抽象
本国际专题小组报告更新了支气管激发试验的一般注意事项和乙酰胆碱激发试验的性能。为了适应更新的交付设备,与以前的建议相比有了显著的变化。而不是将测试结果建立在乙酰胆碱浓度(激发性浓度)的基础上20.) causing a 20% fall in forced expiratory volume in 1 s (FEV1)),新的建议基地在乙酰甲胆碱的递送剂量的结果导致FEV下降20%的1(激发剂量(PD20.))。这个端点允许来自不同设备或协议的比较结果,因此只要知道传输特性,任何合适的星云仪或剂量计都可以使用。吸入可以是潮汐式呼吸,使用由呼吸驱动的或连续的喷雾器1分钟(或更长时间),或使用具有适当呼吸计数的剂量计。不推荐需要最大吸入量的测试,因为深呼吸的支气管保护作用降低了测试的敏感性。
抽象
对乙酰甲胆碱激发试验新的ERS建议,将是挑衅性的剂量,而不是集中http://ow.ly/FBe5309yXn2
介绍
一个特别工作组,最初由欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)主办,由艾伦L188bet官网地址.科茨,布鲁斯H.卡尔弗,弗兰斯H.C.共同主持德Jongh和彼得·斯特克,与上气道反应性更新以前的ERS出版物任务[1]及间接挑战[2]和ATS指引乙酰甲胆碱和运动激发试验[3.]。由于制定建议的乙酰甲胆碱测试方法所需的时间超过了ATS项目支持的时间表,因此该文件在ERS的赞助下完成,但有整个国际小组的参与。由此产生的技术标准得到了ATS的认可。本报告不重复以前著作中阐述和引用的原文。本报告主要介绍支气管激发试验的一般注意事项,然后特别介绍甲基胆碱激发试验(MCT)的性能。间接挑战测试将在另一篇论文中讨论。对于MCTs,我们描述了一种方法,它可以应用于各种传输设备,前提是设备的性能特征是已知的。
主要建议摘要
挑衅的剂量
而不是将结果建立在乙酰胆碱浓度(激发性浓度)的基础上20.) causing a 20% fall in forced expiratory volume in 1 s (FEV1)),这需要输送装置的紧说明书中,我们建议在乙酰甲胆碱的有效递送剂量基础的结果导致FEV下降20%的1(激发剂量(PD20.))。该PD20.终点允许从不同的设备或协议可比较的结果。
输送装置
任何合适的雾化器或剂量计,可以使用,但制造商必须提供设备输出和颗粒尺寸的表征以允许针对吸入协议浓度剂量的步骤的表的结构。
吸入协议
We recommend tidal breathing with an inhalation period of 1 min (or more) when using a breath-actuated or continuous nebuliser; when using a dosimeter, a breath count is calculated to deliver appropriate dose steps. We do not recommend a deep-breath method because the bronchoprotective effect of a deep breath reduces the sensitivity of the test.
剂量步骤
We recommend a starting delivered dose of 1–3 μg with subsequent doubling or quadrupling steps. The diluted concentration required for the starting dose will be a function of the delivery device output (higher output=lower concentration) with subsequent steps using multiples of this starting concentration.
支气管激发试验一般考虑
适应症
支气管激发,或支气管刺激,测试用于评估气道高反应性(AHR),其定义为增加的灵敏度和无过敏性反应的刺激反应过度该原因气道变窄。虽然最常用的与哮喘有关的,AHR也可见于气道炎症或阻塞[相关的其它疾病1,3.]是运动员中常见的,尤其是在冬季运动[4,5]。
AHR的程度可以加重期间增加,并与抗炎药物治疗期间减少,并且在无症状的期间可以不存在。支气管激发试验(旅战斗队),或支气管激发试验,被归类为通过气道平滑肌受到刺激引起支气管收缩的方式直接或间接的挑战。
直接激发试验
乙酰甲胆碱模仿神经递质乙酰胆碱直接与气道平滑肌毒蕈碱受体,导致收缩和气道变窄相互作用。这发生在一个较低的吸入剂量,并在患有哮喘或AHR比那些与正常气道反应性的个体更大的程度。类似的直接气道反应可以用组胺证明。当毒蕈碱受体直接刺激,该响应被认为反映了气道平滑肌的特性,但气道结构和几何形状也影响反应。在基线气道口径的任何降低将导致气道阻力更大的增加或气道变窄为相同程度的肌肉缩短的,如将栓系力的任何损失相对收缩[6- - - - - -8]。
间接挑战测试
支气管收缩,也可以通过锻炼或其他刺激引起该行为间接引起气道狭窄气道。既锻炼和eucapnic换气过度引起气道干燥和冷却,对刺激支气管收缩现在认识到涉及从水损失导致的气道上皮细胞的渗透压变化。一种高渗刺激也可以通过高渗盐水吸入或诱导,在最近开发的测试,甘露醇粉吸入。炎症细胞和介质和/或感觉神经刺激引起支气管收缩等间接激发试验包括磷酸腺苷和过敏原的挑战。作为间接测试触发通过呼吸道产生的炎症机制气道狭窄,个人可以有不同的反应,以直接和间接激发试验。
报表开发
本报告是在ATS和ERS的支持下编写的。最初的文献检索是在华盛顿大学图书馆员的帮助下进行的。PubMed从1990年1月1日到2009年12月15日进行了检索,其引文仅限于英语、法语、德语、丹麦语或荷兰语的人体研究,结果共检索了1811条引文(完整检索策略见补充资料附录a)。在相同的时间段内,使用相同的语言限制对Embase进行了搜索,总共有578条引用。从总共2389次引用中删除了重复引用,结果得到2235次引用。最初的筛选发现有近一半与主题无关或与内容无关;其余按挑战测试类型划分。工作组被细分为特定主题的工作组,其中308条引文最初分发给了乙酰胆碱工作组进行审查。随着项目时间的延长,搜索结果在2015年前后相继更新。审查的重点是方法学、诊断或安全文章。 Owing to the need to change from the former device-specific recommendation, much of the literature using that method was not applicable.
