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在大多数情况下,哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是两个明显不同的疾病实体。然而,在一些患者可能有明显的重叠两个条件。这就构成了一个重要关注的领域,因为这些病人通常被排除在随机对照试验(主要是因为吸烟史的哮喘或因为重要的支气管扩张剂可逆性的COPD)。因此,他们的病理学,预后和对治疗的反应很大程度上是未知的。这可能会导致次优的管理,可以限制的发展更加个性化的治疗方案。新兴的基因和分子信息加上新的生物信息学能力提供新信息能够铺平了道路走向新分类法的呼吸道疾病。在本文中,我们问题的当前值“哮喘”和“慢性阻塞性肺病”仍然有用的诊断标签;讨论科学和临床进展在过去的几年中对解体气道疾病的复杂性,从临床表型的定义和endotypes更好的理解细胞和分子网络作为人类疾病的主要致病因素(所谓的系统医学);和总结一些正在进行的研究可能移动领域向一个新分类法的呼吸道疾病,希望一个更个性化的医学方法,重点将从治疗疾病的当前目标尽可能最好的所谓的P4药,一种新型的医学预测、预防、个性化和参与性。
- 哮喘
- 慢性阻塞性肺病的机制
来自Altmetric.com的统计
理由:为什么问?
威廉·奥斯勒先生,可以说是现代医学的创始人,在19世纪建立当前分类链接的主要器官系统疾病的症状和体征明显解剖和组织病理学结果。1到目前为止,这Oslerian范式极其有用的,因为它建立症候群的模式限制潜在patho-phenotypes临床医生的数量可能需要考虑。然而,在过去的几十年里,许多重要的分子医学的进步,包括整个人类基因组的测序成功,2导致爆炸的新知识分子提出意识逐渐的不精确,这种传统的方法。根据这个分类疾病Oslerian范式大大overgeneralises patho-phenotypes,通常不会考虑易感性或临床疾病表现,并不能用于赋予个性疾病诊断或治疗。结果,提出,后基因时代,为了个性化医学的进展,疾病将会重新分类自底向上(从分子到症状)与经典的自上而下的分类由奥斯勒。3
呼吸道疾病不逃避这场辩论。特别是,哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD),两种最常见的呼吸道疾病,有时很难区分使用传统Oslerian方法,而新兴的基因和分子信息可以提供新颖的信息更好的气道疾病的分类。本文问题的当前值的术语“哮喘”和“慢性阻塞性肺病”仍然有用的诊断标签在这些患者;讨论科学和临床进展在过去的几年中对解体气道疾病的复杂性,从临床表型的定义和endotypes更好的理解细胞和分子网络作为人类疾病的主要致病因素(所谓的系统医学);和总结的潜在领域走向新分类法的呼吸道疾病,希望一个更个性化的医学方法,重点将从治疗疾病的当前目标尽可能最好的所谓的P4药,一种新型的医学预测、预防、个性化和参与性。
传统的方法:我们现在在哪里?
目前公认定义,哮喘和慢性阻塞性肺病所示箱1。在大多数情况下,哮喘和慢性阻塞性肺病显然是两种截然不同的疾病实体。一般来说,在儿童哮喘的发展,主要是在特应性主题,在青少年和年轻的成年人最普遍,在不吸烟者发展,体现反复发作的急性呼吸道梗阻与正常肺功能。相比之下,慢性阻塞性肺病诊断在受试者年龄超过40年,是导致老年人最普遍,发展在吸烟者和/或受试者暴露于室内或室外污染,体现与慢性持续症状,偶尔会加剧,并与不可逆气流限制由于气道(细支气管炎)和肺实质(肺气肿)异常。
当前定义的哮喘和慢性阻塞性肺病
哮喘是一种慢性炎性疾病的航空公司的许多细胞和细胞元素发挥作用。的慢性炎症与气道hyper-responsiveness导致反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷、咳嗽,特别是在夜间或清晨。这些事件通常与广泛,但变量,气流阻塞肺内通常是可逆的自发或治疗(吉娜20115)
