摘要
免疫治疗是一种治疗肺癌的新方法,具有良好的长期疗效http://bit.ly/35GVzAn
经过长达数十年的虚无期后,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的主要进展与铂类药物、第三代化疗药物的引入有关,最近随着致癌驱动突变的发现和非常有效的靶向治疗的发展[1]。然而,很长一段时间,尽管肺癌环境称为显著的免疫调节异常,免疫治疗的临床试验未能优于标准治疗。佐剂疫苗是最近突出的失败之一[2]。基础研究使人们对免疫细胞周期控制有了更好的认识,并认识到免疫检查点的作用,如。细胞毒性t淋巴细胞相关4 (CTLA4)和程序性死亡-1 (PD1)以及程序性死亡配体1 (PDL1)复合物[3,4]。这迅速导致临床应用不同的免疫检查点抑制剂(ICI,单克隆抗体)。在3年的时间里,欧洲药物管理局和美国食品和药物管理局批准了四种不同的ICI用于治疗NSCLC,无论是转移性的还是III期NSCLC的辅助治疗。
欧洲呼吸学会于2019年5月188bet官网地址在巴黎举行的题为“精确医学时代非小细胞肺癌的新生物标记物、分子和治疗序列”的胸科肿瘤大会研究研讨会的一部分,致力于ICI的成就和未来发展。本次研讨会邀请了该领域的国际专家以及临床医生、研究人员和基础科学家参加。本文就非小细胞肺癌的ICI结果、实施及前景进行了综述。
几家制药公司从第一阶段开始,一直到第三阶段的试验,开发了抗pd1和抗pdl1的复杂研究过程。很快,抗pd1 nivolumab和pembrolizumab在经过大量预处理的IV期NSCLC中产生了活性信号,这些信号与良好的毒性相关[五]。重要的是,最新数据显示长期疾病控制,约10%的5年生存率无复发疾病[6]:这一人群中以前从未报告过令人印象深刻的数据。在第一个有希望的结果之后,II/III期临床试验在二线进行,用于复发的转移性NSCLC (表1)。对三种ICI (nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab)进行的5个随机II-III期试验均显示,与同一标准比较药多西紫杉醇相比,临床和统计上均具有显著优势[7-9,11个,18]. 提供了长期数据并证实了ICI对总生存率的长期影响。
接下来,这些ICI作为第四期NSCLC的一线治疗进行了测试,但显示出一些相互矛盾的结果(表1)。单用pembrolizumab证实比基于铂的双峰显著存活优势仅在病人选定的一组(肿瘤PDL1≥50%)[11个,德意志北方银行],而这不与nivolumab [实现13个]。相反地,与化疗pembrolizumab的组合具有比单独的化疗更好的活性,而没有过度的毒性补充[14个,15个]不管组织学亚型或PDL1值。此外,atezolizumab显示出非鳞状非小细胞肺癌令人感兴趣的活性,提供贝伐单抗添加至化疗组合[16]但这种药物的活性在鳞状组织学上仍有疑问。
基于这些令人印象深刻的结果,ICI在局部非小细胞肺癌中进行了检测。唯一公布的三期试验表明,在三期非小细胞肺癌中,辅助性杜瓦鲁单抗在化疗放疗后不进展,不仅改善了无进展,而且提高了总生存率[17]. 同时,一项早期临床研究表明,手术切除前新辅助nivolumab导致40%的主要病理反应[19]。在这个不断变化的风景,未发表的II期和III期临床试验显示有希望的结果[20.与化疗-免疫治疗方案相比,免疫治疗方案的主要病理反应率较低(LCM3的atezolizumab为22%,NEOSTAR的nivolumab有/没有ipilimumab为31%)(NADIM为77%,化疗+ nivolumab为64%,化疗+ atezolizumab为64%)。目前,在完全切除的IB-IIIA期NSCLC中进行了三次大型III期临床试验,在辅助策略中检测pembrolizumab、nivolumab或durvalumab。在手术中加入免疫治疗的最佳顺序,切除前或切除后,以及与化疗的结合需要明确。
