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研究文章

慢性阻塞性肺病持续全身炎症与不良临床预后相关:一种新的表型

摘要

背景

由于慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种异质性疾病，识别特定的临床表型是开发更有效的治疗方法的关键。为了探索系统性炎症的持续存在是否与COPD的不良临床结果相关，我们评估了特征明确的ECLIPSE队列(NCT00292552)招募的患者。

方法和发现

对1755名COPD患者、297名肺功能正常的吸烟者和202名非吸烟者进行了为期3年的随访，定量检测了外周血中的6种炎症生物标志物(白细胞(WBC)计数和CRP、IL-6、IL-8、纤维蛋白原和TNF-α水平)。我们发现，在基线时，30%的COPD患者没有显示出系统性炎症的证据，而16%的患者有持续的系统性炎症。尽管两组肺异常相似，但随访期间持续炎症患者与非炎症患者相比，全因死亡率(13% vs. 2%， p<0.001)和加重频率(每年1.5 (1.5)vs. 0.9(1.1)次，p<0.001)显著增加。作为一项描述性研究，我们的结果显示了相关性，但不能证明因果关系。除此之外，炎症反应是复杂的，我们只研究了有限的一组生物标志物，尽管它们是以前大多数研究中研究过的，并且在临床实践中经常很容易测量。

结论

总的来说，这些结果确定了一种新的系统性炎症性COPD表型，可能是具体研究和治疗的目标。

引用:Agustí A, Edwards LD, Rennard SI, MacNee W，塔尔- singer R, Miller BE，等(2012)慢性阻塞性肺病持续全身炎症与不良临床预后相关:一种新的表型。PLoS ONE 7(5): e37483。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483

编辑器:Juan P. de Torres，西班牙纳瓦拉大学诊所

收到:2012年2月17日;接受:2012年4月24日;发表:2012年5月18日

版权:©2012 Agustí等。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。

资助:这项研究由葛兰素史克公司赞助。指导委员会和科学委员会由十名学者和六名发起人代表组成，他们制定了最初的研究设计和概念、当前分析的计划、批准了统计计划、拥有充分的数据访问权，并负责关于出版的决定。研究发起人对最终论文中的陈述没有任何限制。

利益冲突:BRC:接受Altana, AstraZeneca, boehinger - ingelheim, GlaxoSmithKline的咨询费用;Altana、阿斯利康(AstraZeneca)、勃林格-殷格翰(boehinger - ingelheim)和葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的演讲费;并得到勃林格-殷格翰和葛兰素史克的支持。NL, JY, RT-S, BEM, CC, RJM和LDE:葛兰素史克的全职员工，持有葛兰素史克的股票或股票期权。PB:收取阿斯利康、葛兰素史克、NycoMed的讲座费;曾参与葛兰素史克、辉瑞和勃林格-殷格翰赞助的临床研究;目前是由GlaxoSmithKline PC赞助的ECLIPSE研究指导委员会和科学委员会的成员:为GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Nycomed, Novartis和Boehringer Ingelheim的顾问委员会服务收取费用，为Forest/Nycomed提供专家证词，并从GlaxoSmithKline和Nycomed收取演讲费;已获得葛兰素史克公司的旅行协助，以参加ECLIPSE研究会议，并获得勃林格殷格翰公司的旅行协助，以参加科学会议。HC:在GlaxoSmithKline的ECLIPSE项目指导委员会任职，获得酬金;是葛兰素史克(GlaxoSmithKline)赞助的两项多中心研究的联合研究员，并获得参加项目相关会议的差旅费; has three contract service agreements with GlaxoSmithKline to quantify the CT scans in subjects with COPD and a service agreement with Spiration Inc to measure changes in lung volume in subjects with severe emphysema; was the co-investigator (D Sin PI) on a Canadian Institutes of Health – Industry (Wyeth) partnership grant; has received a fee for speaking at a conference and related travel expenses from AstraZeneca (Australia); was the recipient of a GSK Clinical Scientist Award (06/2010-07/2011). DAL: Received grant support, honoraria and consultancy fees from GlaxoSmithKline. WM: Received travel assistance from GlaxoSmithKline to attend ECLIPSE study meetings. SR: Received fees for serving on advisory boards, consulting or honoraria from Almirall, APT Pharma, Aradigm, Argenta, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Dey, Forest, GlaxoSmitkKlein, HoffmanLaRoche, MedImmune, Mpex, Novartis, Nycomed, Oriel, Otsuka, Pearl, Pfizer, Pharmaxis, Merck and Talecris. ES: Received an honorarium for a talk on COPD genetics, grant support for two studies of COPD genetics, and consulting fees from GlaxoSmithKline; honoraria for talks and consulting fees from AstraZeneca. JV: Received fees for serving on advisory boards for GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Nycomed and Boehringer Ingelheim, and has received speaker fees from GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Novartis and Nycomed; has received travel assistance from GlaxoSmithKline to attend ECLIPSE study meetings; his wife has previously worked in pharmaceutical companies, including GSK and AstraZeneca. EW: Serves on an advisory board for Nycomed; has received lecture fees from GlaxoSmithKline, AstraZeneca and Novartis, and has received research grants from GlaxoSmithKline and AstraZeneca. AA: Received travel assistance from GlaxoSmithKline to attend ECLIPSE study meetings and honorarium for speaking at conferences and participating in advisory boards from Almirall, Astra-Zeneca, Boheringer-Ingelheim, Chiesi, Esteve, GSK, Medimmune, Novartis, Nycomed, Pfizer, Roche and Procter & Gamble.