在ERS 2008(柏林,德国)和ATS 2009(圣地亚哥,加利福尼亚,美国)的初步讨论之后,该项目获得了资助,整个小组最初于2010年5月在新奥尔良(洛杉矶,美国)开会,计划写作策略和分配任务。有一种观点认为,现有的资料不足,无法就输送设备的选择标准提出建议体外研究与实物Methapharm和Trudell医疗国际支持执行(乙酰甲胆碱,喷雾器和盲目用药水平的分析)9]。这个行业的研究支持,透露到专案组,这被认为是次要的,而不是不合格。随后,有其形成的新建议的基础[两种人类研究10,11]。
【适应症】用于支气管激发试验
通过支气管收缩指数来评估由于平滑肌收缩、水肿和气道关闭引起的气道对刺激的反应性的存在和程度。除了流行病学或临床研究外,这些测试最常用于排除或确认疑似哮喘诊断。哮喘最常见的诊断依据是临床病史,有症状时伴喘息,以及对治疗的适当反应。用肺活量学来证实可逆的气流阻塞被认为是确定的;然而,肺活量测定法在出现症状时通常是不可用的,在使用时可能是不确定的,特别是在那些肺功能值正常或接近正常的患者。如果症状、肺活量测定或对治疗的反应不典型,BCT是合适的,可以增加或减少哮喘的可能性(在后面关于直接BCTs的解释部分中进一步讨论)。在不断出现临床症状的情况下,如MCT等敏感性较高的检测结果呈阴性,可能最有助于使目前的哮喘不太可能发生[1,3.]。相反,MCT阳性,除非剂量很低,不能证实哮喘。BCTs还用于筛选AHR存在高度安全风险的情况,如商业潜水、潜艇服务和某些职业暴露。
与直接挑战甲基胆碱或组胺相比,间接挑战会刺激临床哮喘涉及的炎症介质和机制,因此阳性结果对诊断哮喘可能有更高的特异性,但该测试对诊断哮喘的敏感性较低。当目的是确认哮喘而不是排除它时,这些可能是最好的选择[2]。间接的测试与气道炎症相关越好[12],并且因此可以在监测响应于抗炎治疗作用[13]。当病史表明这些刺激与临床症状有关时,或当评估有哮喘嫌疑的患者希望锻炼或练习深海潜水时,运动或真性呼吸困难是最好的提示。14]。在职业性哮喘的诊断使用特定的吸入挑战已经在最近出版ERS解决[15]。
禁忌症
禁忌支气管激发试验(表格1)是可影响测试的质量,或者可能使患者风险增加或不适的条件。禁忌症是在预测试访谈或问卷调查鉴定,并应与谁下令测试或实验室继续之前的内科主任医师进行讨论。禁忌肺功能检查最近已审查和更新[16]。
低FEV1
偶尔,FEV1在支气管激发试验中明显下降,当基线处存在气流阻塞时,发生这种事件的风险可能增加。肺功能下降是一种相对禁忌症,因为严重不良事件的总体风险很小,即使是患有严重气道阻塞的哮喘患者。支气管激发试验禁忌使用的肺功能水平是有争议的。与早期的建议相一致,在使用支气管扩张剂前FEV的患者中,不进行增量支气管激发试验是合理的1<60% predicted or 1.5 L in adults, or with an FEV1<75%预测在单一高刺激的测试中,例如运动[3.]。同样的百分比预测值可作为儿童的指南。在实际操作中,低FEV1可能会导致更多的问题比解释与安全性,因为在基线降低气道口径本身也可引起的过度反应[17]。
肺活量测定质量
可接受的肺活量控制技术取决于病人能否进行可接受的肺活量控制[18]。
心血管问题
对于无控制高血压(收缩期>200 mmHg,舒张期>100 mmHg)或近期心肌梗死或卒中,以及因通气/灌注不匹配导致的动脉低氧血症患者,支气管收缩可诱发心血管事件[3.]。
眼科手术
最近的眼科手术或在颅内压升高(由有力的呼气)将是有害的任何条件是一个禁忌。
技术员/呼吸科学家培训和资格
肺实验室主任负责评估和/或验证进行测试的人员的培训和资格,并确保符合任何管辖能力标准。最低资格总结如下表2。据估计,除了具备足够的背景知识外,一名新技术员/呼吸科学家要想精通乙酰胆碱挑战测试,还需要大约4天的实践培训和至少20次监督测试[19]。其他BCTs可能也有类似的要求。测试、培训和安全建议的目的是确保良好的质量数据,以及患者和技术人员/呼吸科学家的安全。
注意事项患者安全
该实验室的医务主任、另一名医生或另一名接受过治疗急性支气管收缩(包括适当使用复苏设备)培训的人员必须距离足够近,以便对紧急情况作出迅速反应。一旦BCT开始,患者不应被忽视,也不应被送回家,除非他们在测试后的肺功能恢复到基线值的10%以内。乙酰胆碱测试后的自发恢复通常在45-60分钟内进行[20.];然而,患者通常使用支气管扩张器来缓解挑战性的支气管收缩。
测试区必须有治疗严重支气管收缩的药物。它们包括皮下注射用肾上腺素和沙丁胺醇(沙丁胺醇),在有适当阀控室的定量吸入器中,在小容量雾化吸入器中使用干粉吸入器或预先混合的吸入溶液。必须有氧气。应该有听诊器、血压计和脉搏血氧计。
乙酰甲胆碱激发试验
甲基胆碱是神经递质乙酰胆碱的合成衍生物,吸入后直接刺激气道平滑肌上的毒蕈碱(M3)受体。乙酰胆碱酯酶对甲基胆碱的代谢比乙酰胆碱慢,其作用可被异丙托溴铵等抗胆碱药物部分阻断(表3)。
适应证和禁忌证的具体
MCT的主要指征是帮助确定当前的呼吸系统症状是否是由哮喘引起的,或者使诊断的可能性大大降低。见本报告前面讨论的支气管激发试验的一般禁忌症;此外,甲基胆碱激发试验的相关禁忌症包括:
1)妊娠和哺乳期的母亲。没有动物生殖的研究已经进行,并且它不知道是否如果给予妊娠患者乙酰甲胆碱氯化物与胎儿异常相关,或者如果它影响生殖能力。它当吸入母乳中被排泄也没有已知的乙酰甲胆碱是否氯化物。
