文摘
气道嗜酸性的证据表明,炎症反应是重要的发病机制的严重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重。目前作者的假设测试管理策略,旨在减少痰嗜酸性粒细胞计数与减少慢性阻塞性肺病加重病人的相关。
总共有82例COPD患者随机分为两组。一组根据传统治疗指南(英国胸协会(BTS)组)和其他(痰液组)治疗的额外目标最小化嗜酸性气道炎症,评估使用诱导痰嗜酸性粒细胞计数。主要结果是恶化,被归类为轻度,中度或重度。
严重发作的频率是每人每年0.5和0.2的BTS和痰液组,分别减少(平均62%)。大多数的这种好处是局限于气道嗜酸性患者炎症反应。没有区别在轻度和中度发作的频率。的平均日剂量吸入或口服糖皮质激素在审判期间两组之间没有差别。42个病人痰液组,17气道嗜酸性要求定期口服糖皮质激素减少炎症反应。
气道嗜酸性管理策略,旨在减少炎症反应,以及症状与减少严重的急性加重的慢性阻塞性肺疾病。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)预计将是第五高的发病率和原因2020年全球第三高死亡率的原因1。疾病的临床过程是一个加速肺功能下降,通常由吸烟引起,导致增加症状和残疾,被疾病的发作。这些发作极有助于水平的发病率和死亡率,并显著减少生活质量负责2。而温和的急性加重占很大一部分的工作负载在初级保健,这是严重的恶化,特别是那些导致住院,导致发病率和死亡率。他们也更昂贵,成本估计欧洲医院\ # 8364;34亿年−13。发作可能会增加疾病的发展速度,因为研究显示在一秒用力呼气量(FEV1)不返回pre-exacerbation水平4。因此,管理策略与减少慢性阻塞性肺病加重病人的相关是重要的,因为它们可能与减少发病率,死亡率,成本和可能的疾病进程。一些治疗干预措施,包括长效β-agonists5,长效抗胆碱能类6和组合包含长效β-agonists和吸入糖皮质激素吸入器7,已被证明导致恶化频率略有下降。
发作与增加气道炎症和肺功能的下降。尽管传统上被视为一个neutrophil-predominant炎症反应,嗜酸性气道炎症可能起到了重要的作用8,尤其是在更严重的慢性阻塞性肺病急性加重。发作期间,嗜酸性粒细胞增多已发现在诱导痰和支气管活检9,同时血液嗜酸性粒细胞与死亡率增加有关慢性阻塞性肺病10。此外,皮质类固醇治疗气道嗜酸性调节炎症反应,但有一个不太清楚对中性气道炎症的影响8,是有效的治疗11和预防12,13慢性阻塞性肺病急性加重。它已经表明,管理策略,这额外的目标是最小化嗜酸性气道炎症,导致显著减少由于哮喘发作,住院治疗上14。现在的作者也表明痰诱导是可行的和安全的在中度和重度慢性阻塞性肺病患者15。这种技术被用来测试的假设一个管理策略,其他目的的气道嗜酸性降低炎症反应,与降低COPD患者急性加重。
方法
主题
目前作者连续邀请患者遇到了入口准则Glenfield医院(莱斯特,英国)2003年2月至2004年1月参加这项研究。慢性阻塞性肺病的诊断是基于一个兼容的历史和肺量测定法(肺机能图,女仆莫顿,英国),显示post-bronchodilator FEV1/用力肺活量比值< 70%,FEV1< 80%的预测。所有患者固定气道阻塞,FEV建议1从pre-bronchodilator基线增加< 15%,或者FEV1< 1.2 L, < 200毫升增加15分钟后400年政府μg吸入舒喘灵吗通过大量的间隔。排除标准:1)患者< 45岁;2)临床哮喘史或急性喘息,呼吸困难或恶化与过敏原;和3)临床上重要的、客观地展示了疾病,如心脏衰竭、支气管扩张、肺癌。这项研究是由当地研究伦理委员会批准,所有的病人给予书面知情同意。
测量
