-4抑制剂如roflumilast没有直接支气管扩张剂活动(113年),也许是因为直接bronchodilation介导通过其他pde如PDE-3 [114年];然而,其他的角色pde直接bronchodilation需要验证。我们和其他人已经表明在体外PDE-4主要降解βPDE2-agonist-induced营地,此外,我们发现PDE-4的活动是提高哮喘患者的气道平滑肌(115年]。是否增加哮喘PDE-4相当于对β的易感性增加2肾上腺素能受体的脱敏仍有待确定。引起的临床前模型发现bronchodilation低剂量舒喘灵增强PDE-4抑制剂的存在(116年),提高的可能性减少恶化频率观察慢性阻塞性肺病患者接受roflumilast可能部分由增加或β的持续有效性2受体激动剂。CXCR2拮抗剂仍在发展,但最近的一份报告表明,其中之一,SCH527123,是安全的,而且重要的是,可以减少哮喘急性加重(117年]。很可能这些治疗工作通过抑制中性粒细胞的聚集,可能表明现有的肺中性粒细胞足以对抗感染。
我们(118年)和其他人已经表明,鼻病毒感染诱发肺嗜中性在小鼠模型中,但没有研究专门检查上下文中的中性粒细胞的作用一个哮喘恶化。Nagarkaret al。(119年)使用一系列的基因敲除小鼠和优雅证明neutrophil-derived肿瘤坏死factor-α气道高反应性的发展是至关重要的。他们没有调查细胞中性粒细胞趋化因子负责生产,或者抑制中性粒细胞涌入影响传染性病毒粒子的数量或鼻病毒的间隙。
一般来说,呼出一氧化氮被认为反映气道嗜酸性粒细胞和提倡作为生物标志物来评估哮喘控制(120年]。然而,新的证据对一氧化氮在航空公司是新兴的角色,它太简单,考虑一个简单的炎症的标志。呼出一氧化氮增加与自然没有哮喘的人获得了上呼吸道感染(121年),也是提升实验后鼻病毒感染(122年]。在体外,一氧化氮抑制鼻病毒复制和细胞因子的生产(121年],流感病毒的复制123年]和RSV [124年),这表明它可能是重要的病毒诱导急性加重。重要的是,在哮喘志愿者实验感染鼻病毒,一氧化氮的产生与组胺(气道高反应性负相关125年),即。一氧化氮是保护性的生产。一氧化氮可能代表一个悖论的病毒感染和ICS治疗。ICS是众所周知的抑制呼出一氧化氮;然而,如果一氧化氮限制病毒复制,因此,推测病毒诱导炎症,一氧化氮减少了ICS将是有害的。进一步的研究需要阐明病毒诱导一氧化氮的作用在活的有机体内。
病毒感染宿主反应
病毒感染的宿主反应是复杂的,取决于许多变量,如病毒的类型和数量,宿主的免疫能力,潜在疾病病理变化。鉴于这种复杂性,并给予鼻病毒感染的重要性作为沉淀剂的哮喘发作,下一节讨论宿主对病毒感染的反应主要专注于应对鼻病毒。
鼻病毒是相对简单的病毒。他们有一个积极意义的单链RNA,打包成一个二十面体衣壳由三种不同的病毒蛋白,而第四个病毒蛋白质衣壳的内部上发现,在接触病毒RNA (126年]。他们根据分子特征进行分类,被定义为物种A、B或c .物种主要由病毒感染细胞通过低密度脂蛋白受体家族和物种B的感染通过细胞间粘附molecule-1,而物种的受体C是未知的。
鼻病毒感染的最初的先天免疫反应被认为是发生一旦病毒RNA被传递到细胞质中,作为感染过程的一部分,被模式识别受体。然而,几项研究使用紫外线照射过的病毒,无法复制,建议结合受体独自抒发类似反应replication-competent(生活)鼻病毒(127年- - - - - -131年]。有趣的是,紫外线照射过的鼻病毒被发现在很多类似的惰性的研究(132年- - - - - -135年]。有几种可能的解释观察到的差异,最可能的,在我们看来,与紫外线照射量的差异。当紫外线照射不足时,病毒复制可以发生,而当使用过多的紫外线照射,病毒衣壳部分或完全毁灭,与细胞受体不太可能做任何交互。
鼻病毒是一种单链RNA病毒,但在复制,中间形成双链RNA,检测到不同的细胞内受体家族。单链RNA病毒都被toll样受体(TLR) 7和8,当检测到双链RNA TLR-3和RNA解旋rig - i(视黄acid-inducible基因)和MDA5(黑色素瘤differentiation-associated基因5)。而相反的结论关于两个识别系统的重要性在不同的研究中,发现了很可能是两种受体系统是重要的诱发鼻病毒感染宿主的反应(136年,137年]。