2)当前使用胆碱酯酶抑制剂的药物(例如重症肌无力)。
安全
吸入乙酰甲胆碱引起的支气管收缩。患者和技术人员的安全/呼吸科学家应在试验室的设计和测试程序进行审议。小瓶必须清楚地标记,并且应当小心,以从未升级剂量更迅速地比协议支配并避免高浓度的无意递送或剂量的乙酰甲胆碱。当有<20%在FEV降1在美国,下一个剂量步骤可以在几乎没有严重支气管收缩风险的情况下进行。
成千上万的MCT已通过实验室没有严重的副作用进行[3.]。短暂的,一般症状较轻,症状包括气喘,咳嗽,呼吸困难和胸闷的患者AHR常见的,虽然很多经验没有任何症状。对乙酰甲胆碱延迟或延长反应是罕见的[31]。虽然我们不知道用乙酰甲胆碱激发试验相关的任何死亡,严重的支气管收缩的可能性是存在和审慎措施,以尽量减少风险要到位。(见病人的安全预防措施,讨论本报告前面)。
乙酰甲胆碱激发试验过程中的注意事项,技师/呼吸科学家安全
应采取措施,尽量减少技师接触乙酰甲胆碱气溶胶,特别是对于那些患有哮喘或正胆碱激发[3.]。试验室必须有足够的通风,每小时至少交换两次完整的空气。其他可选择的减少甲氧胆碱暴露的方法包括使用低阻呼气过滤器、实验室通风柜、补充当地排气通风和/或HEPA室内空气清洁器。使用吹口将呼出的乙酰胆碱直接喷到过滤器上要比使用口罩好,因为口罩不可避免地会污染环境(而且肺沉积要比使用吹口少[32])。此外,如果主体脱落喷雾器以任何理由(例如咳嗽),即继续被直接产生的任何气雾剂进入房间。因为气溶胶仅灵感期间产生的呼吸启动的雾化器的使用将减少对环境的乙酰胆碱曝光。这种雾化器产生仅一次一定吸气流量已经达到或,替代地,气雾剂的脉冲一次灵感被感测到的气溶胶。然而,一些环境损失总是存在,除非过滤器被放置在呼气分支[9]。技术员/呼吸科学家可能还需要从患者以及离开时被雾化乙酰甲胆碱的立场,这可能是一个挑战,如果他们被要求协助咳嗽患者。
选择和配制醋甲胆碱
化学上,甲胆碱氯(其活性成分)为2-(乙酰氧基)-N,N,N-trimethylpropan-1-aminium氯。它是一种干燥的结晶粉末,其经验公式为C8H18ClNO2和计算的195.69的分子量。在有条件的情况,这是首选的直接支气管激发试验的药物。美国食品和药物管理局(Provocholine)批准的乙酰甲胆碱的形式被包装在密封的100毫克小瓶,并且可在北美和其他地方越来越多。虽然乙酰甲胆碱的工业污染源似乎工作以及Provocholine [33],这些药物未获批准供人类使用,亦未获专责小组建议使用。如果甲胆碱是在当地配制的,实验室必须保证质量、纯度和一致性符合良好的生产规范。密封的预包装瓶在室温下的保质期为2-3年。甲氧胆碱溶液应由药剂师或其他受过良好培训的合格人员使用无菌技术,并按照制造商的说明(表4和5)。没有证据,添加防腐剂,例如苯酚,以无菌盐水稀释液是必要的[34]也没有证据表明,使用苯酚的不利影响MCT。这两种稀释剂被广泛使用。加入苯酚的潜在益处是减少细菌污染的可能性。乙酰甲胆碱的在生理盐水溶液中的pH为弱酸至中等酸性取决于乙酰甲胆碱的浓度。缓冲溶液中不太稳定,不应该被用来作为稀释剂[3.,34]。测试开始前,乙酰甲胆碱的解决方案应该被加热到室温[3.]。
制剂时调度
When MCTs are scheduled, patients should be given a list of medications to avoid prior to the test, including alcohol 4 h and smoking 1 h before the test [35]。表3列出的药物,可减少气道反应性以及用于每个应当在试验前版主的时间段。当测试的目的是监测对治疗的反应比其它支气管扩张剂哮喘药物可以继续。色甘酸钠,吸入糖皮质激素和白三烯调节剂在单剂量很小或没有影响[36- - - - - -39],并且不需要被扣留除非意图是卸载抗炎效果做;duration of effect after regular use is uncertain but a withhold time of 4–8 weeks [40)是合理的。咖啡因及咖啡因相关产品的正常膳食分量(例如巧克力)没有临床意义的影响[41],尽管茶碱确实有效果[42]和应扣[3.(表3)。流感疫苗接种,月经周期和口服避孕药不影响显著气道反应性[43- - - - - -45]。抗组胺药不影响乙酰甲胆碱响应[46,47]。
有许多因素会增加气道反应性,尽管影响的持续时间和程度尚不清楚。暴露于环境变应原引起的AHR可持续数周,职业性过敏可持续数月。空气污染物和化学刺激物可能会影响数天到数月,而吸烟的影响还没有完全确定[3.]。
测试前的准备工作
1)管理一个预测试问卷(参见附录B的补充材料的一个例子)。预测试评估会提醒技师/呼吸科学家包括重要的问题:a)禁忌与测试程序的存在;b)中的条件或暴露,如最近的病毒感染,这可能会暂时增加的气道反应,并导致假阳性反应;和c)药物的存在可改变气道反应(表3)。
2)向病人解释检查方法。应该告诉患者,他们可能会出现一些轻微的症状,如咳嗽或胸闷,但大多数患者没有明显的症状。应该警告他们,严重的症状可能会偶尔出现。应该注意确保测试描述不会对结果产生偏差。例如,避免说测试会诱发哮喘发作。
3)询问病人是否愿意在测试前小便,因为用力呼气可能引发压力性尿失禁,尤其是老年妇女。
4)获得知情同意,如果需要由医院或诊所测试(见附录C的补充材料的一个知情同意书的例子)。
