摘要
这份欧洲呼188bet官网地址吸学会的声明提供了儿童持久性细菌性支气管炎(PBB)的全面概述。由来自欧洲和澳大利亚管理PBB儿童的临床医生组成的专家工作组通过共识确定了这一声明的总体范围。针对关键问题进行了系统评价,根据系统评价和元分析(PRISMA)首选报告项目构建了图表,并总结了相关研究的结果。该发言的最后内容得到所有成员的同意。
目前关于PBB的知识,包括定义,微生物学数据,已知的病理生物学,支气管肺泡灌洗发现和治疗策略来管理这些儿童。专门寻找并提出了PBB定义的证据。此外,工作组确定了PBB需要进一步研究的几个主要临床领域,包括收集更多前瞻性数据以更好地确定社区内的疾病负担,确定其自然史,更好地了解潜在的疾病机制以及如何优化其治疗,特别要求在初级保健中进行随机对照试验。
摘要
ERS工作组回顾了证据,并建议未来对儿童慢性细菌性支气管炎进行研究http://ow.ly/KDtV30dbmGH
介绍
在寻求初级保健的人士中,咳嗽是最常见的症状[1]。在这一大群病人中,有类似于箱1患有慢性咳嗽(> ~ 4周),其中可能有相当大的发病率,但往往未被发现,对他们的生活质量(QoL)产生不利影响[2,3.]。在因慢性咳嗽转介专科呼吸科诊所的儿童中,80%在过去12个月内曾5次或以上求医,53%在同一期间曾10次看医生[2]。
盒子1案例插图
一名3岁男童与他的母亲一起来你们诊所就诊,他的母亲担心他在过去6周内持续咳嗽和“呼吸急促”。在了解病史后,您了解到他的症状最初伴有低烧和流鼻涕,虽然这些症状分别在2天和7天后消退,但他的咳嗽持续存在。你发现咳嗽是湿的。他发育良好,完全免疫,无误吸史或复发性肺内感染。无慢性肺部疾病家族史,但父亲在外吸烟。孩子接受托儿服务。你在检查中确认有自发性湿咳。没有上呼吸道感染的迹象,也没有其他异常的身体表现。胸片仅显示肺门周围病变。
您认为这个孩子可能患有持续性细菌性支气管炎(PBB)。多溴联苯存在的证据是什么?如何诊断和治疗?它的预后如何?病因和危险因素是什么?如何预防?
延续性细菌性支气管炎(PBB)的特征是孤立的慢性湿咳或咳出性咳嗽,没有其他原因的迹象,通常口服适当抗生素2周后有反应。2006年,布里斯班小组首次将该术语描述为诊断实体[4]并在当时的指南中被认为是儿童慢性湿性咳嗽的原因[5,6]。虽然社区内PBB的真实患病率尚不清楚,但澳大利亚的单中心和多中心研究[4,7]及土耳其[8,911-41%被诊断为PBB的儿童转到专业呼吸诊所,在那里它被发现是慢性咳嗽的最常见原因之一。
PBB并不是一个新的实体,类似PBB的情况在上个世纪就有报道[10]。在20世纪40年代,慢性支气管炎和支气管扩张之间的联系的可能性被提出[11],包括建议可以通过强化抗生素治疗来中断这一过程[11,12]。后来,在20世纪80年代,回顾性回顾了20例慢性支气管炎患儿的支气管镜证据,报告支气管壁炎症,支气管分泌物化脓性,主要含有流感嗜血杆菌,并在抗生素治疗后改善最多[13]。这份报告与Cole’年代(14慢性细菌感染和炎症导致支气管扩张的“恶性循环”假说,有助于为PBB作为一些儿童潜在的支气管扩张前状态提供概念框架[15]。
PBB常被误诊为哮喘,导致吸入不适当且经常是高剂量的皮质类固醇[7,16]。一般健康相关(PedsQL [17])和慢性咳嗽特异性(PC-QoL) PBB儿童的生活质量评分与其他诊断组(哮喘、支气管扩张和慢性咳嗽未经治疗就消失的儿童)在第一次向呼吸专科医生介绍时进行生活质量测量时的记录相似[7,18],但咳嗽消退后病情便恢复正常[7]。
因此,虽然类似于pbb的描述并不新鲜,但随着其临床特征在过去几十年里得到了很好的描述,它现在是一个独特的诊断实体,我们对临床和病理特征的认识近年来进展迅速。然而,由于对PBB的研究依赖于到医院和专科诊所就诊的儿童,我们对PBB真正的潜在流行病学和疾病负担的理解由于缺乏社区数据而受到限制。这份欧洲呼188bet官网地址吸学会(ERS)工作组关于PBB的立场声明概述了目前的知识,并提供了这种儿童常见疾病的临床概况、诊断指征和治疗方法。此外,它还强调了未来的研究领域。
方法
ERS PBB工作组由11名成员(普通儿科医生和呼吸道和传染病专家)组成,他们代表欧洲和澳大利亚治疗慢性咳嗽儿童的临床医生。遵循ERS利益冲突申报的标准化程序。关键问题(KQ)采用患者干预比较结果格式,由该小组制定并分发给四对作者(在线补充文件1)。作者对根据美国胸科医师学会(ACCP)胸咳嗽指南儿科部分使用的方法进行了系统评价[19,20.]和系统评价和元分析(PRISMA)报告的首选报告项目(在线补充图S1-S7)。
关键问题(全部涉及未满18岁儿童)
慢性(> ~ 4周)湿咳或咳出性咳嗽患儿,与基础疾病无关,且无任何特定止咳指示剂(见框2),
a)临床研究和临床指南中关于多溴联苯的证据是什么?
