摘要
肺栓塞(PE)后慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的发生率与治疗决策有关,但目前尚不清楚。
我们对包括连续接受CTEPH随访的PE患者的研究进行了荟萃分析。研究队列预先定义为“所有患者”、“幸存者”或“无重大共病的幸存者”。CTEPH发生率采用随机效应模型计算。
我们选择了16项研究,共4047例PE患者,大部分随访>2年。在1186名所有参与者(两项研究)中,合并CTEPH发病率为0.56% (95% CI 0.1-1.0)。在999名幸存者(四项研究)中,CTEPH发生率为3.2% (95% CI 2.0-4.4)。在1775名无重大共病的幸存者中(9项研究),CTEPH的发生率为2.8% (95% CI 1.5-4.1)。复发性静脉血栓栓塞和无端PE与CTEPH高风险显著相关,优势比分别为3.2 (95% CI 1.7-5.9)和4.1 (95% CI 2.1-8.2)。12项不以右心导管作为诊断标准的研究合并CTEPH发生率为6.3% (95% CI 4.1-8.4)。
全组0.56%的发生率可能是PE后CTEPH在人群水平上的最佳反映。幸存者类别中~ 3%的发病率可能与日常临床实践更相关。通过非右心导管检查评估CTEPH诊断的研究高估了CTEPH的发生率。
摘要
所有患者的CTEPH发生率为0.56%,急性肺栓塞幸存者的CTEPH发生率为3%http://ow.ly/PVEh306iNoD
介绍
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是一种独特的肺动脉高压(PH)。CTEPH被认为是由一个或多个内皮化肺血栓引起的,这些血栓不能溶解,但会导致肺动脉树的慢性阻塞、小血管动脉病变、高肺血管阻力、PH值和进行性右心衰竭[1].如果不治疗CTEPH,患者预后很差[2].唯一的治疗选择是通过肺动脉内膜切除术(PEA)切除这些慢性血栓[1,3.].如果PEA不可行或不能显著降低肺动脉压力,患者预后较差。在其他因素中,患者的可操作性取决于远端肺动脉重塑程度,如果早期诊断CTEPH,则不太可能出现这种特征。此外,最后一次肺栓塞(PE)和PEA之间的持续时间被发现是住院死亡率的一个危险因素[4].因此,早期诊断对最佳治疗和良好结果至关重要。
然而,早期CTEPH诊断已被证明是一个主要的临床挑战。欧洲CTEPH注册表显示的惊人平均14个月的诊断延迟证明了这一点[5]。对这种延迟的一种解释可能是CTEPH的症状大部分是非特异性的。尽管存在相关的PH,患者甚至可以保持无症状或数月不提及其症状[1,5].此外,到目前为止,还没有经过验证的具有成本效益的CTEPH筛选工具。症状性急性PE后CTEPH的发生率尚不明确,据报道在0.1%至11.8%之间[6- - - - - -9].更准确地了解急性PE后CTEPH的发生率,对确定适当的急性PE长期治疗具有明确的意义。10%或更高的发病率肯定需要一个标准化的CTEPH筛查方案,而0.1%或更低的发病率则不需要。
报告发病率的显著差异可能是由于研究患者群体的选择存在重大差异。例如,大多数研究集中在PE患者的较小亚组,这些亚组是根据有无血栓危险因素、有无静脉血栓栓塞(VTE)和/或有无心肺合并症来选择的。此外,重要的是,在一些报告中,CTEPH诊断并不是基于诊断金标准,即。右心导管插入术(RHC)[3.].
我们的目的是获得一个准确的概述,在不同的患者亚组急性PE后CTEPH的各种报道发生率。为此,我们对文献进行了系统回顾和荟萃分析,重点是根据当前指南建议应用验证的CTEPH诊断标准的研究[3.].
