文摘
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是两个普遍的慢性呼吸道疾病,有很高的个人和社会的影响。它们可能代表一个连续的不同疾病,可以共享生物机制(即。endotypes),和现在相似的临床、功能、成像和/或生物特性,可以观察到(即。表型),需要个性化治疗。精密医学定义为“治疗针对患者个体的需求的基础上,遗传、生物标志物,表型,或心理特征,区分一个给定的病人和其他类似的临床表现患者”。在这个角度看,我们提出一个精密医学策略慢性呼吸道疾病,尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病。
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“治疗特征”的概念的讨论,对精密慢性气道疾病的药物http://ow.ly/UbJAm
我不能说事情会好转的,如果我们是否变化;我所能说的是他们必须改变如果他们变得更好。
G.C.·利希滕贝格(引用1])
介绍
在1月20日的国情咨文中,2015年,美国总统巴拉克•奥巴马(Barack Obama)发起了一项研究计划,旨在加速进展的新时代“精密医学”[2]。精密医学定义为“治疗针对患者个体的需求的基础上,遗传、生物标志物,表型,或心理特征,区分给定的病人和其他病人相似的临床表现”(3]。精密医学的最终目标是“改善临床结果对个体病人同时最小化不必要的副作用对那些不太可能对一个给定的待遇”(3]。精密医学的概念,然而,并不完全是小说在医疗实践,因为它一直是医生的任务来管理病人单独向更好的结果(4]。新奇的是,现代医学是允许在更高层次的生物和临床精度和自新的测量可用和系统集成方法允许一个新的高度集成的临床和生物知识4- - - - - -7]。
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是两个普遍的慢性气道疾病携带个人和社会代价很高(8,9]。都适合精密医学,因为它们可能代表一个连续的不同疾病,可以共享生物机制(通常称为“endotypes”)和现在相似的临床特征(通常称为“表型”),需要“个体化”治疗(1,10- - - - - -12]。在下面的讨论中,重要的是精确定义这两个术语。可以观察到“表现型”反映了“什么”,包括临床、功能、成像和/或生物特性,它完全取决于执行的具体评估(所谓的“情人眼里出西施”)(13]。相比之下,“endotype”一词指的是细胞和分子途径(s)参与疾病的发病机理(14]。因此,仅仅考虑分子测量并没有解决endotypes,除非重要的因果作用的分子通路已经建立14]。根据这一定义,到目前为止只有很少(如果有的话)endotypes已确定在呼吸道疾病治疗的影响(11,14]。在这种背景下,表型可用于假设生成和治疗结果的概率预测,而endotypes假设检验的结果,当然也非常适合治疗的选择。
在19世纪和20世纪,许多不同的诊断“标签”介绍了呼吸道疾病相关的目标提供一个最佳的精度水平医学(15,16]。然而,在21世纪的局限性雨伞哮喘和慢性阻塞性肺病,和假设是当这些应用,越来越明显。在这里,我们提出一个精密医学策略慢性呼吸道疾病,尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病,基于存在的我们建议称之为“治疗的特征”。
精密医学的慢性气道疾病:为什么?
两个哮喘(8)和慢性阻塞性肺病(9)是“复杂的”和“异类”。在这种背景下,“复杂的”意味着他们有几个组件与非线性动态交互,而“异构”表明,并不是所有的这些组件存在于所有的病人,或者在给定的病人,在所有时间点(17]。这种动态的复杂性和异构性解释和证明需要精密医学方法旨在改善他们的评估、治疗和结果(4,18]。
以下因素增加这种方法的紧迫性和建议我们,它是及时的。1)在1990年代出现的放缓,尽管在某些关键结果治疗支出增加。例如,哮喘住院率急剧下降在上世纪后期,未能自(19)和慢性阻塞性肺病住院率继续增加(9]。哮喘控制的调查一致显示,大多数病人仍表现出明显的症状和生活质量缺陷(20.),和恶化率不下降21]。2)我们看到进步发展的“生物标记”,可以方便的实现精密医学气道疾病。例如,存在几个可靠的嗜酸性气道炎症标记物可能会提供一个更好的角度来看风险和可能的反应与糖皮质激素治疗比传统的生理指标(22- - - - - -24]。这些生物标志物的额外的好处是容易衡量,使它们适合使用,即使在非专业人士练习。有越来越多的证据表明,这种生物标记的使用导致更有效和经济的使用目前可用的治疗(25- - - - - -28小说),以及有针对性的治疗,通常生物(29日- - - - - -32]。3)新药发现的进展一直缓慢气道疾病比其他专业领域33,34]。尽管几种解释是可能的,最重要的因素是过时的疾病的概念和可怜的治疗目标33]。支持这一点,进步已经应用的分层方法时我们提倡35- - - - - -38]。