b)用哪些症状(包括咳嗽持续时间)和体征来诊断PBB?
对于慢性(> ~ 4周)湿咳或咳出性咳嗽而无任何特定止咳指示剂的儿童,
a)可能的原因是什么?
b)应进行哪些测试,何时应将这些测试转作进一步调查?
c)在延误治疗和调查的情况下,危害的风险是什么?
慢性(> ~ 4周)湿咳或咳出性咳嗽的儿童,与潜在疾病无关,也没有任何特定的咳嗽指示剂,从下气道培养出哪些细菌?
在患有PBB的儿童中,除了“经典的”细菌学,还有哪些关于气道微生物学的知识(病毒、病毒-细菌相互作用和微生物组)?
在患有PBB的儿童中,对其病理生物学(危险因素、潜在机制、细胞途径、免疫和气道软化)了解多少?
慢性(> ~ 4周)湿咳或咳出性咳嗽的儿童,与基础疾病无关,且没有任何特定的止咳指示剂,
a)抗生素在改善临床结果方面的效果如何(如。咳嗽决议)?
b)最合适的抗生素是什么?
c)抗生素应该开多长时间?
d)治疗剂量和持续时间是否影响接下来12个月复发的风险?
慢性(> ~ 4周)湿咳或咳出性咳嗽的儿童,与基础疾病无关,且没有任何特定的止咳指示剂,
a)预防性抗生素的作用是什么?
b)抗生素耐药性的风险是什么?
c)如何管理复发?
搜索、数据提取和汇总
与关键问题相关的搜索由四组工作组成员进行,其中每组审查员中有一名成员使用从ACCP的胸部咳嗽儿科指南更新并基于其的标准格式(在线补充文件1)[19,20.]。每个关键问题的搜索标准在在线补充文件1中给出。每组的审稿人都独立地审阅了所有摘要,并就检索哪些全文文章以评估潜在的合格研究达成一致。会议决定,未以协商一致方式解决的分歧将由第三名审查员(AK)裁决。本研究没有采用偏倚风险标准,因为在以前的系统综述中采用了这一标准[20.],在我们对这项系统综述的搜索中没有发现新的随机对照试验(rct)。对于队列研究,数据由一位审稿人提取,并由另一位审稿人核对。在队列研究中,我们报告了研究的设置、参与和完成研究的人数、纳入和排除标准以及与关键问题相关的主要结果。
与每个关键问题相关的数据摘要在2016年4月的一次面对面会议上提交给整个小组。在对数据和讨论进行审查后,制定了本文件和声明。共识被定义为先天的如>集团80%的成员同意。以下是关键问题和工作队声明的主要调查结果,在线补充文件中提供了更多详细信息。研究几乎所有的关键问题都有共同的组成部分,并在表1。
PBB的定义(KQ1)
正如最近概述的[57],当符合以下三项标准时,专责小组会考虑为日常临床实践提供可靠的PBB定义。1)持续的慢性(>持续4周)湿咳或咳出性咳嗽;2)没有症状或体征(即。特定的止咳指针)提示其他引起湿咳或咳痰的原因(见框2);3)经过2 - 4周的适当口服抗生素疗程后,咳嗽得到缓解。
临床研究和指南中关于PBB的证据(KQ1)
每项标准的有效性已在最近的一项综述中概述[57],并在没有其他症状和体征的情况下,在本系统综述中更新了咳嗽持续时间(在线补充表S1.1a-b)。工作组根据在线补充表S1.1a-b中概述的研究纳入标准选择了4周诊断阈值。除英国胸科学会指南外,所有其他国家指南都使用咳嗽持续时间为>4周。然而,如果前瞻性纵向观察研究中出现新的数据,则咳嗽持续时间可能需要调整。这也是ACCP咳嗽指南所建议的。20.]。初级保健机构尤其需要这种信息。
在现有的前瞻性研究中(在线补充表S1.1a),咳嗽(出现时)的平均或中位持续时间从3周不等[30.]至长达6个月[4]。在回顾性研究中(在线补充表S1.1b),平均或中位咳嗽持续时间从10周不等[55]至11个月[52]。这些研究的中心估计值和95%置信区间的变异性很高,在回顾性研究中更是如此。