不管确切的细胞过程用于检测病毒,检测的最终结果是天生的抗病毒免疫反应的激活,特点是大量的促炎细胞因子的健壮的感应,趋化因子和抗病毒介质。增加炎症的基础的假说为什么病毒感染引起哮喘发作。然而,百万美元的问题是,为什么这个炎症会导致一些哮喘患者增加经验恶化和其他人不?提出了一个理论就是加重发生在那些不正常的先天免疫。
没有讨论病毒诱导的炎症就是不完整的参考潜在的赤字在哮喘的先天免疫。2005年,来自英国的一系列研究中的第一个展示rhinovirus-induced I型干扰素在哮喘上皮细胞受损在体外发表(135年]。这是紧随其后的是一个类似的研究表明缺乏rhinovirus-induced III型干扰素(138年]。中所描绘的一样图2,这些发现的重要性在于I型和III干扰素诱导细胞凋亡,因此,限制病毒的复制。这些报告在该地区引发的一系列研究,经常与混合的结果。lopez -年代ouzaet al。(139年使用更复杂的在体外模型与分化的上皮细胞。在他们的研究中,没有生产的差异rhinovirus-induced I型干扰素被发现。没有明显原因的差异,很可能分化上皮细胞产生不同数量的细胞因子相比,未分化的细胞,使不同的这两项研究的结果很难解释。然而,其他研究人员还没有发现我和III型ifn差异哮喘和nonasthma鼻病毒感染,两者兼而有之在体外(140年),在活的有机体内(141年]。同样,没有观察到不同干扰素生产应对感染RSV或人类metapneumovirus [142年]。有趣的是,最初报道的受损干扰素生产应对鼻病毒感染哮喘上皮细胞干扰素生产[最近报道没有差异143年]。在他们讨论的潜在原因不一致的结果,潜在疾病严重程度的差异和/或气道炎症程度提出潜在的混杂因素。重量的证据显示,从哮喘支气管细胞干扰素生产不足,作为一般概念,不太可能出现;然而,这仍有待观察,如果它是一个功能的具体哮喘表型。
而不管哮喘细胞释放更少的类型我或III干扰素与否,重要的问题是,ICS影响第三类型我或干扰素的生产吗?在体外在我们的实验室中,我们发现,皮质类固醇地塞米松和fluticasone不影响鼻病毒复制在初级肺细胞(48,我们有充分的证据表明,糖皮质激素不影响病毒诱导的I型干扰素(135年]。
次要的角色或合并感染病毒诱导急性加重
其他病原体和病毒密切相关,能够利用机会之窗由病毒感染和superinfect主机(144年]。例如,众所周知,细菌感染的速度增加情景病毒大流行期间(145年]。重复感染发生的机制之一是通过增加绑定和保留的细菌呼吸上皮(146年- - - - - -149年]。此外,我们还表明,先天免疫反应明显受损的细菌病毒感染肺泡巨噬细胞(150年]。相比其他疾病的病原体,细菌感染在哮喘急性加重的作用是有争议的。然而,哮喘病患者更易入侵细菌感染(151年),而非典型细菌感染一直在报道被激活病毒诱导哮喘急性加重(152年)和恶化有关频率(153年]。也有证据表明,大环内酯物抗生素,当(用于预防154年,155年),或发生急性恶化后(156年)是有效的治疗哮喘。如果细菌与病毒诱导急性加重,这极有可能恶化不会回应ICS和β2受体激动剂,这些药物不会抑制细菌生长。在这个领域还需要进一步的研究来完全描述细菌病毒诱导的作用加重。
一个角色rhinovirus-induced加重哮喘的过敏原
而毫无疑问,暴露于过敏原和病毒感染都可以诱发哮喘发作,有很少的信息交互。这已经被证明是非常困难的记录个人过敏原暴露导致恶化哮喘除了罕见的事件,如雷暴[157年,158年),也许这就是为什么很少有报告文档自然获得的病毒感染之间的交互和过敏原暴露在哮喘急性加重。G沟et al。(159年病毒感染之间的合作提供了证据和过敏原接触。在病例对照研究中,被送进医院的风险就大大增加了暴露于高水平的抗原和并发病毒性感染。这一发现是由其他研究IgE的数量来衡量,并且经常特定的IgE,建立任何关系之间存在IgE水平和占据恶化的可能性。研究发现的第一本系列的喘息占据的优势比/ 2岁的儿童参加急诊是4.4如果鼻病毒检测。