摘要
高渗盐水吸入可降低气道黏度。咳嗽转运性的增加可改善原发性纤毛运动障碍患者的生活质量(QoL)。
在这项随机对照试验(RCT)中,PCD患者接受每日两次的高渗(7%)盐水或等渗(0.9%)盐水吸入,持续12周,交叉期间洗脱4周。主要结局是通过圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分测量的生活质量的变化。次要结果为SGRQ亚评分、生活质量问卷-支气管扩张(QoL-B)评分、下呼吸道感染症状、加重、肺活量测定、全身和痰中炎症标志物、依从性和不良事件。
22例患者(年龄22 - 73岁)中位(四分位范围)高渗盐水(−2.6(−9.0-1.5))和等渗盐水(−0.3(−8.1-6.1))SGRQ总得分之间无显著变化(p=0.38)。高渗盐水改善生活质量- b健康感知量表(p=0.03)。不良事件在高渗盐水组更常见,但较轻。
在本随机对照试验中,12周吸入高渗盐水并没有改善成人PCD患者SGRQ总分,但样本量较小。在次要和更疾病特异性终点的生活质量- b,健康感知量表有显著改善。本研究发现几乎没有证据支持高渗盐水改善PCD患者生活质量的假设。我们建议在未来的试验中使用特定疾病的结果测量。
摘要
PCD的随机对照试验:高渗盐水不能改善SGRQ评分,但能改善健康认知http://ow.ly/uL6x306Dmzh
介绍
粘液纤毛清除(muc纤毛清除,MCC)是呼吸先天防御系统的关键部分,它是由咳嗽和同步跳动的上皮纤毛共同作用而建立的[1]。原发性纤毛运动障碍(PCD)中导致纤毛运动障碍或静止不动的遗传缺陷损害MCC [2]。随后黏液的积累和对吸入病原体的敏感性导致反复气道感染,导致慢性炎症和气道重塑。日常症状如咳嗽和气短,但也有肺恶化和肺功能进行性下降,显著影响这些患者的生活质量[3.,4]。
由于没有PCD治疗的随机临床试验,目前所有的建议都来自囊性纤维化(CF)指南和个人经验[5,6]。尽管缺乏可用的数据,吸入高渗盐水经常被处方给PCD患者,以增加痰的咳出缓解,从而改善MCC。在CF中,这些低成本的雾化治疗已被证明能显著延长新的病情恶化时间,并增加与健康相关的生活质量[7- - - - - -9]。
已知MCC的发生率取决于咳嗽、睫状搏动、气道表层(ASL)体积和粘液的流变特性[10]。吸入高渗盐水改善MCC有几个作用机制。首先,它增加了ASL的体积。在CF中,高渗盐水使枯竭的ASL重新水合,但即使在健康上皮中,高渗盐水也会引起水的渗透转移,增加ASL体积[8,11]。第二,吸入高渗盐水可降低CF和非CF支气管扩张患者的痰粘度,导致咳痰重量增加[12- - - - - -14]。第三,它直接刺激咳嗽[7,15,16]。虽然结果在体外和在活的有机体内研究表明,这些影响持续时间相对较短,每天两次高渗盐水雾化治疗对CF和非CF支气管扩张患者有临床益处[7,8,11,17- - - - - -19]。由于PCD的上皮纤毛功能不全,患者很大程度上依赖咳嗽来清除粘液。PCD患者的痰流变学与CF相似,降低黏度可提高其在咳嗽和常规体力活动时的转运性[20.- - - - - -22]。
尽管有CF和PCD共享许多临床特征,但它们是病理生理学上的,因此患者可能因各种治疗而响应不同[23,24]。这通过与DNase治疗的研究中的观察结果举例说明[25,26]。虽然不是只在PCD中进行研究,但在非CF支气管扩张患者的异质性组中,发现DNase吸入对该组有害,而对CF有效。因此,迫切需要评估PCD患者的治疗选择。
探讨吸入高渗盐水对生活质量的成年人与PCD可能产生的影响,我们进行了双盲随机对照交叉试验。我们选择了St George的呼吸问卷(SGRQ)作为我们的主要结果,因为这是非CF支气管扩张患者中最常用的患者报告的结果[27]。此外,我们纳入了最近开发的生活质量问卷-支气管扩张(QoL-B),这是一种更具有疾病特异性的患者报告结果,在本研究进行时仍在验证中[28]。我们假设,与等渗盐水相比,12周每天两次吸入高渗盐水可改善成人PCD患者的健康相关生活质量。