慢性阻塞性肺病常见的可预防和可治疗的疾病,特点是持续的气流限制,通常与一个增强的进步和相关的慢性炎症反应在气道和肺有害颗粒或气体急性加重和并发症导致个别病人的总体严重程度(黄金20114)
慢性阻塞性肺病,慢性阻塞性肺疾病;黄金、慢性肺部疾病的全球倡议。
尽管这显然清楚区分哮喘和慢性阻塞性肺病,有明显的重叠的两个条件,最近承认的慢性肺部疾病的全球倡议(黄金)4哮喘和全球战略管理和预防(吉娜)。5诸如呼吸道疾病,炎症性疾病,使用“/阻塞气流限制”这两个定义。哮喘和慢性阻塞性肺病的最常见症状(呼吸困难、咳嗽、气喘)是相似的。肺功能异常也可以非常相似的可逆气流限制以来,哮喘的关键定义特征,可能存在于大部分科目与慢性阻塞性肺病。6另外,加速肺功能下降,据说COPD的关键定义特征,已经在哮喘患者发作,谁不采取吸入类固醇7和吸烟的哮喘患者。8两种疾病也有众多的风险因素,包括个人和家庭的遗传背景、环境因素(如呼吸道感染和饮食在儿童时期,主动和被动吸烟和其他风险)和贫困的社会经济地位,所有的人都有可能调节肺功能最大限度地获得在青春期和影响呼吸道疾病。5,9气道和肺部的病理,有趣的是,尽管在古典哮喘和慢性阻塞性肺病明显不同,在某些情况下显示了显著的相似之处。例如,肥大细胞的作用,一个主要玩家在哮喘、被描述在centri-lobular肺气肿的平滑肌肥大细胞主要在小航空公司和这些患者的肺泡壁和气道反应性的程度有关。10
在临床实践中有一大群成人哮喘或慢性阻塞性肺病的人可以共享类似的临床特点。这是一个重要的关注的领域,因为其病理学在很大程度上是未知的,常常被忽略,经常不治疗。例如,这些患者往往被排除在随机对照试验,因为吸烟史的哮喘或因为重要的支气管扩张剂可逆性的慢性阻塞性肺病,因此限制了generalisability临床试验的结果。
试图定义哮喘和慢性阻塞性肺病基于肺功能的变化为主要(通常是唯一的)替代导致了当前定义未能承认它们的复杂性,导致次优的疾病分类和管理,药物开发与后续困难气道疾病以来不同的病理学可能需要不同的治疗策略。例如,嗜酸性易导致气道炎症,哮喘和慢性阻塞性肺病加重病人的,但它不是与气道高反应性有关。11然而,10年单克隆抗体抑制白介素5(即mepolizumab),具体和有效的抑制剂气道嗜酸性的炎症反应,专门进行了测试(失败)在哮喘气道hyper-responsiveness相关结果确定变量的存在气流阻塞的病人和/或气道hyper-responsiveness(而不是通过气道嗜酸性的存在炎症反应)。11当mepolizumab后者对患者的评估结果与嗜酸性粒细胞(加重),功效显然是建立在这个特定的结果。12治疗所带来的好处是至少在那些大支气管扩张剂治疗反应,人口可以被视为最“哮喘”,有明确证据效力的COPD患者的特征,如成人发病疾病和固定的气流阻塞。有趣的是,嗜酸性气道炎症经常导致慢性阻塞性肺病加重病人的13一般是不响应吸入型皮质类固醇激素。14慢性阻塞性肺病患者嗜酸性因此有一个重要的未满足的需要为一个特定抑制剂气道嗜酸性的炎症反应口服糖皮质激素的副作用。遗憾的是监管机构仍然坚持使用传统的变量气流阻塞的标志来识别病人和测量anti-eosinophil药物的功效。
很明显,哮喘和慢性阻塞性肺病的“定义”中提供的盒子仅仅是描述;目前尚不清楚有多少特征需要做出诊断。这些实在说传达了一种信息,即定义哮喘和慢性阻塞性肺病疾病实体是独立的,但它们长喘不过气,无法确定一个主要定义特征相互分离他们和其他疾病。克服这些缺点的替代方法是使用唯名论的定义,识别单一特征做出诊断。客观测量需要在不同层次上考虑所有组件的呼吸道疾病的准确诊断。目前的诊断标签哮喘和慢性阻塞性肺病会分解为独立的唯名论的定义。15
我们怎么能进步呢?