5)在测试前对胸部和肺部进行简单的体格检查可能有用,但不是必需的。
在测试过程中
1)患者必须能够了解程序,并执行可靠的肺功能演习。
2)在整个测试过程中,患者应舒适地坐在有肘部支撑且无轮子的稳定椅子上。
挑衅的剂量与激发浓度
乙酰甲胆碱作用通过结合平滑肌上的受体,所以刺激的强度直接相关(递送到下呼吸道的乙酰甲胆碱分子(微摩尔)的数量即交付剂量)。在一个挑战协议的任何水平的递送剂量的乙酰甲胆碱涉及施用的溶液的浓度,而且还管理装置的输出速率,雾化吸入和粒度分布的时间。一个study showing that the results of a 2-min tidal breathing protocol were matched by 30 s of tidal breathing at a four-fold higher concentration demonstrates that the primary stimulus is dose rather than concentration [48]。在1999年ATS指南,乙酰甲胆碱浓度作为用于配送剂量,并表示作为PC的结果替代20.(3.]。从制备的溶液中可以很容易地获得甲基胆碱浓度,但提供的剂量取决于雾化器特性和吸入协议,这需要明确的输出速率,并限制了设备的选择。具有不同气溶胶生产特性的替代装置可望在相同的溶液浓度下提供不同的刺激剂量。例如,在成人和儿童当比较潮的英语赖特nebuliser 2分钟呼吸到高通量breath-actuated nebuliser,即使呼吸时间缩短到20年代,后者交付更大剂量浓度在每个步骤中,导致在FEV下降20%1在大约一个比前者[更少加倍浓度10,11]。作为最常用的为在1999年推荐的两种协议的设备现在已过时,并且很难获得,许多实验室已转向备用喷雾器可能不被完全表征。
目前的技术使得测量喷雾器的输出和粒度分布变得更加容易,使得计算任何设备和吸入方案组合的输送剂量成为可能。虽然一些实验室已经报告了一种激发剂量,但这些剂量通常是根据雾化器的重量(包括蒸发损失)和输送到口腔(而不是下呼吸道)来计算的。补充材料附录D中给出了推荐的交付剂量计算示例。现在有证据表明甲基胆碱的剂量,表示为PD20.,使得结果更一致的相关性比确实PC20.比较不同协议的回应时[10,49,50]。由于甲胆碱挑战方案使用在步骤之间增加一倍或四倍的方法,累积提供的剂量主要由最后一两个步骤决定。任何阶段的有效给药剂量均受前一阶段的影响,但由于甲胆碱代谢缓慢[51]。因此,从给药到肺活量测定之间的时间一致性仍然很重要。该PD20.乙酰胆碱的剂量会导致FEV下降20%吗1并以与PC相同的方式计算20.。这些计算在补充材料附录E概述。真正的PD20.最终剂量和总累积剂量(或更通常两个最终步骤之间内插的值)之间将位于。从d的结果再分析埃尔等。(10]和E1-Gammal等。(11]表明,使用PD20.从最终的剂量计算为为同等有效的从累积剂量在实现从不同的输送装置可比的结果计算出的[52]。为了简单起见,我们建议计算PD20.在FEV下降20%之前和之后的剂量步骤之间插入所提供的剂量1,不考虑先前的累积效果。
交货方式和给药方案
已经使用许多不同的MCT的递送方法和给药方案的,1999年的ATS指引建议的2分钟潮气呼吸方法和五呼吸剂量计方法,每一个指定的传送系统[3.]。虽然计算估计,醋甲胆碱的剂量交付每一步会与潮汐的呼吸方法的两倍,这是预期,深呼吸5 s breathhold在肺活量(TLC)将允许更好的气溶胶的分布和保留,和早期的研究表明,这两个交付方法给类似的结果(3.]。最近的研究表明,这两种方法之间的微小差异,当PC20.在更严重的哮喘患者中是较低的,但在AHR较低的患者中方法不具有可比性[53,54]。2分钟潮汐呼吸法判定为轻度AHR的受试者,剂量计法判定为正常。该假阴性率为所有检测的25%,在一个系列中为轻度/中度AHR患者的50% [55]。的差异可能归因于支气管扩张或在TLC一个屏气一个最大吸气操纵的支气管保护效果。这种效应被认为是在正常人和轻度哮喘患者,但失去了与更严重的疾病[56- - - - - -58]。在AHR的低水平的测试的性能是特别重要的,因为MCT的主值中的一个是其阴性预测值,使哮喘不太可能的诊断。由于这些原因,不再推荐使用气溶胶在分娩过程中,要求深吸气至TLC方法。尽管不推荐五深的呼吸方法,可以用于剂量递送与潮汐或次最大吸入剂,其不引起相同的支气管保护效果与呼吸数的剂量计装置;然而,控制后者可能是困难的[59]。
气溶胶输送系统
有许多的引导气雾剂递送的因素。大多数系统使用于其中液体被暴露并裂成液滴(气体的高压源即喷射式喷雾器)。多数液滴过大,从而挡板或挡板的系列被放置在设备中的肺沉积。作为含有液滴中的空气被强制围绕挡板,只有较小的液滴将保持在悬浮液中,与较大的液滴撞击所述挡板和落回雾化器储器。一般而言,较高的雾化气流,更大的输出和所产生的气溶胶的更小的粒度分布。然而,由于液滴的体积是成正比的半径的第三力量,微小液滴包含非常少的乙酰胆碱。因此,产生非常细小的颗粒的气溶胶喷雾器的输出一般是低的。何wever, particles >5 µm, when inhaled, are likely to deposit in the posterior pharynx as opposed to the pulmonary airways [60]. 因此,许多喷雾器被设计为具有尽可能高的输出,但粒度分布小于等于5 μm。改变喷雾器流量和驱动流量(压缩机)的湿度与干燥空气医院)可以影响输出和颗粒尺寸分布,但尤其是后者[61,62]。