以下记录基线特征:年龄;性;详细的吸烟史;肺康复状态;身体质量指数;血清免疫球蛋白E;α1抗胰蛋白酶水平;和血液嗜酸性粒细胞计数。使用糖皮质激素或抗生素和住院治疗上的数量由于慢性阻塞性肺病,验证通过案例报告评审,也记录下来。病人接受了胸部和呼出一氧化氮(NO)的测量,计算,最好的三次在250毫升的呼气流量·s−1用化学发光分析仪(洛根的研究,罗彻斯特,英国)。所有患者进行肺功能测试。肺量测定法进行了使用肺机能图®和最好的三个读数。气体传输和肺总量测定使用单一的屏息一氧化碳和氦稀释技术,分别。痰诱导了根据一个标准协议15,16。病人完成症状日记卡和记录每天早上最大流量。短效β-agonists或抗胆碱能类和长效支气管扩张剂保留6和12 h,分别在每个访问。每一次访问太阳系时,病人接受没有测量,肺量测定法,15分钟后政府400μg吸入舒喘灵通过大量隔离设备和痰诱导。生活质量也使用慢性呼吸道问卷评估17。患者症状评估借助视觉模拟量表(血管)。每一次访问太阳系时,都标志着三行每个病人测量100 mm,这代表了呼吸困难的症状,咳嗽和痰生产。显著改变症状是假设,因此,有必要升压或降压治疗,如果血管总分得分> 34毫米不同基线访问,因为这是> 2×sd外限制的可重复性测量慢性阻塞性肺病患者15。
协议
为了确保最优匹配的组,最小化的过程18被第三方使用随机选择受试者分为两组。根据FEV分层的病人了1、基线痰嗜酸性粒细胞计数和住院的慢性阻塞性肺病。患者随访6个月每月的第一,然后每2个月在接下来的6个月。一组是根据协议旨在优化治疗症状(英国胸协会(BTS)管理组),另据气道嗜酸性协议旨在减少炎症反应,以及优化症状(痰管理组;表1⇓)。
两组病人被告知更改治疗前5天内通过电话访问。BTS管理组,治疗的层次结构是:短效β-agonist,常规抗胆碱能长效β-agonist,长效抗胆碱能、茶碱,最后,审判nebuliser(表2⇓)。在这组,吸入型皮质类固醇激素持续在同一剂量如果病人已经接受他们。在其他病人,吸入糖皮质激素(800 - 1000年μg倍氯米松等价物·−1)开始在访问一个如果有改善FEV > 15%1,或200毫升30毫克的强的松2周后,所建议的指导方针19。痰管理组,患者症状控制后相同层次结构的如前所述,还跟着一个附加议定书旨在减少痰嗜酸性粒细胞计数用最小的适当剂量的抗炎治疗。目的是使痰液嗜酸性粒细胞计数< 3%,没有证据的皮质类固醇的利益低于这一水平8,20.。痰液嗜酸性粒细胞计数> 3%,增加抗炎治疗。吸入糖皮质激素剂量的增加只是一个与剂量符合常见的临床实践。数是1 - 3%,抗炎治疗是没有改变,在那里数< 1%,抗炎治疗是减少。治疗不下台,如果严重恶化,发生在前一个月以后的定义,无论症状。抗炎治疗的层次结构如表2所示⇓。
当病人不能产生足够的唾液样本,没有呼出空气中浓度作为代孕eosinophilc气道炎症的标志。目的是实现一个没有级别3 - 8磅的,基于水平的不稳定和不稳定慢性阻塞性肺病患者21,符合目前作者的早期作品在哮喘14,使用相同的抗炎药物的层次结构。偏见是避免通过确保调查人员负责识别急性加重和确定临床控制,以及临床医生负责改变治疗,没有意识到病人的随机状态。
目前研究COPD恶化的定义是“持续恶化的病人的稳定状态的条件,除了正常的日常变化,这是急性发作和需要改变常规药物潜在的慢性阻塞性肺病患者”。发作被记录为轻微、中等和严重13如下。(1)轻度:确认日记卡的主要和/或次要症状的变化特点是两个或两个以上的三个主要症状(即。痰量增加呼吸困难,或痰脓),或任何一个主要症状与任意两个次要症状(即。增加鼻涕、气急、喉咙痛、咳嗽或发烧)≥2天连续但是国内成功的自我管理。2)适度:呼吸道症状恶化导致病人接受治疗的家庭医生诊所或计划外的出勤率。3)严重:呼吸道症状恶化导致病人被送进医院。
分析
主要的终端是轻微、中等和严重的慢性阻塞性肺病急性加重,前面定义。二级终端包括:1)意思是日常使用的吸入和口服糖皮质激素;2)肺功能的变化;3)血管症状;和4)生活质量分数。两组比较的人口使用简单的描述性统计。为12个月,意味着痰嗜酸性粒细胞计数表示为曲线下的面积,比较使用未配对t。使用泊松回归严重发作的频率进行了分析与调整基线严重发作的频率的微小的区别。轻度和中度发作的频率不符合泊松分布,而不是使用负二项回归相比。FEV的变化1、症状、生活质量和总口头和吸入皮质类固醇的使用被重复方差分析分析。剂量吸入糖皮质激素被表示为beclamethasone剂量当量,卡松认为的两倍和布地奈德均等的。这项研究是动力> 80%的几率在5%水平的检测25%和减少66%的中度和重度发作,分别基于频率估计恶化(意味着±sd)为1.9±2.6·病人−1·年−1根据吸入类固醇在阻塞性肺疾病在欧洲学习12和本研究的审计数据显示,据估计严重恶化的频率0.6·病人−1·年−1。这项研究的数据来自一些癫痫病人,这些病人没有完成由意向处理分析,推断为12个月。
