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摘要
背景:吸入皮质类固醇(ICS)是儿童哮喘的有效治疗方法。横断面研究表明，一些哮喘儿童接受了过高剂量的ICS治疗，并面临严重不良反应的风险。
摘要目的:描述儿童哮喘处方的纵向趋势，特别是高剂量(无证)ICS处方。
设计:回顾性、横断面、观察性研究，利用全科医生研究数据库(GPRD)对1992年至2004年间诊断为哮喘的12岁以下儿童的全科医生处方哮喘药物。
结果:每年平均可获得357 956名儿童的数据。儿童服用综合治疗的比例由1992年的2.7%上升至1997年和1998年的7.0，然后在2004年下降至3.3%。在患有哮喘的5岁以下儿童中，非常高剂量的ICS处方(每天100 400 μg)从1992年占所有ICS处方的10.6%下降到2004年的4.5%。相反，5-11岁哮喘儿童的高剂量ICS处方(100 ~ 800 μg/d)从1992年的1.1%上升到2004年的4.6%。服用ICS的5岁以下儿童口服皮质类固醇处方从1992年的37.1%下降到1999年的21.7%，此后保持不变;5-11岁儿童的比例分别为20.1%和12.4%。
结论:1992年至2004年间，儿童哮喘患者使用皮质类固醇处方的趋势发生了巨大变化。对此有几个貌似合理的原因。
来自Altmetric.com的统计数据
哮喘是一种常见的儿童疾病，主要在社区进行治疗。儿童哮喘的患病率在全球范围内继续增加，尽管在已经很高患病率的发达国家可能已经达到顶峰。1吸入皮质类固醇(ICS)是儿童持续性哮喘的主要预防性治疗，除最轻微的疾病外，它被提倡作为所有疾病的维持治疗。23.ICS在标准剂量下的安全性是良好的。4前瞻性研究表明，虽然在标准剂量(高达400 μg/天的二丙酸倍氯米松或同等剂量)下，ICS治疗开始后可能会出现生长速度的暂时降低，但最终达到的成人身高的任何降低都很小56长期使用这种剂量的治疗不会对下丘脑-垂体轴产生可测量的影响。7
关于这个话题我们已经知道了什么
哮喘患儿吸入性皮质类固醇(ICS)的大剂量处方不合适。
这项研究补充了什么
在1992年至1997年期间，服用综合控制药物的儿童比例从2.7%上升到7.0，然后在2004年下降到3.3%。
对于年龄较小的儿童，未经许可的ICS处方剂量(即超过400 μg/天)在1997年达到峰值。
1992年至2004年期间，在年龄较大的儿童中，无照剂量(即超过800 μg/天)的ICS处方逐渐增加。
然而，与暴露于高剂量和超高剂量(未经许可的)ICS有关的安全问题确实存在。89在评估总暴露量时，还需要考虑与其他局部皮质类固醇(如鼻用类固醇)的共同暴露。10建议临床医生使用最低有效剂量的ICS，只有在尝试了所有其他方法后才使用高剂量治疗，并在可能的情况下逐步减少剂量。23.然而，在实践中，一些哮喘患者可能接受的ICS剂量高于维持控制所需的剂量。11病例报告记录了接受高剂量ICS的儿童的死亡和危及生命的肾上腺危机。1213剂量范围研究表明，对于大多数儿童来说，ICS的临床效果在相对较低的剂量(如200 μg/天氟替卡松或400 μg/天二丙酸倍氯米松)时达到上限，并且随着剂量逐渐增加，可测量的肾上腺抑制越来越明显。1415内源性肾上腺功能的抑制在接受高剂量ICS的儿童中很常见。716- - - - - -18
当前的指导方针23.建议5岁以下儿童ICS的最大剂量为400 μg/天倍氯米松(或布地奈德，200 μg/天氟替卡松)。在5岁至12岁以下的儿童中，推荐上限剂量为800 μg/天(400 μg/天氟替卡松)。对ICS反应的个体异质性确实存在，1419一些患有严重哮喘的儿童可能需要更高剂量的ICS来实现疾病控制。15然而，横断面研究报告说，社区中的一些儿童可能暴露于非常高的ICS负荷。1020.在这项研究中，我们的目的是利用一个经过充分验证的临床和处方数据库，特别是高剂量ICS的处方，量化1992年至2004年期间社区儿童哮喘的处方和诊断趋势。
方法
这是一项对英国全科医生开具哮喘药物处方的回顾性观察性研究，使用全科医生研究数据库(GPRD)中包含的匿名个体患者临床和处方数据，GPRD是一个广泛用于药物流行病学研究的经过验证的大型英国数据库。21在GPRD中，“哮喘史”代表医生诊断，但支持这一诊断的客观参数并未以可检索的格式一致地记录下来。
全科医学研究数据库