1999年ATS指南中推荐的两种传送系统分别是用于2分钟潮汐呼吸协议的英国莱特星云和用于5次呼吸剂量计方法的DeVilbiss 646星云[3.]。现在这两款器件均通过现代气溶胶的标准认为是过时和英国怀特雾化器难以获取。我n order to accommodate different devices available now and in the future, we recommend the calculation of stepwise delivered doses starting at 1–3 µg followed by either doubling or quadrupling steps [3.]。这个计算需要了解每分钟的设备输出,颗粒大小分布,以估计输送到下气道的比例,潮汐呼吸的时间和吸气时间与总呼吸时间的比例(T我/TTOT)。对于由呼吸驱动的剂量计设备,计算需要粒度分布、每次呼吸的输出和呼吸次数。以前,输出校准是通过重量进行的,但使用English Wright时并不理想,因为重量的大部分变化是由于蒸发损失造成的[3.]。即使蒸发损失的数量少得多的新飞机nebulisers或高效设备如振动网nebulisers、直接测量药物输出和粒度分布为每个类型的nebuliser是必要的为了准确估计毒品的数量交付给航空公司低。这种药物输出量的测量可以通过过滤器上的收集来测量,并且应该由设备制造商提供。
由英国莱特星云提供剂量
This device required calibration by adjusting the flow (dry gas source) to produce an output within 10% of 0.13 mL·min−1(或g·分钟−1) (measured gravimetrically) with a particle size that is generally considered to be <2 µm. Virtually all of an aerosol of this size is assumed to be inhaled below the vocal cords, although some of the inhaled aerosol may be exhaled before it has time to deposit in the lungs.体外modelling using a simulated adult respiratory pattern (15×750 mL, withT我/TTOT=0.4) showed that 2 min of tidal breathing resulted in deposition on a filter at the mouthpiece of 0.38 mg for a 16 mg·mL−1concentration and 0.08 mg for a 4 mg·mL−1浓度 [9]。这些值远小于1将从输出×浓度计算,因为大部分的重量损失的是从蒸发而不是乙酰甲胆碱的输出[63]。
潮式呼吸法
时间
之前推荐的2分钟潮汐呼吸是受到数据的影响,数据显示,与30秒潮汐呼吸相比,2分钟潮汐呼吸的重现性更好[64]。使用具有剂量递送比英文莱特喷雾器的更高的速率更新的设备将需要较短的雾化时间或降低初始浓度或两者。例如,体外数据显示,一个现代的“星云”在12秒内提供的乙酰胆碱和英国莱特在2分钟内提供的一样多,即增加了10倍[9]。体内data exists for both 20 and 30 s using a breath-activated nebuliser [10,11]。To reduce the variability of dose delivery based on the breathing pattern, the task force recommends a breathing time of at least 1 min. While a 2-min breathing time might further improve reproducibility, this would require additional reduction in initial concentration for high-output devices and the linearity of effect at such low concentrations has not been established. Modified protocols including 1-min breathing times have been published, but there is a need for more体内使用现代星云系统的数据[65]。
加药
为了达到适当的剂量增量,逐步浓度必须根据输送装置的性能特征来选择。作为终点是基于所计算的剂量,没有必要模仿英语莱特协议的步骤,但表4可以使用作为指导。喷雾器,剂量计或用于乙酰甲胆碱激发测试集成装置的制造商必须提供浓度和潮式呼吸次数或呼吸数的一个时间表,将实现的适当的乙酰甲胆碱的剂量递送,或必须提供的气溶胶输出量和颗粒大小的足够表征以允许结构的适当给药方案的。