方法
资料来源和文献检索
我们在PubMed, MEDLINE, Embase, Web of Science, Cochrane, CINAHL, Academic search Premier和Science Direct上搜索了所有相关的出版物。我们在2015年8月进行了搜索,搜索字符串集中在“慢性血栓栓塞性肺动脉高压”,“肺栓塞”,“血栓栓塞”,“发病率”和“风险”(补充材料)。这些关键词是数据库专门翻译的。此外,我们还对已确定的相关原始文献和综述文献进行了手动搜索。
研究选择,数据提取和质量评估
搜索结果被合并,重复的部分被删除。研究的相关性由两位独立的评论家(Y. E.-V.)进行筛选。和F.K.),以标题和摘要为基础。差异通过协商一致或联系第三个审稿人(S.C.)来解决。由审稿人确定可能相关的英文或荷兰语全文文章或会议摘要被检索以作进一步评估。我们没有任何时间限制。最后选择研究的荟萃分析仅限于队列研究的客观化指标诊断患者的第一或复发性急性PE插曲,他们跟着CTEPH一段发展的6个月或更长时间,并明确报道CTEPH的发病率。
PRISMA声明[10]作为报告我们系统性审查的基础。数据提取由两位评审员(Y.E.-V.和F.K.)进行。对于每个纳入的研究,我们提取第一作者的姓名、发表年份、研究设计(前瞻性或回顾性)、研究设置(单中心或多中心)、指数队列中的患者数量、因CTEPH发生而随访的患者数量,复发性静脉血栓栓塞事件的患者数量,无故PE患者数量,CTEPH评估患者的选择方法(所有患者或仅具有特定体征和症状的患者),CTEPH评估的主要测试,CTEPH诊断的应用金标准,作者报告的总随访时间和CTEPH发生率。
对于纳入的研究,偏倚风险按照Cochrane协作的偏倚风险评估工具和PRISMA声明进行评估[10,11].我们关注以下标准:1)预先指定的研究方案,2)明确的纳入和排除标准,3)纳入连续患者,4)根据当前指南的RHC结果对PE和CTEPH进行客观诊断[3.,12, 5)根据国际标准进行充分的抗凝治疗,6)随访失败,7)对所有患者的主要终点进行评估。只有偏倚风险低的研究才被纳入meta分析。
研究结果和定义
我们的主要目的是确定三个预定义队列亚型急性PE后CTEPH的发生率:1)“所有患者”(即。所有有症状PE的连续患者(无排除标准),2)“幸存者”(即。3)“无重大共病的存活者”(即。所有症状性PE患者在初始治疗期为6个月后仍存活 6个月,没有预先确定的明显的心肺、肿瘤或风湿病合并症)。
我们的第二个目标是确定无端PE和复发静脉血栓栓塞与CTEPH发生率的关系。无端静脉血栓栓塞定义为无以下任何危险因素发生的静脉血栓栓塞:大手术或固定至少3天前4周内PE的诊断,活跃的恶性肿瘤(癌症诊断的六个月内报名之前,任何癌症治疗在前6个月,或复发或转移性癌症),长途飞行(超过6小时)在过去的3周,怀孕或围产期,并使用口服避孕药或激素替代疗法。复发性静脉血栓栓塞被定义为以前有记录的物化深静脉血栓或PE的发作[12].此外,我们的目的是评估CTEPH筛查方法(CTEPH特异性诊断试验在所有患者或仅在那些显示或报告有CTEPH迹象和症状的患者中应用)对CTEPH发病率的影响。为了比较基于RHC结果诊断CTEPH的研究报告的发病率,我们旨在建立基于其他诊断标准诊断CTEPH的研究报告的急性PE后CTEPH的发病率。
统计分析
发病率的计算方法是将随访期间确诊的CTEPH病例数除以最初筛选的队列患者数。为了计算三个队列亚型中CTEPH的合并发病率,我们应用了DerSimonian和Laird的随机效应模型[13].为了评估无端PE和复发静脉血栓栓塞与CTEPH之间的关联,我们计算了两种情况下的合并优势比和95%置信区间,并将相同的随机效应模型应用于所有单独报告这些亚组研究结果的研究,而不管队列亚型。我们通过计算I来评估不同队列研究的异质性2统计。异质性定义为当我2<25%,作为中级时,我2= 25-75%,当我2> 75%14].采用漏斗图分析评估是否存在发表偏倚。所有分析均在Stata 14.0 (Stata公司,College Station, TX, USA)进行。
结果
研究选择
初始搜索确定在PubMed 477条记录,381条记录在Medline、EMBASE 555条记录,302条记录在网络科学、19记录在Cochrane图书馆、36记录CINAHL, 85条记录在学术搜索总理和108年科学直接记录,导致1062独特的引用,其中包括170会议摘要。在第一次筛选标题和摘要后,991条记录被排除在外,留下71条供更详细的评价。另外31项研究在全面审查后被排除:18有关一群(部分)重叠与其他人群中确定我们的搜索策略,七个研究没有提供研究端点,三是评论文章、两项研究包括少于20例,在一项研究中CTEPH诊断是根据国际疾病分类编码的保险。我们通过回顾纳入研究的参考文献确定了另一项相关研究。因此,对41项研究的研究质量进行了全面评估(图1) [7,9,15- - - - - -53].在这些人中,有13人有中度到高度的偏倚风险,因此没有被纳入meta分析。评价的质量偏差显示在表1.