GPRD涵盖了484种做法，相当于英国人口的6%，其中包括英格兰、苏格兰、威尔士和北爱尔兰，并已在初级保健呼吸道流行病学研究中得到验证。22GPRD代表了所有社会阶层:18%的实践发生在多重剥夺指数最高的五分位数地区，21%发生在中等五分位数地区，22%发生在最低五分位数地区。自2000年以来，对GPRD作出贡献的实践数量一直相对稳定，曾经对GPRD作出贡献的所有实践中有90%以上目前仍在作出贡献。
数据提取
研究期间为1992-2004年，数据收集于2005年。所有在1992年至2004年12月31日年龄在12岁以下，有哮喘病史并在当年接受过任何哮喘药物治疗的儿童，以及从出生起或在首次服用任何抗哮喘药物前至少1年的数据库中保存的完整记录，均被确定和分析。抗哮喘药物定义为短效β激动剂、吸入性皮质类固醇、长效β激动剂或激素、白三烯受体拮抗剂或茶碱。在这项研究中，假定1 μg二丙酸氟替卡松相当于2 μg布地奈德或倍氯米松。在线补充提供了提取数据的详细信息。该研究的伦理批准由与gpr相关的科学和伦理咨询小组提供。
哮喘入院数据
英格兰和威尔士因哮喘(ICD-10代码以J45或J46开头)入院的14岁以下儿童人数从医院事件统计(http://www.hesonline.nhs.uk)，并以每1000名入院患者中哮喘入院人数表示。
结果
表1显示1992年至2004年每年1月1日全港儿童人数;每年平均可获得357 956名儿童的数据。数据库中有哮喘病史并接受任何哮喘治疗的儿童比例从1992年的4.1%上升到1997年的8.8，然后在2004年回落到4.2 (图1)。
支气管扩张剂单药治疗诊断哮喘儿童
在诊断为哮喘的儿童中，使用支气管扩张剂单一疗法(即不同时使用ICS)的比例从1992年的1.4%上升到1995年1.8%的峰值，然后在2004年下降到0.4% (图1)。
诊断为哮喘的儿童接受ICS
表1显示了被诊断为哮喘的儿童接受ICS治疗的人数。所有诊断为哮喘的12岁以下儿童服用ICS的比例从1992年的2.7%上升到1997年和1998年的最高峰7.0，然后在2004年下降到3.3。当按年龄细分(表2和表3)， 0-4岁儿童因哮喘而服用ICS的比例从1992年的1.0上升到1997年和1998年的4.8，然后下降到2004年的1.8，而5-11岁儿童服用ICS的比例从1992年的4.1上升到1997年的8.6，随后又下降到2004年的4.2。
诊断为哮喘的儿童接受高剂量ICS
由于一部分患者的给药说明不精确(例如，“按指示”)，平均77.0%的患者的每日ICS剂量是可评估的(1999年为76.0%至1994年为77.8%)。表2和表3显示服用高剂量(剂量说明上为400微克/天)和高剂量(800微克/天)的儿童人数。在5岁以下儿童中，使用>400 μg/d治疗哮喘的儿童占比从1992年的10.6%上升到1994年的13.9%，然后逐渐下降到2004年的4.5%;使用>800 μg/d的儿童占比从1992年的5.3%上升到1994年的6.5%，然后逐渐下降到2004年的2.0%。在5-11岁儿童中，规定的bbb400 μg/天的百分比从1992年的11.3上升到1997年的13.9%，到2004年下降到8.2;然而，规定的百分比从1992年的1.1上升到2004年的4.6 (表2和图2)。最常用的高剂量类固醇是二丙酸氟替卡松(图3)，并且在1996年至2004年期间，在剂量超过800微克/天的ICS处方中一直占60-75%。
诊断为哮喘的儿童的“附加”治疗
诊断为哮喘病并得到ICS处方的儿童同时接受附加治疗的比例从1992年的0.5%逐步上升到2004年的10.7。然而，即使在2004年，也有证据表明，指南推荐的附加治疗与高剂量的ICS结合使用不足;在5岁以下年龄组中，69.5%的401-800 μg/d患者和49.0%的bbb800 μg/d患者未能接受补充治疗;在5- 12岁年龄组中，60.3%的401-800 μg/d患者和29.8%的bbb800 μg/d患者未接受补充治疗。
诊断为哮喘的儿童口服皮质类固醇疗程
接受一个或多个疗程口服皮质类固醇治疗哮喘的五岁以下儿童的百分比由1992年的37.1下降至1999年的21.7，但此后一直保持不变(图4)。在5 - 11岁年龄组中，接受口服类固醇疗程的百分比同样从1992年的20.1%下降到1999年的12.4%，并在随后的5年中保持不变。
讨论
在这项研究中，我们描述了1992年至2004年间儿童哮喘药物的全科医生处方。在20世纪90年代早期，所有吸入哮喘治疗的使用都有所增加，在1997年达到顶峰，此后下降。观察到附加处方的增加趋势，但有持续的证据表明，在单独使用中等剂量ICS的不受控制的儿童中引入附加治疗的指南建议方面，使用不足。矛盾的是，我们观察到年龄较大的儿童在未经许可的情况下服用高剂量ICS的比例有所上升，这是英国国家处方中心在儿科处方中强调的一个领域。23这一趋势需要进一步的调查和行动。