PBB作为湿性咳嗽的诊断实体和病因在前瞻性和回顾性研究中有充分的记录(在线补充表S1.1a-b)。在几乎所有的研究和国家儿童咳嗽指南中,口服抗生素的反应被用来帮助定义PBB。然而,用于定义PBB的抗生素疗程的长度在不同的研究中有所不同。在除一项前瞻性研究外的所有研究中,抗生素治疗的持续时间为10天至2周(在线补充表S1.1a)。然而,在回顾性研究中,抗生素疗程的平均时间从17天到6-8周不等,或未指明(在线补充表S1.1b)。
前瞻性研究得到了其他描述性研究的支持,这些研究检查了相关的细菌学、炎症特征和免疫反应,进一步证明PBB是儿童的诊断实体(在线补充表S1.3a-b)。虽然成人版本的PBB还没有明确的描述,但一些临床医生已经提出了建议[58]。然而,在这份报告中[58],除了是否有湿咳或咳出性咳嗽外,其他标准如咳嗽持续时间未明确。此外,另一成人病例系列[59]描述了与支气管扩张无关的慢性多产性咳嗽,仅对静脉注射抗生素有反应。然而,这种对肠外抗生素的要求被用来帮助区分儿童慢性化脓性肺病(CSLD)和PBB [15]。
虽然目前大多数指南都将PBB列为慢性湿性咳嗽的原因之一,但PBB的定义存在差异,有些没有明确定义PBB(在线补充表S1.2)。虽然所有定义都包括慢性湿咳或咳出性咳嗽的存在,但在治疗反应、微生物隔离(和使用的方法)的纳入/排除方面存在差异。一些文献使用BAL作为诊断标准;其他文件使用微生物学发现,而其他文件仅使用临床标准。如最近所述[57],即原来基于微生物的病例定义[4](也称为PBB-micro)标准如下。1)存在慢性湿性咳嗽(>4周);2)下气道感染(已识别出痰液或支气管肺泡灌洗液中生长的呼吸道细菌病原体,单个细菌种类密度为>104 CFU·mL1);3)咳嗽在适当的口服抗生素(通常是阿莫西林克拉维酸)两周后得到缓解。pbb -临床(改良临床病例定义[6,57])表示是否符合下列条件。1)存在慢性湿性咳嗽(>4周);2)无湿咳或咳痰的其他原因的症状或体征;3)咳嗽在适当的口服抗生素(通常是阿莫西林克拉维酸)两周后得到缓解。
PBB患儿的典型特征(KQ1)
KQ1的一部分回顾了在描述PBB儿童时使用(或发现)的症状和体征(湿咳除外)。前瞻性研究(在线补充表S1.3a)明确指出,没有其他症状(湿咳除外)或体征,尽管有些人有“父母报告的喘息”。回顾性研究(在线补充表S1.3b)通常描述存在喘息或“嘈杂呼吸”。一些研究描述了伴随的支气管扩张剂反应,在一项回顾性研究中尤其常见(20名儿童中有9名[13]),尽管如此高的比例可能是通过病人的选择产生的。
如前所述[57],虽然患有PBB的儿童通常年龄较小(中位年龄为10个月至4.8岁),但年龄较大(> - 12岁)的儿童也可发现PBB [7,37,51]。大多数PBB患儿无全身症状,无鼻窦炎或耳部疾病的证据[4,43]。与非咳嗽相关指征进行支气管镜检查的“疾病控制”相比(如。(or 8.4, 95% CI 2.3-30.5),但暴露于烟草烟雾(~ 30% [4,43])的结果与“对照组”的结果相似[43]。患有PBB的儿童通常表现良好。他们的生长发育正常,并无潜在的CSLD征象,如指突、胸壁畸形或胸廓听诊异常[43),尽管偶尔会听到“鼠叫声”和噼啪声。
特应性特征(湿疹、全身和气道嗜酸性粒细胞增多、IgE升高或放射性过敏吸附剂试验阳性)的患病率与无PBB的儿童相似[43]。虽然许多父母(41-81%)报告说以前“曾经喘过气”[16,43],经医生听诊证实的喘息是不寻常的。
胸片正常或接近正常,只显示支气管周围改变[15,28,60]。进行肺活量测定时,[28呼吸系统抵抗也正常。虽然没有随机对照试验评估对患有PBB或慢性湿性咳嗽的儿童进行胸部x线片和/或肺脏测量是否能加强治疗,但一项系统综述发现了“高质量”证据,在年龄<14岁的慢性咳嗽儿童中采用咳嗽管理方案(或算法)可改善临床结果[19]。这些咳嗽管理算法的步骤包括进行胸片检查和(如果可能的话)肺活量测定[19]。当慢性湿性咳嗽患儿的肺活量和/或胸片出现异常(支气管周围改变除外)时,应进一步检查潜在原因(图1)。PBB可能与其他疾病并存,(如。哮喘和气道软化症),尽管对于哮喘,还没有研究包括对可逆性气流限制的客观评估,以帮助确定是否存在任何关联。