包括研究
所有研究均为队列研究,包括连续发生急性PE的患者。16项研究证实了带有RHC的CTEPH的存在[7,17,18,22,27,28,30.,31,33- - - - - -35,38,40,44,46,50]和12项应用其他测试作为诊断标准(表1) [9,15,19,21,23,26,37,41,43,45,48,49].
使用RHC的16篇文章发表于2004年[7]及2015年[35],包括4047名筛选患者(每项研究范围87-866名)[18,34].随访时间因年龄而异≥3. 月份[22]至8年[31],大多数研究报告随访期为2年 年头(表2).选择RHC患者的诊断过程在选定的研究中有所不同。在9项研究中,所有纳入的患者都通过超声心动图进行筛查[18,27,28,33- - - - - -35,38,44,50在一项研究中,所有患者都接受了肺闪烁造影检查,作为第一步[40].在其他5项研究中,只有在个别患者报告有呼吸困难时才进行超声心动图检查[7,17,30.,31,46].一项研究基于RHC前未进一步定义的临床评估,认为需要进一步研究[22].三项针对首次PE患者的研究(共595例患者)[17,44,50一项研究包括87例复发性静脉血栓栓塞患者[18].其他研究集中于首次和复发性PE的结合。这些研究的一般特点见表2.
主要分析:CTEPH发生率的meta分析
所有16项研究中CTEPH的总加权合并发病率为2.3% (95% CI 1.5-3.1;我2= 70.3;图2和3.).两项研究报告了1186名被跟踪2-3年的人的CTEPH发病率[34,40].所有国家CTEPH的加权合并发病率为0.56% (95% CI 0.13-0.98;我2= 98.3%)。四项研究聚焦于未经选择的连续存活的患者,这些患者在初始治疗期至少3个月后存活[22,30.,31,35].这999名幸存者在3个月到8年的时间里,CTEPH的加权综合发病率为3.2% (95% CI 2.0-4.4;我2= 7.0%)。另一项幸存者研究包括87例复发PE患者,其中5.7% (95% CI 2.5-12.8)在22个月的随访期后诊断为CTEPH [18].最后,九项研究集中于无重大共病的幸存者[7,17,27,28,33,38,44,46,50].在这些研究中,1775名患者接受了24个月或更长时间的随访。他们的加权合并CTEPH发病率为2.8% (95% CI 1.5-4.1;我2= 74.0%) (图2和3.).总的来说,筛查所有纳入患者的研究之间CTEPH的发生率没有差异与只筛选在随访期间出现症状的患者的研究。另外,仅对随访至2年的研究进行敏感性分析,也没有发现不同的发病率。漏斗图分析显示不对称,根据研究的分布,最可能是由于研究之间的异质性(图4).
讨论
本系统综述和荟萃分析总结了关于急性PE后CTEPH发生率的现有文献。我们的主要发现是在我们关注的三个预定义亚人群中的发病率为0.56%、3.2%和2.8%:所有转归者、幸存者和无重大共病的幸存者。根据目前的知识[54],我们发现无端PE和复发性静脉血栓栓塞是CTEPH发生的强烈危险因素。最后,我们发现,使用RHC以外的检测评估CTEPH诊断的研究高估了CTEPH的发生率(合并发生率6.3%),特别是仅使用超声心动图评估的研究(合并发生率9.1%)。
随访2-3年,所有病例的合并发病率为0.56%。这个数字代表了在这段时间内PE诊断后未被选择的患者CTEPH的发展,最好地反映了人群水平上CTEPH的发生率,主要是因为相关研究没有应用选择标准。尽管如此,有几个因素可能会影响这个数字。0.56%的发生率可能是由于未进行客观CTEPH检测的患者死亡或随访丢失造成的低估。相反,这个数字可能被高估了,因为被诊断为急性PE的患者可能被误诊,并且基线时已经有CTEPH。这可能与应用通气灌注(VQ)-闪烁显像作为PE主要诊断试验的研究更加相关,因为计算机断层扫描(CT)可以显示在VQ-闪烁显像上隐藏的PH迹象。越来越多的证据支持CTEPH常被误诊为急性PE的假设[3.,28,55,56].其中一项纳入的幸存者研究在PE诊断后不久进行了超声心动图,并回顾性评估了初始CT在PE指数时CTEPH的征象。七名被诊断为慢性热休克症的病人中,有五人在最初出现症状时已出现疾病的迹象[28].