Based on the experience with the 2-min English Wright protocol, a starting dose of 1–3 μg is considered safe in the routine testing environment where subjects typically have normal or near-normal spirometry and no significant bronchodilator response. In a research setting, or for those for whom a marked response may be anticipated, or for young children, limiting the starting dose to ∼1 μg would be an option. As the dose delivered to the lungs will vary depending on the nebuliser used and the inhalation protocol, the concentration available from the standard dilution steps (表5),以获得合适的起始剂量需要将必须被计算。随后的加倍或该初始浓度的四倍将产生逐步的给药方案之后是直到20%的FEV下降1is seen or a delivered dose step of ≥400 μg is reached. (For a quadrupling protocol, it would be prudent to make any step above 400 μg a doubling, so that no dose >800 μg is delivered.)
程序步骤
由于存在的乙酰甲胆碱,这降低随着时间的推移,规范递送与肺活量测定的时间的开始时间的累积效果对于测试结果的一致性绝对必要的。该程序步骤下面列举与所概述图1。
1)准备预定的乙酰甲胆碱浓度在无菌小瓶中,将它们放置在支架中,并将它们存储在冰箱中。保证肺活量计工作正常,校准检查已经完成。
2) Remove the vials from the refrigerator ∼30 min before testing so the mixtures warm to room temperature before use. Insert an appropriate volume of the diluent (例如3毫升)进入喷雾器,使用无菌注射器。
3)确保正确的患者准备(之前描述过),并执行预挑战肺活量测定,以确保患者可以执行上可接受的和可重复的肺活量测定,并确定其是否挑战是因为在基线气流受限的禁忌。
4)气雾化使用将也可用于醋甲胆碱的解决方案所选择的(预校准)雾化器的稀释剂。建议稀释剂步骤,特别是如果这是对患者的第一个挑战测试,并保证没有过大的AHR(下步骤7后的稀释剂FEV见1)。使用鼻夹,指导患者在适当的时间放松呼吸(潮汐式呼吸)。喷雾器必须直立放置在支架上,或由病人拿着,口器在他/她的嘴里。
5)观看病人,以确保他/她的呼吸舒适,安静地,并没有引爆的喷雾器。后在适当的时候为雾化器,关闭流量计,并采取从患者的喷雾器。
6) Perform post-diluent spirometry at 30 and 90 s after the nebulisation is completed. Obtain an acceptable quality FEV1以及肺活量(FVC)。这可能需要反复尝试。计算目标FEV1这表明FEV下降了20%1(基线FEV1×0.8)使用后的稀释剂的数据。
7)稀释应该不会导致从预测试挑战肺功能检查显著变化。如果FEV1与挑战前的FEV相比,增加或减少了<10%1,继续施用乙酰甲胆碱的第一剂量以相同的方式稀释剂施用(步骤4和5)。如果FEV1增加或稀释剂,重复步骤稀释剂(步骤4)后减少了10-20%。在某些情况下,当出现了FEV的大变化1稀释后,患者可以被认为是太不稳定继续挑战,应该重新安排。如果出现了一个FEV≥20%的跌幅1稀释后,挑战应取消。
8)气雾化使用用于稀释剂相同的雾化器的醋甲胆碱。Perform post-methacholine spirometry at 30 and 90 s after the nebulisation is completed. Obtain an acceptable quality FEV1在每个时间点。每次给药后执行不超过三个或四个动作。获得一个完整的FVC不需要响应测量。我t should generally take no more than 3 min to perform these manoeuvres. In order to keep the cumulative effect of methacholine relatively constant, the time interval between the commencement of two serial concentrations should be kept constant at 5 min.