介绍

包括心血管疾病、慢性呼吸道疾病、癌症和糖尿病在内的非传染性疾病是本世纪的主要全球健康问题[1]。非传染性疾病是世界疾病负担和死亡的主要原因，即使在低收入和中等收入国家，非传染性疾病的患病率也在增加，不受控制的非传染性疾病造成的代价巨大，它们是造成贫困和阻碍经济发展的一个未得到充分认识的原因［２］。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是主要的呼吸道非传染性疾病［２］，[3]。大约10%的成年人患有此病[4]据预测，到2020年，它将成为世界上第三大死亡和残疾原因[5]。

持续的、低水平的全身性炎症被认为在包括COPD在内的许多非传染性疾病中起着重要的致病作用[6]。据报道，COPD患者循环白细胞(WBC)、c反应蛋白(CRP)、白细胞介素6 (IL-6)和8 (IL-8)、纤维蛋白原和肿瘤坏死因子α (TNFα)水平升高[7]- - - - - -[9]。然而，大多数先前的研究都是小规模的横断面研究，显示患者之间的变异性很大，没有考虑潜在混杂因素的影响，如吸烟状况和抗炎药物治疗，重要的是，没有调查它们与疾病相关临床结果的关系。

炎症反应是由许多不同的细胞和分子组成的复杂网络[10]，[11]。解决这种复杂性是更好地理解和治疗非传染性疾病的关键挑战［２］尤其是慢性阻塞性肺病[12]，[13]。新兴的网络医学领域为探索一种疾病明显不同的表型的复杂性提供了一个平台[14]。

因为COPD是一种肺部和肺外表现的复杂疾病[15]在美国，特异性临床表型的识别和前瞻性验证是开发新型和更有效的治疗方法的关键[16]。我们假设慢性阻塞性肺病中系统性炎症的持续存在构成了一种新的慢性阻塞性肺病表型[16]因为它并非发生在所有COPD患者中，但如果持续存在，则与较差的临床结果相关。为了验证这一假设，我们对1755名COPD患者、297名吸烟者和202名非吸烟者进行了ECLIPSE研究[17]：（1）流行程度、时间稳定性和网络模式(炎症[18]COPD中最常研究的6种炎症生物标志物(白细胞计数、CRP、IL-6、IL-8、纤维蛋白原和TNFα)[8]，[9]；而且,（2）在3年随访中，它们与临床特征和相关结果的关系。我们的结果支持持续性全身炎症的存在构成了一种新的COPD表型。