方法
研究设计
一项为期28周的双盲随机对照交叉试验在干预之间进行了4周洗脱(图1).2014年4月至2015年5月,VU大学医学中心和学术医学中心(荷兰阿姆斯特丹)招聘和学习程序进行。两个中心的伦理委员会都批准了这项研究,所有参与者都给出了书面知情同意。该研究是根据良好临床实践指南和《赫尔辛基宣言》进行的,并遵循CONSORT指南(在线补充表E1) [29]。该试验已在荷兰试验登记册登记(www.trialregister.nl.荷兰的主要注册机构是世界卫生组织和国际医学杂志编辑委员会认可的。
参与者和环境
确诊为PCD的患者,年龄至少在18岁,临床状况稳定,有资格参与研究。当患者在过去4周内没有肺加重和1秒内的用力呼气量(FEV)时,被认为是临床稳定1)与前6个月获得的最佳值的10%以内。关于诊断、纳入和排除标准的详细信息可在在线补充材料中找到。患者通过治疗医师或国家患者组织了解这项研究。研究人员提供了详细的研究信息并登记了患者。
随机
具有两个相等块的治疗顺序的随机化清单是计算机产生的,并由外部药房提供,即制备研究药物。分配隐瞒由参与中心的药店处理。调查人员,参与者和治疗医生在整个研究中没有意识到分配。
干预措施
参与者每天两次吸入5 mL高渗(7%)生理盐水和等渗(0.9%)生理盐水,分别为0.25 mg·mL−1用来掩盖味道的硫酸奎宁[7]。试验药物用玻璃安瓿包装,并通过附着在Porta-Neb侧流雾玻璃器和压缩机的吹嘴吸入(飞利浦Resporonics,阿姆斯特丹,荷兰)。在吸入试验药物之前,给予400μg短效β-激动剂支气管扩张剂以防止可能的支气管混合物[7]。当患者不能耐受短效β激动剂时,给予抗胆碱能药物。在整个试验过程中保持了标准护理[5]。除粘膜活性治疗外的其他伴随治疗被批准并由患者的医生酌情使用。
过程和结果
随机分组后,患者在第6、12、16、22和28周进行随访(图1).主要终点是治疗12周后SGRQ总评分的变化(0-100分,100分为最差的生活质量)[27]。次要终点包括在PCD先前建议的治疗结果,并建立标记的用于监测肺功能和痰和全身性炎症在慢性肺病[5,30.]。这些包括SGRQ和生活质量- b(0 - 100, 0为最差生活质量)的亚评分,改良下呼吸道感染视觉模拟评分(LRTI-VAS),肺加重,肺活量测定,血清c反应蛋白,红细胞沉降率,白细胞计数和细胞分化,微生物学评价,痰细胞分化,痰中性粒细胞弹性酶,白细胞介素-1β, -6, -8和-10,肿瘤坏死因子-α,髓过氧化物酶,干扰素(IFN)-α和-β,粘附,和不良事件[28,31]。依从性由所有安瓿的研究者计数确定。其他信息可以在在线补充材料中找到。
统计方法和样本大致理由
对意向治疗人群和按方案治疗人群的数据进行统计分析(在线补充材料)。如果数据不是正态分布,则用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验检验治疗和对照阶段的变化差异。一个线性混合模型,以干预和访问次数作为固定效应,被用来分析变化的模式跨越时间。如果数据不是正态分布,则使用日志转换。
SGRQ总分降低4个点曾被用作最小临床重要差异(MCID) [32]。我们将本研究的目标样本量设定为24例。这是基于结合使用报告的MCID和可能退出的其他受试者的样本量计算得出的。最小样本量为14例患者,取幂为0.80,以检测SGRQ总分提高4分,估计标准差为4分,患者内相关性为0.3,显著性水平为0.05。
结果
主要结果