9)每次使用时,报告最高FEV1从可接受演习。
10)如果FEV1瀑布<20%来自后稀释剂FEV1,清空雾化器中,添加下一个最高的浓度并重复步骤8的适当体积。
11)如果FEV1从稀释后的FEV中下降20%1(或已实施最高剂量步骤),不再给予甲基胆碱,注意体征和症状,使用快速吸入式支气管扩张剂,等待5-10 min,然后重复肺活量测定。如果怀疑声带功能障碍且患者症状允许,可在给予支气管扩张剂之前进行完全的吸气和呼气流量-容积循环。
讨论和理由
给药方案
不同的给药方案已被用于不同的调查和实验室。加倍浓度被广泛推荐用于研究的协议和在数学上是有吸引力的,但小步骤增加测试所需的时间。较少的浓缩步骤已经在为了节省时间[被许多研究者66- - - - - -70],在不严重的支气管收缩的危险的任何明显的增加。我们建议临床试验四倍的增量,但如果胆碱激发试验来确定治疗后在已知有哮喘患者气道反应性的变化,使用双倍剂量给予更精确的PD20.值。
使用稀释剂的步骤
目前,大多数协议开始与稀释剂的一步,我们支持它的使用。与稀释液开始的优点是可以让患者有机会了解在执行肺活量测定喷雾器和实践吸入的技术。此外,用于解释大多数基准数据是基于研究,使用的稀释剂一步,所以这提供了一个更好的链接来解释数据。然而,乙酰甲胆碱的起始浓度选择,这样才最高反应性患者会响应,并使用稀释剂对照的不提高测试的安全性。终点不受用稀释剂开始。The addition of a diluent control adds 4–5 min to each test. While only 1% of patients tested using a diluent (control) respond to the diluent with a ≥20% fall in FEV1,a≥10%的变化发生在5.8%的时间[71]。稀释步骤中肺功能的变化可能会降低AHR测量的准确性。临床意义的积极反应稀释剂是未知的;一些患者可能对稀释剂(生理盐水)过敏,或者可能正在经历由FVC操作引起的支气管收缩。
Nebulisers和测试仪
以前的准则包括对所用设备的校准的相当详细的规定。现代喷雾器具有可再现的性能特征,必须由制造商进行测量和报告。理想情况下,这将包括使用呼吸模拟器和收集气溶胶的过滤器在“口”的模拟器加上确定的颗粒大小。颗粒大小分布可以用来计算可呼吸分数,可呼吸分数定义为将沉积在声带下的吸入气溶胶的质量分数。这可以被认为是质量分数的液滴携带≤5µm;这些方法在文献[72- - - - - -74]。甲胆碱难于测定;然而,一个合理的替代品是沙丁胺醇水溶液,它有一个双键,使紫外分光光度法测定相对容易[72,75]。每分钟设备的输出可以表示为初始量放入喷雾器的百分比,其可以被转化为微克·分钟−1基于感兴趣的乙酰胆碱浓度。粒径可以通过激光衍射来测定76,77]或惯性冲击技术[76]提供小心以确保该冲击装置是在相同的温度下气雾剂离开喷雾器[78,79]。必须由制造商提供粒度测量的详细信息。
肺活量测定和其他终点测量
肺功能测定
FEV的变化1从后稀释剂基线值是MCT的主要结果测量。肺活量测定应满足目前ATS / ERS指南[18]。特别应注意以获得高质量的基线(即post-diluent) FEV1测量,因为不可接受的操作可能导致假阳性或假阴性结果。每次操作后,应检查体积-时间和流量-体积曲线的质量。应在基线时进行至少持续6 s的完全FVC试验,即挑战前和稀释后,最好在这些点上进行一个充满吸气流量的循环。如果FEV1是唯一被测量的结果,在乙酰胆碱后肺活量测定中,呼气调节可以缩短至~ 2 s,但重要的是要确保吸气快速,在吸气峰值暂停<1 s [18]。如果使用缩短呼气时间,技师/呼吸科学家应该评论说,用一个简短呼气时,应注意使灵感完成,因为不完整的吸入会导致FEV虚假降低1。如果使用其他肺功能结果变量或者声带功能障碍之嫌,全FVC演习,包括灵感,应在整个测试过程进行。最高FEV1从上可接受的试验值被选择为每个剂量后的结果变量。1993年ERS指南[1]建议使用“最低技术上令人满意的FEV1”在基线和以后的时间间隔;然而,随后的ATS语句[3.]推荐的最高FEV1。后者是与正常肺活量实践相一致,并且能够避免次最大吸入(尤其是如果没有测量到的FVC)可以给一个错误的低FEV问题1出现技术上令人满意。传统的肺功能测量的重复性标准可能不适用于测试乙酰甲胆碱给药后进行,因为深吸气后可引起支气管扩张[56,57]。如果不能满足重复性的标准应该仅仅用来辅助解释,而不是从分析中排除数据。
数据显示
结果报告为FEV的百分比下降1从后稀释剂FEV1(如果未使用稀释剂步骤,则为攻毒前基线)与计算的最终剂量的关系。应提供方案中每个步骤的数据,包括支气管扩张剂后肺活量测定。至少,补充材料附录F中MCT报告样本中的所有元素都应包括在内,包括体积-时间或流量-体积曲线。根据吸入时间、粒度分布(估计呼吸率)、产出率和呼吸占空比(T我/TTOT),其可假定为0.4 [87,88]。该PD20.(以微克表示)可用于总结用于临床目的的结果。除非另有说明,否则可以假设PD20.是根据FEV的变化计算出来的吗1。