方法

研究设计与伦理

ECLIPSE研究的设计和方法(Clinicaltrials.gov标识符NCT00292552;GSK研究代码SCO104960)此前已发表[17]。简单地说，ECLIPSE是一项观察性纵向研究，在基线访问后，参与者在3个月、6个月和每6个月评估一次，持续3年。ECLIPSE符合赫尔辛基宣言和良好临床实践指南，并已获得参与中心的伦理委员会/机构审查委员会的批准信息S1）.所有参与者提供书面知情同意书。

人口

我们在ECLIPSE研究中招募了2164名COPD患者，337名吸烟者和245名非吸烟对照组[15]。COPD患者为男性/女性，年龄40-75岁。，with a baseline post-bronchodilator Forced Expiratory Volume in 1 sec. (FEV1) <参考值的80%，即FEV1/强制肺活量(FVC)比值≤0.7，当前或以前吸烟史≥10包年。他们在入组前4周内未报告COPD加重[17]。对照组为40-75岁的健康男性/女性受试者。肺活量正常;吸烟者对照组为吸烟史≥10包年的当前或前吸烟者。而非吸烟对照组的吸烟史<1包年。在当前的分析中，我们只纳入了分析的6种生物标志物数据完整的受试者(1755名COPD患者(纳入ECLIPSE的COPD患者中81%)，297名肺功能正常的吸烟者(88%)和202名非吸烟者(83%))。

测量

ECLIPSE研究中使用的方法已在其他地方详细发表[15]，[17]。简单地说，通过验证问卷记录临床数据，营养状况评估为身体质量指数(BMI)和无脂肪质量指数(FFMI)，后者通过生物电阻抗测量[15]，[17]。研究前一年和随访期间的病情恶化均记录在其他地方[19]。根据国际指南进行肺活量测定和6分钟步行距离(6MWD)[20]，[21]。使用了欧洲煤钢共同体的肺活量参考值[22]。BODE指数的计算方法如前所述[23]。胸部低剂量计算机断层扫描(CT) (GE医疗集团或西门子医疗集团)[15]，[17]获得了;肺部CT体素< - 950 Hounsfield单位的百分比用于量化肺气肿水平(肺工作站2.0。VIDA诊断公司，爱荷华市，美国)[24]。

当前研究特别感兴趣的是生物标志物测量。为此，在早晨、空腹后、基线和一年随访时，将外周静脉血收集到真空管中。在中心临床实验室测定循环白细胞计数。全血1500 g离心10 ~ 15分钟制备血清，2000 g离心10 ~ 15分钟获得血浆(EDTA为抗凝剂)。样品保存在-80°，直到集中分析。IL-6、IL-8和TNF-α血清浓度通过有效的免疫测定法测定(SearchLight Array Technology, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL, USA)，而CRP (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)和纤维蛋白原(K-ASSAY纤维蛋白原检测，Kamiya Biomedical Co.， Seattle, WA, USA)水平则通过免疫浊度测定法测定，该方法可用于EDTA血浆。IL-6、IL-8、TNF-α、CRP和纤维蛋白原的定量下限(LLQ)分别为0.4 pg/mL、0.8 pg/mL、4.7 pg/mL、0.02µg/mL和5.4 mg/dL。在一些个体中，生物标志物浓度低于LLQ。为了避免人群数据的向下偏倚，在LLQ值低于个体的分析中使用了LLQ值的一半的名义水平[25]。

统计分析

结果显示为平均值(SD)、中值[四分位数范围[IQR]]、频率分布(四分位数)或比例(视情况而定)。由于连续变量均无正态分布，故采用Kruskal-Wallis检验分析组间差异的统计学意义。使用Cochran-Mantel-Haenszel检验评估分类变量的差异。采用Logistic回归研究COPD患者持续全身炎症的相关因素。p值小于0.05(双侧)为显著性。