对CTEPH患者的流行病学研究进一步支持了我们所描述的CTEPH发病率的有效性。在西方世界,经证实的CTEPH每年的发病率分别为每百万人0.9、4.0及5 [57- - - - - -59]约25%的CTEPH患者缺乏急性PE病史[5].考虑到后者和每年1000例PE,急性PE后确诊CTEPH的估计发病率在0.1至0.4%之间。值得注意的是,在目前的临床实践中,人们普遍认为CTEPH的诊断不足[60].考虑到后者,这个范围的上限可能更准确。
在幸存者队列中3.2%的发生率和在无重大共病队列中2.8%的发生率可能与临床实践更相关,因为这些患者是在我们的日常实践中访问门诊的患者。所有病例的发病率为0.56%,考虑到没有进行客观CTEPH检测的患者死亡或随访丢失的人数,我们预计CTEPH的发病率在1.2 - 1.8%之间。然而,我们观察到幸存者组的发病率高出5倍。在幸存者队列中过高估计CTEPH发生率的主要原因是,无端PE患者在幸存者队列中占比过高(48%)与这表明患者的选择倾向于较高的CTEPH风险。其他,不太清楚的全纳入患者组和幸存患者组之间的患者选择差异可能进一步导致后者中CTEPH发生率的高估,例如排除高危PE患者,这些患者未被排除在全范围研究队列中,但大部分被排除在评估幸存者的研究中。此外,上述急性PE基线时的错误分类可能与幸存者队列更相关,因为与幸存者队列相比,vq -闪烁显像在全角队列中没有作为PE的诊断测试。值得注意的是,由于PH在急性PE中很常见,而且大多数患者缺乏前期肺血流动力学状态的信息,因此在临床实践中很难区分急性PE、CTEPH或亚急性PE。虽然没有进行过系统的检查,但可能对CT扫描进行了广泛的评估,包括积极寻找蹼、带、血管狭窄、再通血栓和右心室肥厚,这些都是CTEPH的发现,而不是急性PE,在治疗开始后的几周内,通过连续超声心动图监测血流动力学的恢复情况也有助于临床医生进行区分。这将是进一步研究的课题。
由于心肺疾病的存在会阻碍CTEPH的最佳诊断,因此我们期望在没有重大共病的幸存者中发现更高的CTEPH发生率。然而,我们没有发现有或没有重大共病的幸存者合并CTEPH发生率的差异(3.2%)与2.8%)。欧洲CTEPH注册中心最近的一项研究包括679名诊断为CTEPH的患者,其中许多人确实同时诊断为癌症(12.7%)、冠状动脉疾病和/或心肌梗死(11.8%)和慢性阻塞性肺病(9.5%)[5]由此我们得出结论,尽管存在任何已知的其他心肺疾病,所有有CTEPH相关症状的患者都应考虑CTEPH。
有趣的是,在整个研究期间,对所有患者进行筛查试验的研究中,急性PE后CTEPH的报道发生率并不高于只筛查报告CTEPH相关体征或症状的患者。这可能表明,尽管CTEPH可以保持数月无症状,所有或几乎所有患者将在疾病过程的某个点出现症状。值得注意的是,筛查所有患者并描述诊断为CTEPH的患者是否有症状或无症状的研究均报道了所有CTEPH患者在诊断时症状由轻到重,且均在PE确诊后2年内确诊[18,34,38,44]根据这一观察,有人可能会认为,根据欧洲心脏病学会指南的建议,只有在症状出现时才需要启动CTEPH的特定诊断测试[3.].另一方面,在筛查所有患者的研究中,平均诊断时间可能要短得多。这将支持独立于症状筛选患者的策略。不幸的是,这些相关数据无法从纳入的研究中提取。基于目前的分析,对于CTEPH筛查是否、在谁中、何时以及如何最佳进行,还不能做出明确的结论。一种专门为此目的设计的算法,包括最近发布的临床决策规则的顺序应用和简单的“CTEPH排除”标准,目前正在一项国际多中心前瞻性结果研究中进行评估(ClinicalTrials.gov identifier)NCT02555137) [35,61,62].本研究的结果将为PE患者CTEPH发展的最佳随访提供更准确的建议。
我们的分析优势包括应用严格的选择标准,允许汇集高质量的研究,充分诊断CTEPH。我们还对每项研究使用相同的标准来协调CTEPH发病率的计算。此外,我们预先定义了三个相关的亚类别,并比较了使用或不使用RHC诊断CTEPH的研究。最后,我们发现无端PE和复发VTE是CTEPH的危险因素,这与文献一致,这也强调了我们工作的有效性[54].