在过去的十年中,大量研究哮喘和慢性阻塞性肺病导致极大改善我们的理解,这两种疾病的管理。然而,这种新知识普遍解释“自上而下”的,根据Oslerian疾病分类。生物复杂性只能解决解体形式系统的部分,和它们之间的相互联系,接受了一项战略网络系统生物学和医学的新学科。16这种“自下而上”的策略有可能促进更好的有针对性的发展,更合适,更有效和更安全的疗法治疗呼吸道疾病患者的不同子组,打开个性化医学的全部潜力。3下面我们讨论很多不同的(但互补)研究策略基于这个新的愿景。
临床表型
最近的一个共识的定义提出了“临床表型”(框2)。17,18这个定义强调两个关键方面:定义的属性(s)患者临床表型不能发生在所有感兴趣的疾病,因为他们必须确定一个病人的预后不同的子群和/或治疗需要;和这些属性(因此,临床表型本身)必须与临床有意义的结果,如症状,急性加重,对治疗的反应,疾病进展的速度和/或死亡。这意味着任何潜在的临床表型必须验证纵向对这些结果,在此之前,这些表型性状的应该被视为纯粹的描述符的复杂性疾病。19在这种情况下,它是审查感兴趣的哮喘和慢性阻塞性肺病的临床表型验证。
表型与临床表型
在慢性阻塞性肺病,α1-antitrypsin的缺乏可能是最好的例子验证了慢性阻塞性肺病的临床表型,由于基因缺陷描述,诊断容易与血清生物标志物,它可能需要特定的补充治疗。20.其他验证COPD患者临床表型包括上部叶的存在肺气肿结合低运动能力康复之后,这是表明肺减容手术21;频繁的exacerbator的表型,22目前一个条件包含在新的黄金2011年评估的建议4由于其潜在的治疗意义第23 - 25;最后,持续的系统性炎症的存在,这是与短期内高死亡率相关。26
在哮喘,“传统”的早发性过敏性哮喘可被视为重要不同的临床表型,因为它通常与一个优秀的应对吸入皮质类固醇治疗。大多数患者有可能已经包含在先前的哮喘试验和可能会发现在“整合疾病”Haldar提出的集群等27或被Wardlaw古典哮喘表型等28或者温和的哮喘的集群研究摩尔等29日其他描述哮喘临床表型包括aspirin-intolerant哮喘;与肥胖相关的哮喘,这主要发生在老年妇女,是高度但不常与支气管hyper-responsiveness症状19,30.;晚发型嗜酸性哮喘,发展在以后的生活中,过敏,皮质类固醇耐火材料更少但响应antileukotrienes和mepolizumab12,19;中性粒细胞哮喘,降低肺功能和对大环内酯类(很可能),19,31日虽然这表型可能是独特的,因为使用吸入糖皮质激素可以增加在某些患者中性粒细胞炎症。32后两个表型通常承认在老年(“晚发型”)和慢性阻塞性肺病的可能很难区分。的确,正如上面所讨论的,嗜酸性粒细胞通常是慢性阻塞性肺病急性加重的一个重要贡献者13和大环内酯类可以减少哮喘和慢性阻塞性肺病急性加重。6,31日
承认哮喘和慢性阻塞性肺病之间的重叠,Pavord和Wardlaw提出回到气道疾病,使用这个词分类系统(a, B, C, D和E)基于气道hyper-responsiveness,负责短期变量支气管扩张剂反应气流阻塞,支气管炎,这可能是嗜酸性和皮质类固醇敏感或耐中性和皮质类固醇,咳嗽反射过敏,引起呼吸道和肺部的损害在固定气流阻塞,受损的气体传输、肺气肿、支气管扩张、肺外的因素,如不正常呼吸,坚持药物治疗,退化,体重急剧增加或减少,肌肉无力、不成熟的血管疾病。33
Endotypes(或中间pathophenotypes)
人类生物学响应损伤的生物医疗设备是有限的,包括炎症、血栓形成、出血、纤维化、免疫反应、细胞增殖和细胞死亡(凋亡/坏死)。3这些所谓的中间pathophenotypes或endotypes(萎缩表型),单独或组合,确定变异在患者疾病的临床表现类似的潜在基因和/或环境暴露。3提出了许多不同的endotypes哮喘34慢性阻塞性肺病,35包括先天性和获得性免疫反应变化、组织修复、改造,加速衰老和衰老,氧化应激、增强细胞凋亡和有缺陷的缓解期(图1)。更好的理解这些endotypes可能促进发展的新的分子治疗生物替代疗法如小说像ige (omalizumab),36anti-interleukin-13(使用IL13) (lebrikizumab)37和anti-IL5 (mepolizumab)。12然而,这些治疗方案的使用需要验证的生物标记物,如IgE或periostin血清水平,37帮助识别那些病人能更好地应对。同样,技术识别的分子签名呼出气息的使用“电子鼻”可能也可能有助于区分不同的呼吸道疾病表型相关具体endotypes。38
网络医学在气道疾病(Agusti许可和Vestbo修改35)。图说明不同程度的呼吸道疾病的复杂性。在每个级别,只有一些潜在的组件来说明这个概念所示(图中并不打算全面)。同样的,网络的不同元素之间的联系是仅用于说明目的,不一定反映以证据为基础的关系。中间和右边列分别显示所需的数据和执行所需的物流和科学知识研究气道疾病的一个新的分类。为进一步解释,看到文本。心血管疾病、心血管疾病;GERD,胃食管返流疾病;GWAS,全基因组关联研究;米、监控; miDNA, mitochondrial DNA; miRNA, microRNA; ncRNA, noncoding RNA; OSAS, obstructive sleep apnoea syndrome.