结果

人口统计学和临床数据

表1介绍招募时所有参与者的主要人口学特征和临床特征。平均而言，COPD患者有中度至严重的气流限制，正如预期的那样，与对照组相比，他们抱怨有更多的症状、加重和心血管疾病。非吸烟者和非COPD吸烟者的肺活量正常，年龄略小于COPD患者。对照组中女性比例较高。

缩略图
下载:
表1。均值(SD)，中位数[IQR]，或三组参与者在基线时主要特征的比例。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.t001

招募时全身炎症的横断面分析

图1显示了三组研究对象招募时测量的六种炎症生物标志物的箱形图，和表1显示他们的中位数[IQR]值。尽管每一组内差异很大(注意对数刻度)图1)，组别之间的绝对差异相对较小(表1)，平均而言，COPD患者的WBC计数和CRP、IL-6和纤维蛋白原水平明显高于肺功能正常的吸烟者和非吸烟者，而IL-8和TNFα值在非COPD吸烟者中较高(图1，表1）.CRP、IL-6和纤维蛋白原不受主动吸烟的影响，目前吸烟者的白细胞计数仅略高于戒烟者和非吸烟者(表S1）.在COPD患者中，WBC计数和CRP、IL-6和纤维蛋白原的血清水平，而IL-8和TNFα的水平不随气流限制的严重程度而增加(表S2）.就绝对而言，GOLD阶段之间的系统性生物标志物水平差异很小，而且在不同阶段之间往往不一致(表S2）.

缩略图
下载:
图1所示。COPD患者、肺功能正常的吸烟者和非吸烟者基线时不同生物标志物的箱线图(对数标度)。

有关进一步解释，请参阅文本。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.g001

为确定炎症生物标志物升高的患病率，>值为95th健康的非吸烟者百分比被认为是不正常的[26]，[27]（表S3）.77%的非吸烟者，42%的吸烟者，重要的是，30%的COPD患者没有任何异常的生物标志物。图S1显示异常生物标志物值的个体百分比在吸烟者(相对于非吸烟者)中显著向右移动(炎症更多)，在COPD患者中更是如此(相对于吸烟者和非吸烟者)。

图2展示了三组参与者全身炎症模式的网络布局。网络的每个节点代表一个生物标志物，其大小与每组中异常值的百分比成正比(如图所示)。如果1%或以上的受试者共享特定生物标志物的异常值，则链接节点，链接的宽度表示该百分比的大小。在非吸烟者中，根据定义，淋巴结很小，但有趣的是，连接很少而且很薄，这表明实际上不存在炎症(图2）.在肺功能正常的吸烟者中，一些淋巴结(WBC、IL-8和TNFα)比非吸烟者更大(p<0.001)，而其他淋巴结(CRP、IL-6和纤维蛋白原)大小相似(p = ns)，现在可以清楚地看到一个网络(炎症)，有许多粗粗的连接线(图2）.与肺功能正常的吸烟者相比，COPD患者的网络进一步发展(链接更多更厚)，其中一些节点(WBC (p<0.03)、CRP (p<0.001)、IL-6(p<0.001)和纤维蛋白原(p<0.001))增加，而其他节点(IL-8 (p<0.02)和TNFα (p<0.001))减小(p<0.001)。图2）.将目前肺功能正常的吸烟者与患有COPD的前吸烟者进行比较时，这种模式得以维持(图S2）.因为IL-8和TNFα似乎是吸烟的主要标志，而不是COPD的标志(表S1,图2和S2)，我们将它们排除在进一步分析之外。

缩略图
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图2。招募时，非吸烟者(n = 202)、肺功能正常的吸烟者(n = 297)和COPD患者(n = 1755)的全身炎症反应(炎症)网络布局。