儿童慢性湿性咳嗽的其他原因(KQ2)
KQ2的数据包括评估儿童首次就诊时慢性湿咳或咳出性咳嗽的原因(在线补充表S2.1)。儿童慢性湿咳的其他原因包括但不限于百日咳、肺结核、吸入性异物、支气管扩张、囊性纤维化、误吸或先天性肺部病变。然而,大多数人都有其他症状和体征(即。止咳指示剂[19,28,60])。
此外,KQ2还讨论了其他调查以及长时间湿咳可能造成的危害(在线补充表S2.2和2.3)。资料显示,当特定的止咳指针(框2),或使用抗生素4周后湿性咳嗽无反应。一项研究发现,咳嗽对4周的抗生素治疗无效会增加出现支气管扩张的机会(校正OR 20.9, 95% CI 5.4-81.8) [47]。另一项研究报告称,慢性湿性咳嗽的持续时间与结构性气道异常风险增加和胸部计算机断层扫描(CT) Bhalla评分增加显著相关[46]。
微生物学(KQ3及KQ4)
湿咳(KQ3)
在慢性湿性咳嗽研究中发现的呼吸道细菌病原体总结在在线补充表S3.1中。总的来说,流感嗜血杆菌是最常见的有机体,在28-58%的儿童中发现[4,31,32,37,42,56),与链球菌引起的肺炎(13 - 58%)莫拉克斯氏菌属复活(17-59%)是另外两种最常被检测到的生物。这些结果与PBB的结果相似(在线补充表S3.2)。
从(KQ3)
第一个描述PBB的研究发现了常见的呼吸道病原体(流感嗜血杆菌(47%),喉炎的症状。肺炎(35%)和复活的(26%))在高细菌负荷(≥105CFU·毫升1) [4]。随后,其他研究也支持了这些发现(在线补充表S3.2)。对于患有慢性湿咳的儿童,流感嗜血杆菌是最常见的病原体(38-81%)培养自PBB儿童。尽管大多数流感嗜血杆菌可能是不可分型(NTHi)菌株,只有两项研究尝试对流感嗜血杆菌隔离(51,61]。其他常见的细菌是喉炎的症状。肺炎(16 - 39%)复活的(19 - 51%),而金黄色葡萄球菌在10项已发表研究中的5项(在线补充表S3.2)中发现(6-22%)。类型的差异喉炎的症状。肺炎据报道,来自不同国家的PBB儿童遇到的血清型可能是由抗生素处方和疫苗实践的差异引起的。例如,在一项比较研究中,100%的喉炎的症状。肺炎从接受PBB BAL治疗的希腊儿童中分离出的菌株是13价肺炎球菌结合疫苗中所含的血清型,而只有28%喉炎的症状。肺炎在英国,从完全接种PBB疫苗的儿童中分离出的BAL培养物为疫苗型血清型[51]。最后,在30-50%受感染儿童的下气道中发现了涉及多种呼吸道细菌病原体的多微生物感染[16,42,50- - - - - -52]。
在评估PBB的细菌学时,重要的是要注意,并非所有BAL研究都直接相互比较,因为只有一些使用定量细菌培养来描述BAL的发现[50,51]。肺部细菌的分布是不均匀的。一项回顾性研究报告称,在50名患者中,从单个肺叶取样会遗漏15名患者的17种不同生物体,其中8名患者没有进行任何生物体培养[50]。然而,值得注意的是,本研究使用了非定量的细菌培养方法,未能报告各叶间的细菌密度。在线补充表S3.2提供了在PBB中发现的细菌的信息摘要。
病毒(KQ4)