这种荟萃分析也有局限性。首先,如前所述,CTEPH可被误诊为急性PE [3.,28,55,56]尽管不幸的是,我们无法从研究中获得的信息中进行区分。值得注意的是,由于某些患者在基线检查时可能存在CTEPH,因此我们的荟萃分析中发现的发病率实际上可以反映CTEPH发病率和患病率的组合。其次,纳入研究的随访时间各不相同。因为我们无法访问患者层面的数据,随访时间的报告也有所不同(平均值)与中位数与范围),技术上不可能将个人随访时间考虑在内。尽管如此,16项研究中有12项报告随访时间≥2年。如上所述,这一时期很可能涵盖所有CTEPH病例。第三,超声心动图的RHC转诊标准在各个研究中略有不同,这可能导致错误分类和进一步的患者选择。第四,我们无法选择充分使用抗凝药物治疗的患者数量,因为这在任何研究中都没有报道。抗凝不足可导致CTEPH的发展[63].第五,尽管我们将纳入的研究分为三个亚组,但我们只在包括幸存者的队列中获得了相关的研究间同质性(I2=7.0) [14].在全员队列中未能实现这一目标的主要原因是该类别中两项研究的数量较少。对于没有重大共病的幸存者,这种同质性的缺乏可能是由研究中主要共病定义的重要差异造成的。最后,通过设计,我们无法研究有趣的患者群体,如癌症或系统性炎症疾病患者[64].
总之,纳入研究中CTEPH的总体合并发病率为2.3%。CTEPH在全国的发病率-角落队列低(0.56%)。这一数字提供了人群水平上CTEPH发病率的最佳估计,而幸存者类别中~ 3%的发病率可能与日常临床实践更相关。通过RHC以外的试验评估CTEPH诊断的研究高估了CTEPH的发生率。
补充材料
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请注意:补充材料不是由编辑部编辑的,而是由作者提供的。
补充材料:搜索策略erj - 01792 - 2016 - _supplement
图S1。与RHC相比,其他诊断试验诊断CTEPH的发生率的meta分析。CTEPH:慢性血栓栓塞性肺动脉高压;RHC:右心导管。#:仅由超声心动图诊断的CTEPH。erj - 01792 - 2016 - _figure_s1
致谢
作者感谢J.W. Schoones (Leiden大学医学中心Walaeus图书馆,荷兰莱顿)在构建电子搜索策略方面的建议。
作者贡献:Y.M. Ende-Verhaar负责研究的设计、数据分析和解释,以及手稿的起草。S.C. Cannegieter负责设计研究、数据分析和解释,并批判性地修改手稿中重要的知识内容。A. Vonk Noordegraaf, M. Delcroix, P. Pruszczyk, A.T.A. Mairuhu和M.V. Huisman负责设计研究,并对手稿中重要的知识内容进行批判性的修改。F.A. Klok负责研究的设计、数据分析和解释、手稿的起草和手稿的监督。
脚注
通过回答有关本文的问题获得CME认证。你可以在www.qdcxjkg.com/journal/cme
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利益冲突:无声明。
- 收到了2016年6月1日。
- 接受2016年的11月5日。
- 版权©2017人队