网络的每个节点对应于本研究中确定的六个炎症生物标志物之一(见颜色代码)，其大小与异常值的患病率成正比(>95th不吸烟者百分比)的特定生物标志物在特定组的受试者(每个节点内显示的精确数字)。如果网络中超过1%的受试者共享这两个生物标志物的异常值，则连接两个节点，其宽度与该比例成正比。有关进一步解释，请参阅文本。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.g002

系统性炎症的纵向稳定性

图3显示在基线和一年后测定的COPD患者的上四分位数分布中，零、一个和两个(或更多)生物标志物(WBC、CRP、IL-6和纤维蛋白原)的比例(表S4）.在招募时(左柱)，28%的COPD患者在上四分位数中有两个或两个以上的生物标志物，一年后这些患者中仍有56%(右上柱)。总体而言，在基线和一年后具有2个或更多生物标志物的受试者占研究患者人群的16% (图3）.相比之下，43%的COPD患者在其分布的上四分位数中没有任何生物标志物，一年后，70%的患者仍然如此(右下角柱状图)。这些受试者占被研究人口总数的30%。其比例随着气流限制的GOLD期而下降，而持续炎症患者的比例略有增加(图S3）.每组参与者在一年随访中分析的四种生物标志物在基线时确定的系统性炎症是稳定的(图S4）.

缩略图
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图3。在基线时(左柱)和随访一年后(右柱)，COPD分布中无、有一个或两个(或多个)生物标志物(WBC计数、CRP、IL-6和纤维蛋白原)的患者比例。

有关进一步解释，请参阅文本。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.g003

全身炎症、疾病特征和临床结果的关系

表2比较有(2+生物标志物水平升高)和无(无)持续(在基线和1年后)系统性炎症的患者的基线人口统计学、临床、功能和影像学特征。两组患者的年龄和性别相似，但患有持续性全身炎症的患者更肥胖，吸烟的累积暴露量略高，并且更有可能是目前的吸烟者，症状更严重，健康状况更差，报告COPD加重和心血管疾病的患病率更高，使用吸入类固醇的比例更高，但不使用他汀类药物。这些患者的运动耐受性和BODE指数稍差，但两组之间的慢性支气管炎流行率、气流限制可逆性程度或CT-肺气肿程度均无差异(表2）.表3介绍了慢性阻塞性肺病持续全身炎症的logistic回归分析结果。年龄、BMI(但不包括FFMI，表明脂肪组织的作用)、当前吸烟、健康状况和气流限制与持久性系统性炎症风险增加有关。有趣的是，性别、累计吸烟暴露、有无慢性支气管炎、既往急性加重率、使用ICS、心血管疾病史、他汀类药物使用、运动耐受性和有无肺气肿与慢性阻塞性肺病持续系统性炎症的存在无关(表3）.

缩略图
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表2。比较基线和一年随访时无或两个(或两个以上)生物标志物水平在COPD分布上四分位数的COPD患者的基线人口统计学、临床、生理和影像学特征。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.t002

缩略图
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表3。持续性全身炎症的逻辑回归总结(定义为两次就诊中至少2个生物标志物处于上四分位数)。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.t003

在3年随访期间，全因死亡率(13% vs. 2%， p<0.001)和COPD年度加重率(根据既往加重率调整(1.5 (1.5)vs. 0.9 (1.1)， p<0.001)[19])在患有持续性系统性炎症的个体中，与没有这种疾病的个体相比，其胆固醇水平明显更高。相比之下，没有FEV的速度1下降(−33±46 vs.−33±43 ml/yr)。，p = 0.905), weight loss (−1.3 (6.7) vs. −0.7 (5.5) Kg, p = 0.504) or the occurrence of new cardiovascular events (7% vs. 9%, p = 0.500) were significantly different between these two groups.