我们的系统综述(在线补充表S4.1)揭示了两项关于儿童PBB病毒的研究[43,44]和另一种用于湿咳儿童[42]。然而,我们发现只有一项研究专门系统地检查了病毒[43]。在104名PBB儿童的BAL样本中,38%的样本中发现了任何病毒的存在[43],显著高于49名患有其他慢性呼吸系统疾病的儿童(38%与9%;或6.3,95% ci 2.1-19.1)。在患有PBB的儿童中检测到的最常见的病毒是人类腺病毒(HAdV)(23%),其中大多数病例为hav - c种(在96%的HAdV中检测到)+(孩子)44]。在27名儿童中进行了17种呼吸道病毒的扩展分子诊断小组,在11名(41%)受试者中发现了鼻病毒,在1名(4%)参与者中分别发现了人类博卡病毒和人类冠状病毒[43]。然而,这些其他病毒的流行率在对照组中是相似的[43]。同一项研究表明,下呼吸道感染流感嗜血杆菌(≥104CFU·毫升−1)与HAdV合并感染显著相关[43]。
微生物群(KQ4)
我们的系统综述发现了一项单一研究,该研究检查了PBB儿童的下气道微生物群[41]。它比较了12名PBB儿童、19名支气管扩张儿童和25名囊性纤维化儿童的微生物群[41]。与成人研究不同,囊性纤维化和支气管扩张患者之间的细菌群落组成存在显著的个体间差异,上述三种情况下的核心微生物群在儿童早期是相似的流感嗜血杆菌以及口服有氧运动(链球菌)和厌氧(普氏菌melaninogenica)共生植物是最常见的共有核心物种。在我们的系统综述之后,一项涉及78名儿童(PBB儿童28名,CSLD/支气管扩张儿童40名,疾病对照组儿童10名)的更大规模研究发现,上呼吸道和下呼吸道的微生物群有助于区分这些临床定义的组[62]。这些诊断组之间的微生物区系在统计学上有显著差异[62]。
病理学(KQ5)
危险因素(KQ5)
除了微生物学,PBB的病理(在KQ5中阐述,并在在线补充表S5.1和5.2中总结)涉及危险因素,潜在的结构性气道病变和宿主气道炎症和免疫反应。然而,很少有研究描述PBB的危险因素,这些研究报告男性占主导地位[42,55]及年龄中位数介乎10个月至4.8岁[4,42,55]。此外,一项前瞻性研究发现,在91%的PBB病例中,儿童保育服务是单一的积极风险因素,而在疾病控制中,这一比例为58% [43]。
气道炎症(KQ5)
系统综述中纳入的描述PBB的BAL炎症特征的研究有类似的强烈气道中性粒细胞的发现(在线补充表S5.1a和S5.1b概述),中性粒细胞百分比中值范围为25.5-44% [4,16,23,26,36,38,39]。气道中性粒细胞增多伴总细胞计数升高,中位数范围为188-426×106细胞·L1(4,23,26,36,38,39]。在任何研究中均未观察到气道嗜酸性粒细胞增多,有一项研究描述淋巴细胞百分比增加[23]。
在PBB患儿的BAL液中也发现了相关的显著炎症介质反应。白细胞介素(IL)-8、活性基质金属蛋白酶-9和IL-1β水平升高与中性粒细胞增多程度相关[35,36,38]。在PBB患者的BAL液中检测到的其他促炎介质水平升高,包括α-防御素、IL-1通路细胞因子以及CXCR2基因和蛋白质表达[23,34,63]。此外,IL-1β及相关介质与BAL中性粒细胞、咳嗽症状和疾病复发有关[23]。
免疫(KQ5)
在线补充表S5.1b中概述的研究一致表明,PBB儿童保持了正常血清免疫球蛋白水平(IgA、IgM、IgG和IgE)的全身适应性免疫,并对蛋白质(破伤风)和结合蛋白-多糖(流感嗜血杆菌b类疫苗[4,43]。除CD56和CD16自然杀伤细胞水平随年龄增长而升高外,淋巴细胞亚群正常[43,55]。
一些研究描述了激活的肺部先天免疫途径[26,38,43,55,63]。具体而言,与细菌感染相关的toll样受体(TRLs) (TLR-2和-4)在PBB中升高。另一项研究报告了人类β-防御素-2和甘露糖结合凝集素水平的增加,而在PBB儿童中也检测到NTHi反应中激活的caspase-1依赖的促炎途径,这表明先天病原体识别和清除机制都是完整的[26]。
最后,最近一项对PBB患儿BAL液样本的研究发现肺泡巨噬细胞吞噬宿主对NTHi和凋亡细胞的反应减少(即。泡泡细胞分泌不足)[36]。因此,泡泡细胞减少和IL-1β通路增加的组合可能导致活化的M1巨噬细胞表型及其促炎作用的持续存在,并导致慢性中性粒细胞性气道炎症[36]。PBB患儿的泡泡细胞增多值介于对照组和支气管扩张患儿之间[36]。