在12周每日2次高渗盐水吸入后,SGRQ总分的中位(四分位数范围(IQR))变化为- 2.6 (- 9.0-1.5)与−0.3(−8.1-6.1)等渗盐水吸入后,两者之间没有显著差异(p=0.38)。这些研究期间的差异没有达到4点的MCID。线性混合模型分析没有显示高渗盐水治疗在时间上的显著影响(p=0.57)。
二次结果
所有与健康相关的生活质量评分的中位数变化如图所示图3.和4分别为SGRQ和QoL-B。在线补充表E3显示了SGRQ亚评分、QoL-B量表、改良LRTI-VAS评分、肺活量、全身炎症标志物、痰细胞分化和细胞因子的次要终点数据。与等渗盐水治疗相比,高渗盐水治疗后,除QoL-B健康感知量表和改进的LRTI-VAS胸痛评分外,其他方面均无显著改善。我们在两个干预阶段观察到类似数量的加重(中位数(IQR) 0(0 - 1)),并且没有观察到加重对结局参数的主要混杂影响。两组在痰菌清除和获得方面无差异。在线补充表E4概述了患者对SGRQ开放式问题的回答,在该问题中,他们被要求描述他们觉得由于疾病而最受损害的活动。
生活质量问卷-Bronchiectasis
与对照组相比,高渗盐水治疗期后QoL-B健康感知量表显著改善。中位(IQR)变化是−8.3(−16.7-8.3)点在控制阶段与高渗盐水治疗期8.3(0.0-10.4)分(p=0.03),超过本项目MCID 8分。线性混合模型分析没有显示两种干预之间的显著不同的时间变化。此外,我们观察到高渗盐水治疗后在QoL-B呼吸症状和活力量表的临床重要改善,但它们没有达到统计学意义。角色功能的变化在治疗期和对照组之间有显著差异(p=0.05),但效应大小低于MCID。
修改了LRTI-VAS
在高渗盐水治疗期,改进的LRTI-VAS胸痛评分略有改善,中位数(IQR)变化为- 0.4(−1.7-0.15),而对照组中位数(IQR)变化为0.0(−0.4 - 0.9)(p=0.03)。
不良事件
对研究药物的不良反应几乎在所有患者中都看到,但在高渗盐水治疗阶段发生的频率更高。高渗盐水最常引起口咽刺激,一般在数天至数周后消退(表2).三名患者在研究期间入院治疗肺恶化,肾移植排斥反应和深静脉血栓形成,并治疗蛛网膜下腔血肿。只有后者发生在高渗盐水治疗期。这些入院均未被认为与试验药物有关。
不良事件导致三种情况下停止研究。尽管经过测试雾化,但两个受试者经历过症状,这暗示了支气管混合物和沙丁胺醇不耐受。在用等渗盐水的每个雾化后,另一位参与者感到令人遗憾。
依从性
根据完成研究的患者返回安瓿数量判断,高渗盐水治疗期的中位数(IQR)依从性为93.4%(876 - 100%),对照组为93.0% (69.5-98%)(p=0.21)。只有两名完成研究的参与者在两个治疗阶段的依从性都小于80%。
每协议分析
对于完成研究并在治疗和控制阶段接受至少80%的试验药物治疗的患者,按方案进行分析,通常对效果大小和结局参数的显著性水平没有实质性影响。
在线补充表E5中提供了高渗盐水与对照组之间观察到的平均差异、观察到的标准差和受试者内变异。
讨论
在这项随机对照试验(RCT)中,我们探讨了高渗盐水对成人PCD患者健康相关生活质量的影响。在成人PCD患者中,12周每日2次吸入高渗盐水并没有显著改善SGRQ总评分。根据生活质量调查问卷,高渗盐水治疗确实改善了他们的健康认知。此外,通过改进的LRTI-VAS,观察到胸痛有微小但显著的改善。参与者在基线时普遍报告了较低的健康相关生活质量,类似于慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡议慢性阻塞性肺疾病C-D级患者,但患者间变异性相对较高,描述了疾病的临床异质性[33]。