讨论

这项研究提供了三个相关和新颖的观察结果。首先，它描述了COPD患者的全身炎症网络模式(炎症体)，并将其与肺功能正常的吸烟者和非吸烟者区分开来。其次，它表明，在所有COPD患者中，全身炎症并不是一个恒定的特征，因为大约三分之一的研究对象在基线时没有任何异常的生物标志物，大约同样比例的患者在一年的随访后仍保持“无炎症”。最后，它确定了一个炎症生物标志物水平持续升高的COPD患者亚组，尽管肺功能损害相对相似，但全因死亡率和加重频率显著增加。因此，这些炎症患者可能在更大的COPD患者群体中构成一种新的独特表型，并可能成为新的治疗策略的目标。

此前有几项研究报道，在临床稳定的COPD患者中，循环WBC、CRP、IL-6、IL-8、纤维蛋白原和TNFα水平升高[8]，[28]- - - - - -[37]。然而，由于所研究的患者数量相对较少，所观察到的值具有较大的变异性，测量大多是在单一情况下进行的，没有考虑吸烟状况和抗炎药物治疗等潜在混杂因素，而且重要的是，由于其横断面设计，无法建立与疾病相关临床结果的纵向关系。我们的研究克服了这些局限性，因此提供了关于COPD中系统性炎症的真实患病率及其在疾病进展中的重要性的新信息。

炎症反应是由多种细胞类型和介质组成的复杂网络[10]，[11]新兴的网络医学领域才刚刚开始破译[14]，[38]。我们使用了这种方法［２］，[12]，[13]识别全身炎症生物标志物(炎症体)之间的关系[18]有或没有慢性阻塞性肺病的吸烟者。我们认识到我们的结果是不完整的，但它们表明，与目前的理解不一致[7]- - - - - -[9]在美国，全身性炎症不是COPD的一个恒定特征，如果出现至少1年，在3年随访时与更糟糕的COPD结局相关。在非炎症患者和炎症患者之间，年龄、性别和吸烟暴露程度相似，但后者更肥胖、呼吸困难、健康相关生活质量较低、更频繁的恶化、更差的运动耐受性、更高的BODE指数和报告更多的心血管疾病，尽管使用了类似的他汀类药物(表2）.有趣的是，尽管气流限制在持续炎症患者中略差，但COPD的大多数肺部特征，如慢性支气管炎的流行率、肺气肿的程度、支气管扩张剂反应和FEV率1随访期间，两组的下降情况相似(表2）.Logistic回归分析确定年龄、BMI、当前吸烟、健康状况和气流限制是持续炎症的危险因素，而性别、累积吸烟暴露、有无慢性支气管炎、既往急性加重率、使用ICS、心血管疾病史、使用他汀类药物、运动耐受性和有无肺气肿被排除在外(表3）.综上所述，这些观察结果表明，COPD的系统性炎症不一定与肺部疾病的严重程度平行，并提出了关于其肺部起源的问题(“溢出”假说)。[9]。相反，持续炎症的患者更肥胖，这一事实支持炎症的潜在系统性起源[39]，尽管存在其他潜在机制，如气道细菌定植的存在[40]和/或睡眠呼吸暂停综合征重叠[41]不能排除，因为它们没有在ECLIPSE中进行调查。COPD全身炎症的起源仍有待确定。然而，我们的发现与Garcia-Aymerich的发现是一致的等他们使用不同的方法学方法(聚类分析)也在随访4年的342名COPD患者中发现了一种“全身性”COPD亚型，其特征是更多的全身性炎症和更高比例的肥胖[42]。

我们研究的一个重要观察结果是，在3年随访期间，持续炎症患者的全因死亡率(13% vs. 2%)和每年中度/重度COPD加重率(1.5 vs. 0.9 /年)高于非炎症患者(p<0.001)。这些观察结果具有临床意义，因为到目前为止，气流限制的严重程度一直被用作指导COPD治疗的最重要标准[43]，而我们的研究表明，具有相似程度的气流限制的患者可能会有不同的结果，这取决于是否存在持续性系统性炎症。事实上，即使在中度气流受限的患者中，系统性炎症生物标志物也会持续升高(图S3）.在这种情况下，值得注意的是，在这项研究中确定的220例持续性全身炎症患者中(表2)， 89例(40%)根据Hurst的定义为频繁加重者等[19]在随访的第一年，另外61例(28%)有单次加重，其余70例(32%)报告没有加重，这表明频繁加重的表型[19]这里所描述的持续炎症表型并不一定能识别相同的个体。最后，考虑到吸入糖皮质激素在减少COPD全身炎症方面的疗效有限[44]在美国，持续性全身炎症患者可能需要不同的治疗方法来优化疾病管理，这将在未来的研究中进行探索。