支气管镜检查结果(KQ5)
化脓性气道分泌物和大气道软化是PBB患儿常见的支气管镜检查结果[15,56,57]。在一项回顾性研究中,针对PBB和气管支气管软化症的研究报告了74%的PBB病例的气道软化症[48]和68%的前瞻性研究[43],尽管后者53%的疾病控制也有气道软化的证据[43]。对现有研究的系统回顾表明,尚不清楚一种情况是否是另一种情况的先行条件。虽然在气管支气管软化症中发现的气道清除率减少被认为是PBB的易发因素,但慢性感染和气道炎症也可能导致继发性气道软化症的发展[45]。最近的一项研究比较了有和没有气管支气管软化症的PBB患者的临床表现、气道细胞和细菌培养,发现两组之间没有差异[55]。因此,尽管这是一种常见的发现,但气道软化症在PBB病理生物学中的作用在很大程度上仍然未知。
治疗(KQ6)
KQ6的系统综述中纳入了13项研究,主要研究总结在在线补充表S6中。一个是Cochrane综述[64],其中3项为随机对照试验[30.,33,39其余9项是描述性研究,其中4项涉及慢性咳嗽儿童的前瞻性队列[4,8,9,37] 5项为回顾性研究[13,16,47,48,52]。
三个随机对照试验[30.,33,39]是仅有的几项研究,其主要目的是确定抗生素对解决幼儿慢性湿性咳嗽的疗效。Cochrane收录了其中两项研究,其中一项是开放标签研究[30.],当两者结合时,涉及140名≤7岁的儿童[28,33]。虽然结论是抗生素可能对治疗后持续咳嗽的儿童有益(合并OR 0.13, 95% CI 0.06-0.32),但该综述也提出了对研究质量和设计的担忧[64]。两项研究都依赖于鼻咽培养来确定疑似下呼吸道感染的细菌病原学,并纳入了百日咳和咳嗽持续时间短至10天的儿童,而结果基于医生的评估,并没有完全定义。抗生素疗程为7天,其中一项试验包括红霉素[30.]和相对低剂量的阿莫西林-克拉维酸[33]。一项随机对照试验的设计更可靠,发现使用常规剂量阿莫西林-克拉维酸治疗2周的儿童比使用安慰剂的儿童有更高的咳嗽缓解率(48%)与16%) (39]。然而,该试验每个治疗组只包括25名受试者,并且是在专科诊所进行的,这增加了样本偏向更严重病例的可能性。重要的是,没有一项研究进行了长期随访以确定治疗后的复发率。
支持抗生素作用的其余证据仅限于少数观察性研究,其中许多涉及患有各种原因的慢性咳嗽的儿童,在这些研究中缺乏控制,抗生素后的咳嗽缓解不是主要结果(在线补充表S6)。这些研究表明,≥2周的抗呼吸道细菌病原体抗生素疗程(流感嗜血杆菌,喉炎的症状。肺炎,复活的和葡萄球菌。葡萄球菌)在患有慢性湿咳或咳出性咳嗽的儿童的下呼吸道中发现,与咳嗽缓解的可能性增加有关[16,48,52]。然而,症状性复发是常见的[16,48,52],发生在高达76%的病例中,而对≥4周的治疗反应不良则增加了存在潜在支气管扩张的可能性[47]。
虽然有一些证据表明抗生素可以改善与基础疾病无关的慢性湿咳或咳出性咳嗽儿童的临床结果,但需要从多个中心招募特征良好的慢性湿咳儿童进行更大规模的随机对照试验,以减少样本偏差并进行长时间随访。缺乏比较研究意味着存在重要的知识空白,涉及抗生素的选择、处方剂量和所需的治疗时间,以优化临床反应和降低复发性慢性湿性咳嗽的风险。