伴随出现的特定的IgE增加17的优势比,这是更高的嗜酸性粒细胞如果鼻或高架鼻ECP在场(优势比分别为21和25)(160年]。这种关系可能是特定于鼻病毒,而不是其他病毒(161年),此外,其他的研究表明,鼻病毒C可能恶化的一个重要急促的在这种情况下(162年]。系统评价显示ige (omalizumab)减少儿童和成人哮喘急性加重(163年B),在一个优雅的研究usseet al。(164年],omalizumab在春天和秋天可以减少急性加重,进一步提供证据IgE之间的交互和病毒诱导哮喘急性加重。这些研究为实验研究提供了基础。事件的顺序可能会影响实验结果;然而,无论接触过敏原和病毒感染的序列,同时刺激已经被证明能够影响随后的回应。实验鼻病毒感染增加嗜酸性粒细胞,降低航空公司的招聘和晚期反应过敏原的发生165年,166年]。抗原暴露之后,实验rhinoviral感染1月后诱导哮喘反应后期阶段(167年]。虽然变化可以观察到肺功能参数,相比之下,调制的免疫反应的细胞因子和趋化因子诱导不改变抗原暴露前鼻病毒感染。这是基于事实,鼻il - 6和引发水平并没有因为抗原或安慰剂而改变曝光前鼻病毒感染(168年]。同样,降低呼吸道引发生产之前没有进一步增加了重复暴露于低剂量的屋尘螨过敏原(93年]。
我们如何阻止病毒诱导急性加重?
如上所述,所示图3、病毒诱导哮喘发作有可能涉及多种机制,因此,一个单一的治疗方式不太可能在所有哮喘患者有效。为了完全停止发作的发生,占据良好的哮喘管理必须实现之前,第二个预防性治疗的策略。由于预防性治疗的成本和潜在的副作用,就有必要识别那些在风险恶化占据良好的哮喘控制的背景,也许通过密切监测哮喘或生物标记的使用。这样的一个潜在生物标志物interferon-γ-induced蛋白10 (IP-10)。W约柜et al。(169年]表明,病毒诱导急性加重与血清高了大约四倍IP-10相比,病毒的发作。另一种方法是预测可能发生急性加重占据时,例如,有时当孩子重返校园,所以可以实现预防性治疗季节性。当然,最理想的方法是消除呼吸道病毒;然而,实际上,这种方法是不可行的。它是可能的能够有效预防RSV [170年)和流感(171年),但这些可能会提供“免疫”只有某些血清型病毒实际上不会阻止感染发生。虽然是不可能对鼻病毒接种疫苗,这种方法目前正在评估(172年]。Antirhinovirals正在开发(173年,174年),和抗病毒药物对RSV和流感。这些抗病毒策略的有效性而言,预防哮喘发作是未知的。最近的一次进步追求吸入interferon-β抗病毒药物的发展。最近已经完成二期临床试验(175年),哮喘患者随机吸入干扰素或安慰剂在24 h(14天感冒症状。主要的研究结果是一个改善哮喘控制问卷(ACQ) 6。当所有志愿者包括在分析中,吸入interferon-β没有改善ACQ-6;然而,亚组分析显示改善ACQ-6患者更严重的疾病。该研究的作者提出了缺乏效果温和形式的哮喘患者是由于相对温和cold-associated哮喘症状(统计ACQ-6微不足道的变化)。有趣的是,在所有的病人分配到interferon-β,显著改善在某些次要的端点(增强早上最大流量恢复,减少了需要额外增加药物和先天免疫生物标志物)发生,而其他次要的端点都没有改变(如。病毒负荷)或报告(如。用力呼气量在1 s)在这项研究。
的角度来看
在这个世纪,我们对病毒感染之间的关系的理解和哮喘的发展极大的拓展了但是是不完整的。这一定是大大扩大了志愿者使用支气管镜活检和生物标志物的研究(107年]。未来的研究应该评估不同的病毒和病毒血清型的角色相同的病毒,以及如何影响由预先存在的哮喘表型调制。理解基本机制是必要的,这样,有了这些知识,我们可以知道哪些方面的感染和耐电流治疗很敏感。从那个位置,我们可以评估小说的影响策略和几种药物对病毒诱导哮喘急性加重。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2014年3月12日。
- 接受2014年7月3日。
- ©2014人队
引用
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