对于使用高渗盐水和等渗盐水治疗的患者SGRQ评分缺乏统计学上的显著差异,有几种可能的解释。首先,观察到高渗盐水治疗后SGRQ评分变化的差异小于MCID,受试者间的变变性大于估计。因此,样本量太小,无法检测到这些变化。为了在未来更大的试验中进行明智的样本量计算,我们添加了观察到的差异和变异性的详细信息(在线补充表E5)。第二,高渗盐水可能不能像CF中那样改善PCD患者的生活质量。CF中,ASL由于盐的耗尽而脱水。在PCD和其他非CF型支气管扩张中,CF跨膜电导调节功能没有导致电解质转移的问题,但由于炎症细胞和细胞碎片导致粘液粘稠,水合作用可能没有同样的作用[20.]。然而,当CF和非CF支气管扩张患者的痰液与生理盐水一起孵卵并置于牛气管上时,观察到类似的剂量依赖性转运性改善[34]。与此动物模型和其他原因的支气管扩张相比,PCD中的上皮纤毛功能不正常,较低的黏度不会导致这些患者纤毛清除的改善。然而,高渗盐水也被证明可以改善咳嗽的清晰度[14]。咳嗽是PCD的主要清除机制,研究表明,在PCD患者中清除吸入颗粒物的比例与健康的非吸烟受试者相似,但这确实需要更多的时间来实现[22]。第三,SGRQ总评分可能不够敏感,不足以检测PCD患者的临床获益。在高渗盐水治疗后,QoL-B健康感知、呼吸症状和活力评分确实显示了超过MCID的改善,尽管只有第一次达到了统计学意义。当然,这些结果需要谨慎解释,因为我们在首次探索性研究中没有纠正多次测试。与SGRQ相比,QoL-B是专门设计用于评估支气管扩张患者而不是COPD患者的呼吸症状的。它包括PCD中非常常见的重要症状,例如“胸部胀痛”,SGRQ中没有提到这些症状。此外,QoL-B是在美国食品和药物管理局(fda)的患者报告结果指导下开发的,项目更少,召回时间更短,变量更少。这可能表明,在随机对照试验中,将疾病特异性患者报告的结果作为主要结果来充分解决PCD患者面临的问题是很重要的。作为国际FP7 BESTCILIA项目的一部分,最近开发了一份包含所有pcd特定症状(PCD-QoL)的问卷,包括耳、鼻和喉(ENT)上的项目[35]。高渗盐水处理预计不会通过吹嘴输送时缓解ENT症状,但面罩的使用可能是有益的。这也适用于具有更具系统效的干预措施[36]。
与本研究相反,Nicolsonet al。[17]治疗12个月后,非cf型支气管扩张患者SGRQ评分和肺活量值均有改善。然而,这些改善在治疗组和对照组中都可以观察到,这表明高渗盐水和等渗盐水可能有类似的有益效果,或者患者从参与试验中获益,包括频繁的检查。在COPD中有一些证据表明,等张生理盐水也可以通过湿化气道表面液体产生积极的临床效果[37]。然而,雾化生理盐水的效果是强烈的剂量依赖,在大型CF试验中,等张生理盐水并没有观察到临床获益[38- - - - - -40]。在我们的研究中,我们也没有看到吸入等渗盐水后SGRQ总得分的任何改善,但样本量很小。与本研究相反,Nicolsonet al。[17), Kellettet al。[18仅治疗3个月,高渗盐水在生活质量和急性加重率方面均优于等渗盐水。然而,由于我们观察到的恶化率相对较低,我们需要更长的研究时间来解决这个问题。此外,我们的研究是唯一使用合适的味觉掩蔽剂的研究,在CF试验中也做过[7,8]。没有掩盖高渗盐水的明显味道可能导致致盲不足。此外,Nicolsonet al。[17)和Kellettet al。[18]研究主要针对非cf型支气管扩张患者,而本研究仅针对PCD患者。非cf型支气管扩张包括不同来源的异质性支气管扩张患者,包括感染后支气管扩张、免疫缺陷、自身免疫性疾病、PCD和一大群未知病因。不同病因的支气管扩张症对治疗的反应可能不同。此外,并非所有患者都有支气管扩张。
我们观察到高渗盐水治疗对肺活量没有重要的临床影响,这与N是一致的icolsonet al。[17学习,但不是Kellettet al。[18)的研究。其中一个原因可能是目前和北部患者的肺功能相对较好icolsonet al。[17与K相比较ellettet al。[18]研究(FEV1% pred 75 - 85%与分别为66%)(41]。