我们的研究有几个优势和局限性。迄今为止，它提供了一组稳定、特征良好的COPD患者的系统性炎症生物标志物的最大纵向调查，并将其结果与吸烟和不吸烟对照组进行了比较[17]。后一个方面对于正确解释本文报道的结果很重要，因为观察到的巨大生物标志物可变性需要建立较高的正常值。同样，考虑到吸烟的显著影响，任何对COPD炎症标志物异常水平的准确解释都必须考虑到这一点。我们对患者进行了3年的前瞻性随访，这是我们研究的另一个优势，因为它不仅可以评估生物标志物水平的时间稳定性，而且重要的是，可以调查它们与临床相关结果的关系，从而确定与系统性炎症持续存在相关的临床结果较差的COPD患者的一个独特亚组。我们的研究也有一些潜在的局限性。首先，这是一项描述性研究，因此我们的结果只显示了相关性，并不能证明因果关系。此外，由于这是一个探索性分析，我们选择通过不调整多重比较来确定尽可能多的可能差异进行进一步研究。因此，我们的分析和结论需要在基于这些假设的前瞻性研究或包含类似数据的其他队列中进行复制。其次，炎症反应的生物学是复杂的，我们只研究了有限的一组生物标志物。然而，我们选择的生物标志物与以前大多数研究所调查的相一致[8]，[28]- - - - - -[33]在临床实践中经常很容易测量。然而，我们没有研究组织修复的标志物，炎症和修复之间的平衡可能对COPD的病理生物学很重要[45]。第三，ECLIPSE招募的患者大多来自医院诊所，并根据当地医生的治疗。当将结果与未经治疗的患者或接受初级护理的患者进行比较时，需要考虑这些因素，因为该研究中没有轻度气流受限的患者(GOLD 1级)。最后，死亡率数据是指全因死亡率，因为研究中没有记录特定原因死亡率。

总之，本研究开始描述与COPD相关的全身炎症网络模式(炎症体)，以及它与肺功能正常的吸烟者有何不同。它还确定了一个生物标志物水平持续升高的COPD患者亚组，尽管有类似的肺损伤，但与更高的恶化发生率和更差的生存率相关，这表明这构成了一种新的COPD表型[16]。未来的临床试验将确定这些患者的最佳治疗策略。这可能对其他主要非传染性疾病也有重要的治疗意义，包括心血管和代谢疾病，这些疾病的特征也是慢性低水平全身性炎症[7]，[46]。

支持信息

图S1。

每组中无一个或多个异常生物标志物值的个体百分比的频率分布(>95th不吸烟对照组的百分位)。有关进一步解释，请参阅文本。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s001

(TIF)

图S2。

非吸烟者(n = 202)、目前吸烟者(仅)肺功能正常(n = 187)和前吸烟者(仅)COPD患者(n = 1115)基线时的系统性炎症。IL-8和TNFα受当前吸烟的影响很大，而hs-CRP、IL-6和纤维蛋白原是copd相关的炎症生物标志物。WBC计数受到吸烟和COPD的影响。有关进一步解释，请参阅文本。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s002

(TIF)

图S3。

COPD患者的百分比，按气流限制严重程度的GOLD阶段划分，在基线值和一年随访后，COPD分布值的上四分位数中没有(蓝条)或2+生物标志物(红条)。欲进一步讨论，请参阅正文。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s003

(TIF)

图S4。

各组同一个体在基线时(上表)和一年后随访时(下表)分析了四种生物标志物的系统性炎症(注意n值相同)。随访1年后，各组间仍有差异，但组内基本不存在差异，说明各组系统性炎症反应稳定。有关进一步解释，请参阅文本。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s004