一个公正的方法
上面讨论的表型的方法的优势在于“新”表型是基于当前的知识,使实现付诸实践更可行。然而,正是因为这个原因,这种方法不太可能完全可以发现“新”表型。另外一个策略是没有工作前假设使用的是公正的,“存活率存在”或“discovery-driven”方法。这样,“模式”的临床和/或生物特性可以发现使用统计方法,聚类分析和主成分分析等,自动(即以公正的方式)集团的类似的病人为“独立”集群。然而,值得注意的几个方法论上的局限。首先,人口的无偏的方法是应用可能已经包含有偏见的受试者有Oslerian“疾病分类标签”(哮喘或慢性阻塞性肺病)。事实上,迄今为止,只有一项研究人口包括一个随机样本的患者呼吸道症状或肺活量的异常没有指定标签的哮喘和慢性阻塞性肺病。395确定集群中,有趣的是,“Oslerian”定义发现典型的过敏性哮喘等疾病。第二,确定集群直接依赖的类型和数量的信息包括在分析中。第三,将集群可以手动设置的数量,从而影响结果和删除标签“公正的”部分。第四,在实践中,很难前瞻性地确定一个人属于哪个集群。最后,除非确定集群与相关的结果,如死亡或治疗需求,其临床意义或有效性尚不清楚。
到目前为止,这种公正的方法被用于哮喘和慢性阻塞性肺病的一些研究。只有一个人,40然而,验证确定集群的关系与临床相关的纵向的结果。Garcia-Aymerich等研究慢性阻塞性肺病患者需要住院治疗,因为疾病的恶化,首次发现三种不同的集群有显著的临床差异(严重呼吸道慢性阻塞性肺病,温和的呼吸道慢性阻塞性肺病和一群温和呼吸特色更肥胖,心血管和代谢疾病),重要的是,与不同的死亡率和住院随访期间的需求。40最近,Vanfleteren等41确定的五个不同慢性阻塞性肺病集群基于疾病存在的类型(更少的并发症,“心血管”;“恶病的”;“代谢”;和“心理”)与慢性阻塞性肺病严重程度明显不同的健康状况,尽管相似。
网络/系统的方法
传统上,只有肺功能测量,如气流限制的程度(1 s,用力呼气量1))或最大流量的变化,用来描述COPD和哮喘的严重程度。最近,随着实现这两种疾病的复杂性,开发多组分索引。在慢性阻塞性肺病的情况,其中包括波德(身体质量指数,FEV1、呼吸困难和运动能力)指数,42ADO(年龄,呼吸困难,FEV1)指数,43和剂量(呼吸困难,FEV1、吸烟状态和恶化的频率)指数。44在哮喘,严重程度通常是分类的基础上治疗的强度必须达到良好的哮喘控制。5最近,复合哮喘严重程度指数,基于日间和夜间症状,使用沙丁胺醇,控制器处理,介绍了措施和急性加重,肺功能测量哮喘严重程度在儿童和青少年。45这种方法是一个重要的一步走向一个更好的描述疾病的严重性,但是这些复合索引的缺乏一个全面的生物的洞察力。正如前面所讨论的在这个手稿,复杂性只能被理解时解体部件组成,它们之间的关系。16这个概念被Agusti Vestbo,非常好地诠释了35使用作为一个用例慢性阻塞性肺病,通过四个不同层次的识别(遗传、生物、临床和环境)。每个人都需要一个完整的理解的网络结构,但更有挑战性,我们需要一个更好的知识这些不同层次之间的关系。大多数集群分析在临床操作水平,而endotyping研究通常在生物层面上工作。集成这些不同的水平(加上基因和环境的)是急需的。网络医学是一种新的研究策略,提供了一个平台,探索系统特定的分子复杂性疾病,导致疾病的识别模块和途径,以及分子之间的关系明显不同(patho)表型。虽然仍处于初级阶段,这一战略有可能允许更有效和个性化治疗策略的发展。16最近的一项研究说明了这种方法在慢性阻塞性肺病的潜力。Agusti等最近所描述的系统性inflammome COPD患者和吸烟引起的显示“inflammome”不同,与慢性阻塞性肺病;与普遍认为的相反,系统性炎症并不发生在慢性阻塞性肺病患者。实际上,他们提供的证据表明,大约三分之一的病人有持续的炎症。此外,大约20%的COPD患者有持续的炎症,3年,重要的是,他们的死亡率是六倍的患者没有炎症。26通过使用一个简单的“网络方法”,这项研究的结果已经确定了慢性阻塞性肺病患者的一组中,尽管相似程度的肺异常,预后很差。这显然COPD“表现型”值得研究确定的治疗将受益最大。