本研究是第一个报告PCD患者气道炎症的纵向数据。在PCD之前的横断面研究类似,我们发现严重的嗜中性粒细胞为主的炎症和高水平促炎性细胞因子[20.,42- - - - - -44]。在我们的队列中高渗盐水处理后,我们没有观察到痰炎症标志物的任何变化,这与先前在CF患者中获得的数据一致[7]。我们的结果扩展了这些发现,也显示了非常高水平的IFN-α和-β。虽然这些1型干扰素在抗病毒先天免疫中的作用已经得到很好的证实,但关于它们在细菌感染中可能的矛盾作用的证据在过去几年中不断积累[45]。
在PCD患者中观察到有资格参加本研究的PCD患者的相对低的参与率为26.5%。有趣的是,参与下降的两种主要原因是1)太耗时(医院太远或过于学习药物治疗和学习访问的时间)或2)他们不愿意停止和冲洗其高渗盐水处理他们目前正在使用。第一个原因可以部分与荷兰有关,因为居民不习惯长途跋涉到医院,学习程序只在阿姆斯特丹的两个学术医院进行。我们并不完全确定如何在未来的试验中避免第二个问题,尽管PCD患者的高渗盐水的处方率可能在其他国家可能降低。
总之,该双盲随机对照试验显示,成人PCD患者高渗盐水对主要预后无显著影响,即。SGRQ总分。我们确实观察到更针对疾病的QoL-B的健康感知量表有显著改善,并且通过改进的LRTI-VAS测量胸痛感觉有微小但显著的改善。基于这些结果,我们建议在未来的研究中使用特定疾病患者报告的结果。
补充材料
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补充的方法erj - 01770 - 2016 - _supplement
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致谢
我们感谢自愿参与这项研究的患者;圣内梅亨大学医学中心(荷兰奈梅亨)用于生产试验药物的药剂;Tamara Dekker和Barbara Smids-Dierdorp(荷兰阿姆斯特丹实验免疫学术医学中心)和Pieter Hiemstra和Bram van der Linden(荷兰莱顿大学医学中心肺科)在痰细胞计数和炎症参数方面的工作;Birgit Witte(荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心流行病学和生物统计学系)在统计分析方面的工作。
作者贡献:所有作者同意出版本版本,并同意对工作的所有方面负责。T. Paff对数据的获取、分析和解释以及手稿的起草做出了重大贡献。丹尼尔斯(J.M.A. Daniels)和哈尔曼(E.G. Haarman)对研究的设计、患者招募和数据解释做出了重大贡献,他们对手稿中重要的知识内容进行了批判性的修改。E.J. Weersink和A. Vonk Noordegraaf在招募患者、解释数据和修订手稿的知识内容方面做出了重大贡献。R. Lutter对数据的获取、分析和解释以及手稿的修订做出了重大贡献。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
临床试验:本研究注册于www.trialregister.nl.使用标识符号4674。
支持声明:荷兰PCD患者支持小组(PCD Belangengroep)为该研究提供了7万欧元的资助。Chiesi制药公司为本次研究中使用的压缩机和星云器捐赠了6000欧元。
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com.
- 收到了5月3日,2016年。
- 接受2016年11月25日。
- 版权©2017人队