如果FEV1由至少20%以下的最高剂量不落,然后PD20.应报告为“大于给定的最终剂量”。不要外推超出了最终剂量。如果FEV1由> 20%以下的稀释剂的吸入,PD落在20.不报。取而代之的是,国家“有肺功能以下稀释剂吸入显著减少,乙酰甲胆碱不给”。
用于PD的手工图形计算20.在FEV的变化1作为控制值的百分比可在对log纵轴绘制剂量在横坐标上。对于数值计算,见补充材料的附录E。
直接支气管激发试验解读
用乙酰甲胆碱气道的直接挑战,提出了作为诊断援助,以增加或减少哮喘的可能性。测试中表现的评价是由缺乏独立的金标准哮喘的客观确认的阻碍。不过,建议采用以下方法。
当哮喘的预测试概率为30-70%发生乙酰甲胆碱激发测试的最佳诊断值89]。患有哮喘的一致当前症状加重本病诊断预测试的概率(图2)。甲基胆碱激发试验在排除哮喘诊断方面比建立哮喘诊断更有用,因为当出现呼吸道症状时,它的阴性预测值大于阳性预测值。
切点定义正常与醋甲胆碱/异常组胺的电脑20.被任意选择为高度敏感,最初设置为8 mg·mL−1适用于2分钟潮汐呼吸法[51,90]. 鉴于试验的技术不精确性,1999年ATS指南将此临界点扩大至±1倍稀释/浓度(4–16 mg·mL−1);该范围被建议作为指示边界线AHR [3.]。AHR的任意分类概述中表6适用于PC20.以mg·毫升−1(使用英语莱特2分钟潮汐协议时)和PD20.以μg(使用任何其他喷雾器或协议与如本文中所描述的那样计算的递送剂量时)。
任何BCT的灵敏度和特异性将相当大的变化与所述群体测试例如有临床症状的组与一般人群;但是一些一般性发言可以进行。在临床人群中试验是高度敏感的,使得在正常(负)乙酰甲胆碱攻击(PC20.>16 mg·mL−1,PD20.>400 μg or 2 μmol) effectively excludes current asthma if symptoms were present within the previous few days [91,92]。如果是在当前或最近出现症状时进行检测,则不应频繁进行假阴性检测。假阴性的甲氧胆碱挑战确实发生在极少数精英运动员中,他们可能表现出正的间接气道反应,但负的直接气道反应(MCT) [92]。甲胆碱假阴性的另一个重要原因是未能在适当的时间内停用特异性和功能性拮抗剂药物。假阳性的挑战(即在科目没有哮喘症状)阳性乙酰甲胆碱挑战发生在个体的显著比例,例如in a group of young adults with no history or symptoms of asthma, 4.5% had a positive test result at a cut-point of 8 mg·mL−1(PD20.20.0 μg) and 21% at a cut-point of 16 mg·mL−1(PD20.400 μg) [93,94]。乙酰甲胆碱PC20.<1 mg·mL−1(PD20.< 25μg)是非常具体的(但非常不敏感)哮喘的诊断(93]。大多数MCT结果有PC20.values between 1 and 16 mg·mL−1(PD20.25- - - - - -400 μg), and are intermediate in terms of sensitivity and specificity. The probability that a positive MCT reflects asthma will increase the lower the PC20.或PD20.(93],哮喘的更高的预测试概率[3.]和更紧密地使醋甲胆碱诱导的症状模仿天然存在的症状。
总之,直接气道反应性挑战的主要价值是排除当前哮喘的诊断。积极的挑战与哮喘的诊断一致,但并不完全一致,必须结合哮喘或其他呼吸系统疾病的其他特征来解释。
补充材料
补充材料
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附录A:公共文献检索策略ERJ-01526-2016_AppA
附录B:样品乙酰甲胆碱激发预测试问卷ERJ-01526-2016_AppB
附录C:乙酰胆碱激发试验同意书样本ERJ-01526-2016_AppC
附录D:给药剂量的计算ERJ-01526-2016_AppD
附录E:PD20的计算示例ERJ-01526-2016_AppE
附录F:样本乙酰甲胆碱激发报告格式ERJ-01526-2016_AppF
披露
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com
该报告于2017年2月获得欧洲呼吸学会科学理事会和执行委员会的批188bet官网地址准,并于2017年3月获得美国胸科学会理事会的批准。
利益冲突:披露可以在这篇文章旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到二〇一六年七月三十〇日。
- 接受2017年1月15日。
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