这项研究的目的不是确定为什么儿童哮喘的处方正在改变，但有几个合理的解释。哮喘的发病率可能正在发生变化:流行病学研究发现，在上世纪后期，儿童哮喘发病率有所上升，24与1992年至1996年期间哮喘治疗比例的上升相一致(图1)。ICS处方的增加可能反映了1993年指南中推荐作为一线哮喘预防药物的克莫戊酸钠的使用减少25但在后来的指南中完全不推荐。1997年至2004年间ICS处方的减少可能反映了儿科人群哮喘患病率的下降。在发达社会，哮喘“流行病”可能正在减弱。11998年至2004年间，因哮喘入院的儿童比例有所下降(图1)，儿童哮喘死亡率自1990年以来也有所下降。26哮喘严重程度的降低也可以解释ICS处方的减少，但我们没有发现证据:没有ICS的支气管扩张剂处方(表明病情较轻/英国胸科学会(BTS)指南步骤1)在1997年之后没有增加，而在整个研究期间，额外的处方(表明病情中度/BTS步骤3)增加了。很可能，上述讨论的因素和其他目前尚未确定的因素的组合，很可能在哮喘处方的上升和下降中发挥重要作用。
这项研究能够将1997年的哮喘管理指南联系起来27在此日期之后的处方变更。该指南于1995年发布，但在两年后发布，建议年龄较大的儿童每日最大ICS剂量为2000 μg，27以及对该指南的遵守可能解释了接受高剂量ICS的儿童比例上升的原因(图2)。1997年的指南27建议低龄儿童的最大每日ICS剂量为400 μg, 1995年后该年龄组的高剂量/非常高剂量ICS处方有所下降(图2)，表明该指南也影响了该年龄组的ICS处方。1997年的指南建议儿茶碱和长效β激动剂可以考虑用于幼儿，但2001年第一个批准用于5岁以下儿童的附加药物是孟鲁司特。2001年以前，5岁以下儿童的低使用率可能是由于适当的处方，即在许可范围内。2004年看到的接受高/非常高剂量ICS但未接受附加物的较大儿童的高比例与1997年(或2003年)BTS/苏格兰校际指南网络(SIGN)指南不一致。我们的观察结果表明，1997年指南可能影响了全科医生的处方，尽管没有证据表明此时处方发生了突然变化。
本研究中报告的儿童服用ICS的比例约为流行病学研究中报告的哮喘患病率的三分之一，126但与其他基于英国的研究一致，这些研究使用了不同的初级保健数据库。1020.我们不相信三分之二的哮喘儿童没有接受药物治疗。人群中“曾经”哮喘的患病率不可避免地高于当前哮喘的发病率，处方可能反映后者，而不是前者;这可能部分解释了哮喘报告和哮喘处方之间的差异。此外，只有哮喘患儿才有资格参加我们的研究。定期监测GPRD的数据质量，所使用的搜索策略将可靠地检测到所有开了哮喘药物的儿童和所有记录了医生诊断为哮喘的儿童。然而，它不会确定所有可能在流行病学调查中被归类为哮喘的儿童，因为一些患者没有去看医生，一些有喘息或其他呼吸道症状的患者可能没有被诊断为哮喘，也可能没有被开抗哮喘药物。
这项研究有一些局限性。首先，由于多达四分之一的儿童的剂量说明不精确，我们无法获得所有儿童的详细处方说明，尽管这本身令人担忧，但研究的大量数字和观察到的平滑曲线趋势使我们确信，结果是有效的，不会受到缺失数据的重大影响;此外，结果与从不同来源获得的其他数据一致。20.其次，完全坚持服用哮喘药物是不现实的，因此，尽管儿童可能被开了高剂量的ICS，但他们可能没有接受这些药物。第三，我们无法确定在初级、二级或三级保健中开始的处方。最后，尽管本研究能够描述人群中哮喘治疗的流行程度，但我们无法报告人群中哮喘的流行程度，因为未确定未对诊断为哮喘的儿童进行处方治疗。
总之，我们观察到1992年至2004年间英国全科医生给儿童开哮喘药的一些变化。处方趋势变化的刺激因素尚不清楚，但可能包括对1997年BTS/SIGN指南的认识提高，我们预计到2004年的趋势将在今后几年继续下去。
参考文献
补充材料
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仅限网络附录94/1/16
本数据补充文件:
脚注
资助:呼吸研究有限公司为这里报告的数据库分析提供了资金。GPRD数据库的访问由先灵葆雅有限公司提供。
利益冲突:一个也没有。
伦理批准:获得的。
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