正如胸科肿瘤学家对靶向治疗所做的那样,临床医生必须学习如何处理与抗PD1/PDL1 ICI作用机制相关的特定毒性。尽管一些优先的部位被记录在案,免疫相关的不良事件可能在任何时候到达任何器官,这不同于化疗和靶向治疗。在大多数随机试验中[7-18],ICI单药治疗耐受性良好(很少出现3-5级不良事件),免疫相关不良事件的停药率约为5%,而抗PD1/PDL1和抗CTL4的组合,如nivolumab-ipilimumab,与高达10%的3-5级毒性相关。免疫相关的不良事件,如甲状腺机能减退/亢进,在高达10-15%的患者中观察到,并可能作为晚期毒性发生;否则,最常见的免疫相关的不良事件是影响肺、结肠、皮肤和肝脏的不良事件,在某些情况下可能危及生命,以及那些被认为更不寻常的不良事件,如心肌炎或垂体功能减退。此外,在接受ICI-化疗联合治疗(铂-培美曲塞)的患者中,肾功能衰竭和间质性肾炎是潜在的问题。这意味着胸廓肿瘤学家与器官专家一起进行积极的检测和管理,以及进行专门的临床试验。
这些主要成就导致了III-IV期非小细胞肺癌治疗算法的重大改变,目前,大多数患者在第一或最终在第二线接受抗PD1/PDL1 ICI治疗,并在联合化疗放疗后接受辅助治疗,目前已在2019年ESMO指南中报告[21]。
然而,许多问题仍然存在,并在富有成果的讨论在研讨会上进行了接触(表2)。面对昂贵的药物,明确哪些患者受益最大是很重要的,因为知道高达30%的患者可能出现早期进展和/或过度进展。只有一种经过验证的预测生物标志物是标准化的,并且是常规可用的,但是在大多数情况下,PDL1的准确性不足以进行单独的预测测试。其他生物标志物,包括肿瘤突变负担、特异性分子改变(SKT11、KEAP1)或某些免疫标记,也正在接受测试,其有趣的初步结果应在前瞻性研究中得到证实[29,30.]。第二个重要的问题是关于脑转移瘤的管理(BM)。在几乎所有的随机试验中,患者只有BM之前进行治疗和稳定的资格。数据非常有限[31]提示ICI对BM有激活作用,有待进一步证实。最后,最好的治疗方法还有待确定:在PDL1≥50%的亚组中,ICI化疗方案是否比ICI更有效?对于接受ICI化疗的患者,维持性化疗是必要的还是足够的?抗CTLA4抗体的作用是什么?ICI(抗PD1/PDL1加抗CTLA4)的联合治疗是一个有趣的选择吗,可能是其他抗原传递剂(疫苗、放射治疗、靶向药物,等。)提高ICI成效?ICI可以送到最初禁忌(HIV,慢性病毒感染,自身免疫性疾病,肾功能不全)和其他特定人群(表现不佳的状态,老人,等。)?免疫治疗的最佳持续时间是多长?我们如何选择可在不导致疾病进展的情况下终止ICI的患者?再挑战ICI的角色是什么?如何识别超进展患者?化疗- ici治疗的患者是否存在超进展?除了PDL1外,还有哪些生物标记物可以选择患者接受ICI治疗(或者可以识别那些不应该接受ICI治疗的患者)?在疾病进展过程中,当ICI之前停止而患者受益时,患者是否可以重新治疗?免疫相关不良事件的发生是否可能是ICI疗效的预后和/或预测指标?
尽管可重复的阳性结果,只有少数(<20%)的患者从ICI免疫治疗中获得了非常长期的益处,而且大多数患者在治疗期间的任何时间都可以进步。不同的策略正在开发中,并在临床试验中进行了测试,如新靶点、双特异性抗体、抗原传递药物/技术的添加、与放疗的联合、等。[32]。
综上所述,抗pd1 /PDL1抗体的免疫治疗深刻地改变了我们在局部晚期和转移性NSCLC治疗中的视野,可能会改变早期NSCLC的治疗。目前,单用免疫治疗(pembrolizumab)或联合化疗(pembrolizumab或atezolizumab)是第4期NSCLC一线治疗的标准,而nivolumab-ipilimumab等新的免疫治疗联合可能是近期的另一种选择。Durvalumab是目前首个经证实可用于辅助治疗同步放化疗后非进展期NSCLC的免疫治疗药物。许多问题仍未解决,应在不久的将来加以澄清。如果我们的目标是建立可持续的、可行的卫生系统,在考虑这些药物的财政影响时,这些是很重要的。
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脚注
利益冲突:T. Berghmans有没有透露。
利益冲突:一个-M。Dingemans报告从罗氏,礼来,勃林格殷格翰,阿斯利康,辉瑞,拜耳,安进公司,诺华公司,MSD,武田和克洛维斯,从BMS和艾伯维研究支持咨询委员会的工作和/或讲座事业性收费。
利益冲突:L.E.L.•勃林格殷格翰集团顾问委员会工作报告制度费用,百时美施贵宝和礼来公司,旅游罗氏公司和百时美施贵宝的支持,资金从罗氏公司和勃林格殷格翰的发言,赠款和机构资金从阿斯利康导师制计划,个人费用从Quadia教育在线研讨会,在提交工作。
J. Cadranel报告赠款和个人的费用由阿斯利康,诺华和辉瑞和罗氏,MSD和BMS,外提交作品的个人费用:利益冲突。
- 收到2019年9月26日。
- 公认2019年11月22日。
- 版权©2020人队