这个领域正在迅速前进
在过去的几年里,大量的研究(严重)哮喘(SARP、ENFUMOSA BIOAIR)46和慢性阻塞性肺病(ECLIPSE PAC-COPD CIROCO)26,40,41旨在了解这两种疾病的复杂性和已经产生了重要成果,其中一些上面所讨论的。然而,有很多正在进行的研究项目,在欧洲和美国,这将推动该领域明显在不久的将来。表1总结了这些正在进行的研究的主要方面。
向一个新的分类和个性化的气道疾病的方法
对于许多患者的哮喘”和“慢性阻塞性肺病”是过时的术语不完全认识到分子和慢性气道疾病的临床异质性。这限制了开发新的和更有效的治疗方案,防止病人得到最好的个人化药物成为可能。我们需要一个更好的理解背后endotypes慢性气道疾病。这很可能会导致一个新的分类(分类)的呼吸道疾病。这个新分类法应该使用基于客观的唯名论的定义确定单一的特征,特别是基于endotypes和模式的描述不同航空公司的临床表现(临床表型)疾病。在他们每个人,一个或多个生物标志物用于诊所需要识别和验证。鉴于多个环境因素的重要影响底层endotypes,这个新的分类应该仔细考虑这些环境因素。毕竟,哮喘和慢性阻塞性肺病是基因-环境人类疾病的典型例子。要做到这一点,一个网络的方法,涉及基因,环境,endotypes和临床表型,以公正的方式(发现驱动的,而不是假设驱动)是必需的。反过来,分析大量的信息将被收购,新的计算和分析能力需要个人使“指纹”可以集成形成“手印”,临床表型特征。47定义的功能和结构模型在分子和细胞水平必须集成在器官水平47并进一步与环境因素有关。图1概述不同的网络之间的交互的水平和必要的数据应该被整合的过程。这最终会导致新的定义,因此分类,呼吸道疾病,希望个性化医学目前医疗的重点将从治疗疾病(活性药物)所谓的P4药,一种新型的医学预测、预防、个性化和参与性。16我们还必须考虑病人的角度来看这些条件之一,收到一个冗长的表现型/ endotype biomarker-based诊断。可能出现的问题,我们的社会是否为此做好准备。病人,供应商,保险公司和社会需要一个简单的诊断来解释他们的身体状况。然而,随着科技的发展许多地区的医学,这是变得更加复杂,在慢性阻塞性肺病、哮喘和其它疾病。例如,在肺癌中已经取得了巨大的成就,尽管它仍然是被称为“肺癌”病人和社会,很明显,“非小细胞肺癌(NSCLC)是一种不同的疾病,与不同的与小细胞肺癌的治疗。此外,EGFR-mutated NSCLC的识别是一个不同的疾病(要求和响应不同的治疗策略)与KRAS-mutated NSCLC相比。48
总之
当前分类的呼吸道疾病可能导致次优的管理大量的病人和限制发展小说的可能性,个性化的治疗选择。在过去的几年里,已经取得了巨大的成就试图解开这种复杂性通过临床表型的重新定义,存活率存在技术的使用和更好的理解分子气道疾病的复杂性和他们的相互作用。此外,许多重要的正在进行的研究,毫无疑问,这个领域前进。理想情况下,我们就可以提出一个新分类法的呼吸道疾病,留下19世纪医学和完全接受21世纪医学应该预测、预防、个性化和参与式(P4)。我不能说事情会好转的,如果我们是否变化;我所能说的是他们必须改变如果他们变得更好。C·利希滕贝格(G)
确认
我们要感谢琳达斯蒂芬斯的组织会议,提供本文的基础。
引用
脚注
贡献者RBK LEGWV JWHK, ISS, TG, DL, RB, LMF,国内流离失所者,NB、EFMW和AA的讨论和手稿的概念。RBK LEGW JWHK, ISS, TG、DL和AA写了初稿的手稿。NB, RB, LMF IDP EFMW回顾了手稿。LEGW和AA对手稿的完整性负责。
资金这手稿是讨论的结果在欧洲呼吸网络卓越(白尾海雕),学术活动由葛兰素史克。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。