最近的一项综述建议,在获得进一步证据之前,患有孤立的慢性湿性咳嗽、缺乏基础疾病的症状和体征、胸片正常(或仅显示支气管周围改变)的儿童应接受2-4周口服抗生素,以对抗与PBB相关的常见呼吸道细菌病原体[57]。由于大多数儿童太小,不能咳痰,也不能提供可靠的自发或诱导的痰标本,抗生素的选择往往是经验性的,并由抗生素敏感性的局部模式决定。使用最广泛的抗生素是口服阿莫西林克拉维酸盐,它对产生β-内酰胺酶菌株有效流感嗜血杆菌,复活的和葡萄球菌。葡萄球菌尽管口服第二代或第三代头孢菌素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑或大环内酯等替代药物可用于有ige介导青霉素反应史的患者。然而,在先前有ige介导的青霉素反应的患者中,口服与所涉青霉素制剂具有相似侧链的头孢菌素(如。应避免使用氨苄西林和头孢氨苄或头孢克洛[65,66]。此外,该综述建议对一小群尽管坚持治疗,但未能完成4周抗生素疗程的儿童进行潜在原因的调查[47,57]。
治疗失败(KQ6)
引起儿童慢性湿性咳嗽的原因有很多,PBB只是其中之一[57]。治疗失败的患者(图1),可能的原因是不坚持和/或慢性湿咳的其他原因。有关指引建议,这些儿童应转介接受进一步评估,并建议对怀疑患有CSLD或支气管扩张的儿童作进一步检查[67]。静脉抗生素可能对持续性支气管内感染患者有益,即使CT扫描没有支气管扩张的证据[68],因为早期干预以打破感染、炎症和粘液纤毛清除受损的“恶性循环”,可能会预防未来支气管扩张的发展[69,70]。
抗生素治疗成功后复发的慢性湿咳(KQ7)
需要较长时间的观察才能确定复发率,且仅有有限的数据,均来自3项回顾性研究[16,48,52],纳入KQ7的系统综述。这些研究对预防性抗生素的作用、治疗后抗生素耐药性增加的风险或如何管理PBB的复发提供了很少或没有证据(在线补充表S7)。
第一个[16]报道称,81例新诊断的PBB患儿中,51%在经过两个长时间(6-8周)的抗生素疗程后完全无症状,13%需要6个或更多疗程的抗生素,或至少在一个冬季持续使用预防性抗生素来控制症状,另有5%需要间歇性抗生素疗程,目前仍在积极复查中。然而,这项研究[16]包括支气管扩张患儿,并使用了不同的PBB定义。第二种[52]指出,在两年的时间里,33名患者中只有25%的人在第一个6 - 8周的抗生素疗程后保持良好,尽管所有人在治疗的第14天完全缓解了咳嗽症状。此外,这些儿童中有3例(10%)有3次或3次以上复发,总共有9例(27%)接受了长期预防性抗生素治疗。与第一项研究一样,PBB的定义与该工作组文件中提出的定义不同。最后,第三项回顾性研究[48]报告了61名接受BAL治疗慢性湿性咳嗽并接受≥2周口服抗生素疗程的儿童中,除1名外,其余儿童症状完全缓解。在这些儿童中,43例(70%)需要反复治疗复发性症状。
值得注意的是,没有系统的方法来开始预防性抗生素,一些儿童在单次复发后开始使用这些抗生素,而关于抗生素、重复疗程和结果的细节很少。微生物学报告不完整,没有抗生素耐药性数据。因此,在如何最好地管理复发性PBB儿童、如何预防这些发作以及长期抗生素对该患者群体抗菌素耐药性的影响方面,仍然存在关键的知识缺口。
在工作组会议之后,唯一发表的长期前瞻性随访研究描述了随后被诊断为支气管扩张的PBB儿童亚组[61]。多因素logistic回归显示PBB复发(每年超过3次)(校正后(a)OR 11.5, 95% CI 2.3-56.5;P =0.003)和存在流感嗜血杆菌下气道感染(aOR 7.6, 95% CI 1.5-37.8;P =0.013)均与2年随访期间的支气管扩张诊断独立相关[61]。
治疗前的症状持续时间是否会影响临床结果尚不清楚,因为目前的定义包括所有患有持续性湿咳的人,无论这种咳嗽是否持续了数周、数月甚至数年。复发的风险可能取决于难以评估的因素,如呼吸道微生物群的组成、呼吸道软化症的相关性和/或微妙的免疫缺陷。此外,初期治疗的方法(即。抗生素疗程长短)影响复发风险。针对疑似(或培养的)细菌病原体进行2-4周的口服抗生素治疗已成为诊断过程的一部分。如果咳嗽完全消失,一些临床医生会在此时停止治疗,而另一些则会持续很长一段时间。长期使用抗生素的理由是,在较长一段时间内保护呼吸道免受常见呼吸道细菌病原体的侵害,可以使呼吸道恢复完整性并抵抗复发。然而,这种做法在机械或临床水平上都没有得到证实。此外,长期接触抗生素会破坏常住菌群(生态失调),并有助于下气道内生物的病理适应,包括耐抗生素菌株的选择[71,72]。