结果
总共有112患者,其中90名同意参与这项研究。大多数病人拒绝这样做因为物流原因研究条目。随机之前,4名患者退出:三个没有提供理由和一个开始透析。两个患者死亡:一个因COPD恶化和其他因心肌梗塞。两名患者被排除在外的肺功能不符合入境条件:显示FEV之一1> 80% pred,另一个明显的支气管扩张剂可逆性。总共82名患者随机分为两组(图。1⇓)。患者基线特征都有很好的匹配(表3所示⇓)。
痰在603年成功地获得了746次(80.8%的成功率)。没有并发症的痰诱导过程。总的来说,意味着痰嗜酸性粒细胞计数,表示为曲线下的面积,并没有统计上显著降低痰液管理集团(意味着减少(95%可信区间(CI) 11 (58-50) %;p = 0.70)。然而,当每组分层根据基线痰嗜酸性粒细胞计数,痰管理与显著减少(63 (21 - 83)%;p = 0.01)痰中嗜酸性粒细胞计数超过12个月的子群的基线嗜酸性粒细胞计数> 3%(图2所示⇓)。
严重恶化的总数20岁在9个病人BTS小组和七分之八的患者痰液组。入学的路线通过全科医生(GP) 75%的病例和999 -紧急电话在25%的情况下。估计平均每年(95% CI)严重发作的频率为0.5(0.3 - -0.8)和0.2 (0.1 - -0.4)BTS和痰液组,分别。有显著减少62(5 - 72)%之间的严重的急性加重(p = 0.037) BTS管理组和痰管理集团(图3所示⇓)。事后分析表明,大部分的收益发生在一个基线的子群痰嗜酸性粒细胞计数> 3%。在这个群,严重发作的频率为0.08年−1痰液组(n = 12,一个恶化)和0.7年−1在对照组(n = 11,八发作)。中度急性加重的估计平均频率是2.8(2.3 - -3.4)和2.5(2.1 - -3.1)·年−1BTS和痰液组,分别(平均减少10 (30-43)%;p = 0.66)。估计是轻度发作的频率为10.2(9.2 - -11.2)和7.9(7.0 - -8.8)·年−1BTS和痰液组,分别(平均减少23 (14-49)%;p = 0.22)。
总的来说,口服皮质类固醇的使用没有区别在两组之间。均值±sd剂量·病人−1·天−1口服强的松为1.9±0.9毫克BTS组相比,2.0±0.6毫克痰液组(p = 0.22)。所有口服皮质类固醇使用BTS小组是由于短期课程的predinisolone反应加重。均值±sd吸入皮质类固醇的剂量(倍氯米松等效剂量·病人−1·天−1)是1248±25μg BTS组与976年相比±51μg痰液组。虽然少吸入皮质类固醇是用于痰集团在整个研究(p = 0.001),平均每日剂量吸入激素的变化从基线两组之间没有差异(p = 0.22)。总共35的40例BTS小组正在吸入型皮质类固醇激素。42个病人的痰管理组,17个需要口服糖皮质激素减少痰嗜酸性粒细胞在某个阶段和11完成研究不如他们已经开始使用吸入皮质类固醇。这11个病人,五个人完全脱离吸入糖皮质激素。post-bronchodilator FEV没有显著变化1,两组之间的生活质量或症状(图4所示⇓)。在一个事后分析没有相关性基线呼出没有和基准痰嗜酸性粒细胞微分细胞数量在整个人口(r = 0.174, p = 0.125)。为了测量炫目的成功过程中,病人被要求猜测哪一组他们认为他们被分配到;28个病人猜对了,28个病人猜错误和16个病人不确定。
讨论
它已经表明,气道嗜酸性管理策略,旨在减少炎症反应和症状与慢性阻塞性肺病急性加重的频率显著减少需要住院。绝大多数的利益发生在患者气道嗜酸性明显的炎症反应。没有相关的管理策略是整体增加吸入或口服糖皮质激素的使用,尽管有证据表明,增加气道嗜酸性皮质类固醇疗法是针对患者炎症反应在干预组。没有观察到不同的频率温和,自我管理的急性加重或中度发作的频率需要全科医生或计划外诊所检查。