目前的诊断标签的局限性:一个大小并不适合所有人
当前的人类疾病分类(即。我们使用的“诊断标签”在日常实践)成立于19世纪后期的威廉·奥斯勒的主要器官系统的基础上,与一些生理症状和体征明显,解剖和组织病理学相关(1,39]。这种“Oslerian范式”的基础医学教学和实践100多年,但随着技术的进步现在开始显示其年龄。人们越来越意识到,目前的诊断标签通常是基于(有时)过时的病理分析40),这样他们over-generalise patho-phenotypes,不考虑易感性或临床前疾病表现和不能用于赋予个性疾病诊断或治疗基于疾病因果分子途径(1,39]。因此,完整的人类基因组测序后(41后基因时代,人类疾病需要评审自下而上,链接因果分子途径(即。endotypes)疾病表型(即。从分子症状)4,42),与经典的自上而下的方法(即。从症状的机制),接受了奥斯勒1,4,12,39]。
当前气道疾病的管理是基于“Oslerian诊断标签”(哮喘、慢性阻塞性肺病、其他人),不考虑新基因,分子或成像信息(1,4,5,11,17]。这种方法可能是有效的“典型”的病人,但它可能是更清晰的价值在“中间”(和频繁的)情况下,包括成人哮喘,哮喘患者与“固定”气流限制,吸烟的哮喘患者和慢性阻塞性肺病患者重要的气流可逆性(所谓asthma-COPD重叠综合征)(10,12]。此外,气道炎症的模式甚至在传统情况下可能不会一直认为[一样独特43),和两种疾病的危险因素包括个人的遗传背景和家庭(11,44)和环境因素调节最大限度地获得在成年早期肺功能(45,46]。
未能认识到呼吸道疾病是临床相关的复杂性的原因。1)它会导致次优的管理因为疾病不同endotypes可能需要不同的治疗策略(即。精密医学)(1,4,11]。到目前为止,建议哮喘和慢性阻塞性肺病治疗是基于集团意味着人口数据,包括组织不同的表型或endotypic特色,可能无法涵盖不同的疗效和安全性配置文件(11]。2)限制了我们探索原因的发病率在呼吸道疾病患者的临床表型不容易分类。3)它将危及药物开发特定endotypes [4,11,47]。4)它限制的generalisability大多数随机对照试验的结果,因为吸烟者通常被排除在哮喘试验而慢性阻塞性肺病患者可逆气流限制(或不暴露于吸烟)历来都被排除在大多数慢性阻塞性肺病试验(1,4]。这些限制尤为重要在最近的观察,不同肺功能一生轨迹在成年后会导致“慢性阻塞性肺病”(46]。
总之,当前“Oslerian诊断标签”的方法对呼吸道疾病:1)未能提供最佳的护理在相当数量的病人,因为它没有考虑气道疾病的生物复杂性和不考虑不同endotypes存在于每个病人(1,11,48];2)不欣赏常见的疾病模式(如。慢性咳嗽)[49];3)可以增加临床实践的变化(50),提高不适当的处方药物(如。吸入糖皮质激素)在一些病人51];4)有助于再入院治疗失败和高水平的医院(50];最后,5)抑制研究进展(4]。
治疗特点:label-free、精密医学方法慢性气道疾病的诊断和管理
我们在这里提出一个精密医学战略管理的呼吸道疾病患者“label-free”和识别的基础上在每个病人治疗的特征(52]。这些特征可以基于“表型”识别的“治疗”(从而概率证据基于阳性和阴性预测值)或在深刻理解因果通路的关键(如。真正的“endotypes”)。对病人这种区别并不重要,但是对于医学科学。表型的概念描述的病人不是小说。在汽巴的客人研讨会,1959年联合国通用奥列和K·德·弗里斯已经促进了使用所谓的“定义标准”而不是传统的诊断标签(53,54]。正如下面所讨论的,我们的建议包括新的和更好的标记扩展了这个概念的呼吸道疾病的小说提供有针对性的干预措施。