最后,虽然每周一次的阿奇霉素可使患有CSLD或支气管扩张的儿童肺加重率减半[73],其在PBB中的作用尚不明确。在过度开抗生素导致全球抗生素耐药性危机的背景下,这一点尤其重要[74],其中,除了上述问题外,大环内酯尤其会改变宿主的常驻微生物群[75]并为耐抗生素生物提供强大的选择压力,导致治疗成本增加和治疗失败的风险[76,77]。
研究重点
1)以社区为基础的流行病学研究,以产生数据,为我们了解几个卫生保健机构(国家)儿科人群中慢性咳嗽的当前发病率和患病率提供信息。此类研究需要随机选择报告慢性咳嗽的患者进行评估,以更准确地评估不同诊断实体的相对贡献。
2)需要对新诊断的PBB患儿进行前瞻性的纵向队列研究,以确定其自然史,包括是否可以确定那些已经患有早期支气管扩张或有发生这种并发症风险的患儿。
3)了解PBB的病原体清除受损机制,包括宿主易感因素,以及呼吸道微生物群的组成是否比单个病原体更能影响疾病的复发和进展。这些信息对于识别易受感染的婴儿和儿童以及制定新的治疗和预防战略至关重要。
4)加强对患有“孤立的”慢性湿性咳嗽且缺乏特定止咳指标的儿童的循证诊断算法,以帮助确定哪些儿童最有可能从抗生素中受益,以及何时调查潜在疾病。
5)在患有慢性湿性咳嗽的儿童中开展多中心随机对照试验,以帮助确定抗生素类别、剂量和疗程持续时间,以优化咳嗽解决方案,并降低PBB儿童复发的可能性,同时最大限度地减少抗生素耐药性。例如β-内酰胺与功效与大环内酯物抗生素;更高的与标准剂量(如。阿莫西林-克拉维酸90 mg·kg−1·天−1与60 mg·公斤−1·天−1);或延长与标准疗程(如。8周与4周与2周)。
6)在复发(如。每年发作三次以上)PBB,以确定是否长期口服(如。阿奇霉素)或吸入抗生素可降低慢性湿性咳嗽进一步发作的风险,并改善长期结果。如果成功,这些研究将需要确定最有可能受益的人群,抗生素应该使用多长时间,并检查这种治疗对呼吸道微生物组和耐药组的影响。
最后,我们回到3岁的男孩,他接受了2周的阿莫西林克拉维酸,随后他的咳嗽完全消失了。他的父母被告知他被诊断为PBB,并被告知PBB是一种支气管内感染。如果进行灵活的支气管镜检查和灌洗,我们可能会发现常见的呼吸道细菌和气道炎症。然而,我们并不真正知道为什么PBB发生在一些人身上而不是另一些人身上。虽然我们现在了解了与PBB的一些联系,并发现PBB可以复发,但我们不知道谁更容易复发,也不知道更长的抗生素疗程是否会降低复发的几率。PBB的复发应通过进一步的抗生素疗程来控制,如果每年发生三次以上,则需要进一步调查。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不是编辑部编辑的,上传时是作者提供的。
补充文件erj - 02139 - 2016 - _supplementary_files
披露的信息
补充材料
r . Cutreraerj - 02139 - 2016 - _cutrera
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:该工作组得到了欧洲呼吸学会的支持(工作组2015-03)。188bet官网地址本文的资助信息已存入交叉参考基金注册。
本文件于2017年6月由ERS执行委员会批准。
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年11月1日。
- 接受2017年3月1日。
- 版权所有©ERS 2017