(TIF)

表S1。

COPD患者和肺功能正常吸烟者吸烟状态下炎症生物标志物基线值的中位数[IQR]。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s005

(多克斯)

表S2。

通过气流限制GOLD阶段测定COPD患者炎症生物标志物基线值的中位数[IQR]。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s006

(多克斯)

表S3。

95th健康的非吸烟者在基线时确定的六种生物标志物的百分位值。有关进一步解释，请参阅文本。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s007

(多克斯)

表S4。

75摘要thCOPD患者在基线和一年后测定的四种生物标志物的百分位值。有关进一步解释，请参阅文本。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s008

(多克斯)

信息S1。

ECLIPSE指导委员会和科学委员会成员。ECLIPSE研究调查员和研究中心位置。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037483.s009

(多克斯)

致谢

作者感谢所有参与者愿意为这项研究作出贡献，感谢所有实地工作人员的承诺和他们的工作质量。

主要研究人员和中心参与日食(NCT00292552, SC0104960)

保加利亚:Y Ivanov, Pleven;科斯托夫，索菲亚。加拿大:J Bourbeau，蒙特利尔;M菲茨杰拉德，温哥华;P Hernández，哈利法克斯;K·基利安《汉密尔顿》;R Levy，温哥华;F马尔泰斯，蒙特利尔;多唐奈，金斯顿。捷克共和国:J Krepelka，布拉格。 Denmark: J Vestbo, Hvidovre. The Netherlands: E Wouters, Horn. New Zealand: D Quinn, Wellington. Norway: P Bakke, Bergen, Slovenia: M Kosnik, Golnik. Spain: A Agusti, Jaume Sauleda, Palma de Mallorca. Ukraine: Y Feschenko, Kiev; V Gavrisyuk, Kiev; L Yashina, W MacNee, Edinburgh; D Singh, Manchester; J Wedzicha, London. USA: A Anzueto, San Antonio, TX; S Braman, Providence. RI; R Casaburi, Torrance CA; B Celli, Boston, MA; G Giessel, Richmond, VA; M Gotfried, Phoenix, AZ; G Greenwald, Rancho Mirage, CA; N Hanania, Houston, TX; D Mahler, Lebanon, NH; B Make, Denver, CO; S Rennard, Omaha, NE; C Rochester, New Haven, CT; P Scanlon, Rochester, MN; D Schuller, Omaha, NE; F Sciurba, Pittsburg, PA; A Sharafkhaneh, Houston, TX; T Siler, St Charles, MO; E Silverman, Boston, MA; A Wanner, Miami, FL; R Wise, Baltimore, MD; R ZuWallack, Hartford, CT.

指导委员会:H Coxson(加拿大)、L Edwards(美国葛兰素史克)、R塔尔-辛格(美国葛兰素史克联合主席)、D Lomas(英国)、W MacNee(英国)、E Silverman(美国)、C Crim(美国葛兰素史克)、J Vestbo(丹麦联合主席)、J Yates(美国葛兰素史克)。

科学委员会:A Agusti(西班牙)、P Calverley(英国)、B Celli(美国)、C Crim(美国葛兰素史克)、B Miller(美国葛兰素史克)、W MacNee (Chair，英国)、S Rennard(美国)、R Tal-Singer(美国葛兰素史克)、E Wouters(荷兰)、J Yates(美国葛兰素史克)。

作者的贡献

构思和设计实验:AA LDE SIR WM RT-S BEM JV DAL PMAC EW CC JCY ek HOC PB rm BC。进行实验:AA SIR WM JV DAL PMAC EW EKS HOC PB BC。分析数据:AA LDE SIR WM RT-S BEM JV DAL PMAC EW CC JCY ek HOC PB rmm BC。写论文:AA LDE SIR WM RT-S BEM JV DAL PMAC EW CC JCY ek HOC PB rm BC。

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