通过认识到呼吸道疾病的临床和生物的复杂性,它构建在当前严格的诊断标签方法(即。它可以应用于任何呼吸道疾病患者)和铺平了道路走向更精确(希望更有效和安全)治疗这些病人因为它与因果机械疾病通路(17,52]。不用说,它能产生重大影响的组织医疗系统(4),并希望它能促进开发新药物的制药行业(47]。重要的是要注意,我们有故意排除孩子从这个提议,因为这类患者固有的特殊性,虽然有些可能仍然适用同样的原则。我们专注于临床稳定的病人,因为我们认为情节加重气道疾病没有治疗的特点,但一个给定的结果endotype (s),这应该是真正的治疗目标11,48为了防止其发生。
所示图1我们提出的第一个问题,临床医生应考虑参加一个成人症状时,呼吸道疾病的迹象或事件暗示:这是呼吸道疾病“真的吗?要回答这个问题我们建议经常:1)评估临床历史和呼吸道疾病的风险因素的存在(吸烟、过敏、职业、家庭历史,呼吸道疾病早期的),然后2)测量肺量测定法,呼出一氧化氮分数(F伊诺)和血液嗜酸性粒细胞。
这个综合评估确定的概率(高/低)气道疾病的存在。如果有一个高概率,这个病人患有呼吸道疾病,下一步我们建议是使用精密医学方法调查endotypes开车呼吸道疾病在这个特定的病人并相应地治疗。呼吸道疾病患者的治疗是根据在场的治疗特点,重要的是,并不是相互排斥的(表1- - - - - -3)。但是,如果是一个典型的历史,没有危险因素和正常的测试结果,不太可能病人呼吸道疾病和其他替代诊断应考虑(如。心血管疾病、心理或骨骼疾病)(图1,表2和3)。
不用说,可治疗的特征包括在列表中表1- - - - - -3当前知识的反映出我们自己的个人观点(因此可能是偏见),我们认识到,证据级别的参与和recognisability个人特征不同。这些特征应该只看作是第一步在这场辩论62年,63年]。然而,有证据表明,专注于治疗特征的多维管理计划导致高度显著改善的生活质量(60]。此外,这种方法可能会允许接触的病人在治疗计划的目标64年]。
其他潜在的优势这个提议在此值得一提。1),因为它是一个“label-free”的方法,假设它不会开始诊断(哮喘或慢性阻塞性肺病)建立和明确,这一情况并非如此在许多情况下在临床实践中,特别是在初级护理。这是一个基本的,但经常被忽视,问题在当前guideline-directed管理气道疾病(8,9]。2)治疗的特征的方法是适用于所有级别的护理。例如,一些特征应当被视为充分认可和重要的重点评估各级护理,而另一些可能更适当的评估和处理的专家护理(表1)。3)这是第一次提出了具体诊断标准治疗的特征,和预期的治疗效益方面的症状,急性加重的风险及预后(概述表1- - - - - -3)。4)它是基于不同的病理生理过程或endotypes不作假设不同的治疗特征之间的联系。例如,它的能级(一种气道平滑肌肉表型)气道高反应从气道炎症的类型(嗜酸性或中性)。5)可能是划算的,因为预期的更大的治疗反应。6)最好能刺激转化研究通过识别知识缺口(表1- - - - - -3)。7)它可以帮助识别关键包含/排除标准为未来的随机临床试验。
潜在的局限性
这个建议提出了几个问题,有很多潜在的局限性,讨论如下。
应该“哮喘”和“慢性阻塞性肺病”条款被抛弃吗?
提案中列出这个角度看,即。呼吸道疾病患者管理基于这些治疗的特征出现在每个单独的和放弃传统的诊断标签,是一个范式的转变。我们坚定地相信它更好地反映气道疾病的临床和生物的复杂性,并可能最终导致病人管理比当前的“基于标签”的方法。然而,我们也承认,这只是部分基于证据,如。传统治疗指导下痰嗜酸性粒细胞(表型相关“哮喘”)改善临床结果与固定气流限制吸烟者(贴上“慢性阻塞性肺病”)65年]。因此,之前我们的建议可以完全在临床实践中实现的,它需要时间来生成实验的科学证据支持它(或没有),我们将在下面进行讨论。与此同时,我们建议在呼吸道疾病治疗的概念特征应该补充和完善“哮喘和慢性阻塞性肺病的诊断标签(如用于各自的吉娜(全球倡议哮喘)和黄金(阻塞性肺疾病的全球倡议)报告)。使用治疗特征方法提出了在这里,会有绝对经典的哮喘患者,即。嗜酸性呼吸道疾病支气管高反应性和完整的可逆性气流限制,谁会被描述为这样根据这个新的范式,同样的COPD患者不可逆气流限制和慢性中性气道疾病。然而,许多病人将不完全符合这两个极端的模式或将有更多复杂的因素。在这些患者中,更广泛和更精确的评估可以使治疗更有针对性。因此,直到所需的证据完全可以完全消除旧的标签(哮喘和慢性阻塞性肺病),我们将不得不继续使用他们,但现在与添加术语(如。“严重的哮喘,一定程度的固定气流限制可能由于吸烟,高发作的风险,嗜酸性粒细胞缺乏,但高表达的XX”,前提是XX是“治疗”!)66年]。
如何进一步发展这一建议和/或验证?