目前发现嗜酸性气道炎症与严重的急性加重的慢性阻塞性肺病。这个解释与早期的研究一致确定气道嗜酸性增加炎症反应在慢性阻塞性肺病恶化9和流行病学的证据之间的一个关联外周血嗜酸性粒细胞计数和死于慢性阻塞性肺病加重病人的10。皮质类固醇疗法似乎选择性抑制COPD气道嗜酸性影响炎症反应8,22。进一步支持气道嗜酸性作用,炎症反应在慢性阻塞性肺病加重病人的的起源是由一致的证据表明,皮质类固醇治疗会增加康复的速度严重恶化11,防止发生严重的恶化13。嗜酸性气道炎症是否恶化或显示有关的另一个corticosteroid-responsive机制尚不清楚。进一步的研究更有选择性抑制剂的嗜酸性气道炎症,如anti-interleukin-5抗体23,可能有助于回答这个问题。
缺乏管理策略的效果在轻度和中度急性加重表明这些事件的机制可能不同于严重的慢性阻塞性肺病加重病人的机制。有一些支持这种观点,因为吸入治疗fluticasone与减少严重的慢性阻塞性肺病加重病人的大于那么严重事件13。吸入激素治疗也更有效更严重的气流梗阻患者24这仍有可能潜在的病理和皮质类固醇COPD急性加重的响应能力不同疾病严重程度增加。未来的研究应该调查这种可能性。
目前发现有相似之处主要是严重的慢性阻塞性肺病患者,早期的发现严重哮喘患者的研究14,一个类似的管理策略与严重的恶化和减少68%的数量显著减少急性加重,需要住院。这表明可能有相似之处慢性阻塞性肺病加重病人的和严重的哮喘的机制。然而,一个重要的不同之处,在这两项研究的结果是,有一个显著的减少痰嗜酸性粒细胞计数在干预组患者在COPD患者中发生哮喘。这可能是由于痰液嗜酸性粒细胞是不一致的特性在COPD患者哮喘。另一个可能性是慢性阻塞性肺病与一定程度的吸入激素抵抗,可能因为气道嗜酸性功能重要的炎症反应是局限于远航空公司25,26。分析仅限于时,值得注意的是,最高的组患者基线痰嗜酸性粒细胞计数,显著减少观察痰液嗜酸性粒细胞计数超过12个月的研究和大部分的利益仅限于这群。有趣的是,这是常常需要使用长期口服皮质类固醇疗法来达到这个目的。
本研究的另一个潜在的限制是痰微分单元数量不能用于∼20%的访问。呼出没有当选为代孕嗜酸性气道炎症的标志。没有是一个不完美的嗜酸性气道炎症的标志,特别是在当前吸烟者21。然而,目前的方法是由一些证据表明,呼出不与痰嗜酸性粒细胞计数在慢性阻塞性肺病27,提高呼出没有更接近于皮质类固醇治疗的积极反应比其他呼吸道疾病患者的临床标记28。基线之间没有显著的关系被发现没有呼出和基线痰嗜酸性粒细胞计数。这表明,呼出不不是一个好的标志滴定类固醇治疗在慢性阻塞性肺病。尽管如此,目前的作者仍能够展示出显著影响当前的管理策略。痰嗜酸性粒细胞计数这一事实并没有提供相当数量的患者和没有一个有效的替代标记炎症标记物的使用存在很严重的问题在慢性阻塞性肺病的管理。
不可能以一个真正的双盲方式进行研究。然而,额外的护理是确保临床医生决定临床控制被忽视病人的随机状态,管理决策协议驱动的。此外,住院治疗和管理决策恶化主要是由病人或他们的初级保健医生,都盲目的随机状态。目前作者的决定基于病人的临床控制响应之前验证血管症状17。相信这一战略和管理层次与管理策略在保持所倡导的准则19。然而,严格控制的可能性与更好的控制相关的症状可能是不能排除急性加重。
这项研究的目的是探讨影响气道嗜酸性调制的炎症反应在慢性阻塞性肺疾病的结果。评估的临床效用的管理策略或没有进行成本效益分析。尽管痰诱导似乎是安全的严重慢性阻塞性肺疾病患者15,处理诱导痰是一个相对复杂的过程与重要的相关技术人员的时间和费用。管理策略的临床效用将测量气道嗜酸性的炎症反应可能是更大的,如果技术可以简化和提供更多的直接结果。目前的结果应该刺激这些技术的发展。
脚注
社论评论见831页。
- 收到了2006年11月8日。
- 接受2007年1月21日。
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