若干举措可以促进细化并最终验证(或反证)的提议。首先,这个文档应该被理解为第一步,只有旨在生成整个学术界争论,制药行业,指导委员会,监管机构,病人和其他潜在感兴趣的利益相关者。一个多学科组织车间是可能的,可能需要主动促进讨论。其次,讨论后,严格设计研究项目需要测试这个建议的可行性和有效性。潜在的研究目标可能包括:1)评估中描述的算法的可行性图1在初级保健的一个试点研究;2)疗效的比较/安全管理策略与目前推荐的策略,在初级和专业保健领域;3)成本效益的评估(如。潜在的减少吸入皮质类固醇在慢性阻塞性肺病);4)测试如果治疗叫策略是不同组的患者同样有效和医疗系统;5)开发和测试的有效实施战略管理治疗的特征;和6)病人接受医疗治疗的特征模型。这些是复杂的和昂贵的研究,需要不同的利益相关者的参与。建立公私联盟可能是一个可行的选择(4]。
这种策略是可行的在初级保健?
精密医学方法开始显示特征明显好处严重疾病患者(2,3,42,67年),但在概念上有效和务实可行的温和患者参加了在初级保健,提供推荐的评估是很简单,一个清晰的和可行的消息,和必要的培训,鼓励和提供资源。经验表明,初级保健医生完全包含变化的能力。例如,在过去的几十年里,他们诊断的方法,评估和治疗常见疾病如心脏病,高血压和糖尿病都发生了根本的改变。现在常规使用生物标志物如脑利钠肽和超声心动图诊断、危险分层和直接治疗心脏衰竭,条件是用来被诊断出患有听诊器和利尿剂治疗经验。沿着这些线路,英国好(国家健康和保健研究所)哮喘诊断和监测指南建议,肺量测定法(可逆性测试阻塞时如图所示)F伊诺测量经常对所有疑似哮喘患者基于健康经济模型表明这是临床上最有效和具有成本效益的策略68年]。因此,我们相信,我们的建议(图1)在初级保健是可行的,尽管推荐专业护理需要在复杂的病人。
登记机关,制药公司和指导委员会
这一建议可能会难以接受登记机关来说,传统的“哮喘”和“慢性阻塞性肺病”更容易理解。然而,这种简化可以是危险的。例如,使用“Oslerian诊断标签”没有进一步调查底层endotype (s)与呼吸道疾病导致大多数人被排除在主要的随机临床试验(69年),最终,纳入文件,指导他们处理(9,12]。此外,生物制剂的临床重要的有益影响气道嗜酸性针对炎症反应非常近错过出于类似的原因(35- - - - - -38]。然而,情况正在改变。例如,美国食品和药物管理局已经很好地处理类似问题在癌症70年),公司可以注册一个处理/生物标志物组合(“同伴诊断”)越来越多的pathway-specific治疗癌症亚型(71年- - - - - -74年]。制药公司的提案也可能有问题,因为它立即削减其市场规模如果他们只使用药物的一个子集感兴趣的疾病(4,75年]。最后,指导委员会最终可能不得不调整其文档的基础上适当验证治疗气道疾病特征方法。
结论
人类疾病的经典Oslerian分类已被证明非常成功的在一个大比例的患者哮喘或慢性阻塞性肺病,吉娜和巨大价值的黄金单据已经改善全球许多病人的诊断和治疗。然而,呼吸道疾病是复杂的,通常是重叠的。因此,为了继续提高这些患者的管理和预后,新的生物知识需要被纳入他们的临床管理。系统方法将是关键,以开发一个全面的理解生物机制(即。背后endotypes)气道疾病的临床表现(s) (即。表型)[4,5,76年]。我们在这里提出一个策略基于的存在,nonmutually排斥,可治疗特征可能导致移动领域对精密气道疾病的药物。
确认
作者感谢诺华支持一个会议在苏黎世(2015年1月),引发了讨论,推动这个角度来看;诺华在决赛中没有任何输入内容。
脚注
社论评论看欧元和J2016;47:359 - 361 . DOI:10.1183/13993003.01930 -2015]。
支持支持声明:a . Agusti研究院祝您健康卡洛斯三世(PI12/01117) recercaixa - 2012 (AA084096) SEPAR (PI065/2013 PI192/2012)和FUCAP 2012;支持m . Thomas NIHR南安普顿生物医学研究单位,NIHR威塞克斯CLAHRC;支持m·亨伯特大学,因为INSERM和AP-HP(胸腔东华大学创新);r·比斯利支持HRC新西兰——格兰特。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年8月15日。
- 接受2015年10月27日。
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