摘要
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是两种流行的慢性呼吸道疾病,对个人和社会都有很高的影响。它们可能代表了不同疾病的连续体,这些疾病可能具有相同的生物学机制(即。内型),并具有可观察到的相似的临床、功能、影像学和/或生物学特征(即。表型),需要个体化治疗。精准医疗被定义为“基于遗传、生物标记、表型或社会心理特征,针对单个患者的需求进行治疗,以将特定患者与具有类似临床表现的其他患者区分开来”。在这一视角下,我们提出了一种针对慢性气道疾病,尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病的精准医疗策略。
摘要
讨论“可治疗的特征”的概念,以实现慢性气道疾病的精准医学http://ow.ly/UbJAm
我不能说如果我们改变,情况是否会变好;我能说的是,如果他们想变得更好,就必须改变。
利希滕贝格(引用于[1])
介绍
在2015年1月20日的国情咨文演讲中,奥巴马总统启动了一项研究计划,旨在加速迈向“精准医疗”的新时代[2].精准医疗被定义为“基于遗传、生物标记、表型或社会心理特征的针对单个患者需求的治疗,以区分特定患者与其他具有类似临床表现的患者”[3.].精准医疗的最终目标是“改善个别患者的临床结果,同时尽量减少对特定治疗不太可能有反应的患者不必要的副作用”[3.].然而,精准医疗的概念在医疗实践中并不完全是新颖的,因为它一直是医生的任务,以更好的结果来管理病人[4].新颖之处在于,现代医学在更高的生物学和临床精度和整合水平上允许这一点,因为新的测量方法已经可用,系统方法允许临床和生物学知识的一个新的整合水平[4- - - - - -7].
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是两种流行的慢性气道疾病,对个人和社会造成了巨大的损失[8,9].两者都非常适合精准医学,因为它们可能代表不同疾病的连续体,这些疾病可能具有相同的生物学机制(通常称为“内型”),并呈现相似的临床特征(通常称为“表型”),需要“个体化”治疗[1,10- - - - - -12].对于接下来的讨论,准确地定义这两个术语是很重要的。“表型”反映了“可以观察到的东西”,包括临床、功能、成像和/或生物学特征,它完全取决于所进行的具体评估(所谓的“观察者的眼睛”)[13].相比之下,“内型”一词指的是参与疾病发病机制的细胞和分子途径[14].因此,仅仅考虑分子测量并不能解决内型,除非已经确定了分子途径的关键因果作用[14].根据后一种定义,到目前为止,只有少数(如果有的话)内型在气道疾病中被发现具有治疗意义[11,14].在这种情况下,表型可以用于假设生成和治疗结果的概率预测,而内型是假设检验的结果,当然也高度适合于治疗选择。
在第19世纪和20世纪,引入了与呼吸道疾病相关的许多不同诊断“标签”,目的是提供最佳的精确药水平[15,16]然而,在21世纪,哮喘和慢性阻塞性肺病这两个总称的局限性以及应用这些术语时所作的假设越来越明显。在这里,我们提出了一个针对慢性气道疾病的精确医学策略,尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病,这是基于我们提出的o称之为“可治疗的特征”。
慢性气道疾病的精准医疗:为什么?
两个哮喘(8]及慢性阻塞性肺病[9是“复杂的”和“异构的”。在这种情况下,“复杂”意味着它们有几个具有非线性动态相互作用的组成部分,而“异质性”则表明并非所有这些组成部分都存在于所有患者中,或者在一个给定的患者中,在所有时间点[17].这种动态的复杂性和异质性解释并证明需要一种旨在改善其评估、治疗和结果的精准医学方法[4,18].
以下因素增加了这种做法的紧迫性,并向我们表明这种做法是及时的。1)尽管治疗费用增加了,但20世纪90年代一些关键成果的改善已经放缓。例如,哮喘的住院率在上个世纪后半叶急剧下降,但自从[19],慢性阻塞性肺病住院率继续上升[9].对哮喘控制的调查一致显示,大多数患者仍表现出明显的症状和生活质量损害[20.],而恶化率并未下降[21].2)我们已经看到了“生物标记物”的发展,可以促进气道疾病精准医疗的实施。例如,有几个可靠的嗜酸性气道炎症标志物,这可能比传统的生理测量方法提供更好的风险和对皮质类固醇治疗的可能反应的视角[22- - - - - -24].这些生物标记物还有一个额外的好处,即易于测量,使它们非常适合使用,即使是非专业实践。越来越多的证据表明,使用这类生物标记物可以更有效、更经济地使用现有的治疗方法[25- - - - - -28,以及新的靶向治疗,通常是生物学的[29- - - - - -32].3)气道疾病新药研发进展慢于其他专业领域[33,34].尽管有几种解释,但最重要的因素是过时的疾病概念和治疗的针对性差[33].为了支持这一点,在应用我们提倡的那种分层方法时,已经看到了进展[35- - - - - -38].
当前诊断标签的局限性:一种尺寸不能适用于所有
人类疾病的现行分类(即。我们在日常实践中使用的“诊断标签”)是由威廉·奥斯勒爵士(Sir William Osler)在19世纪后期根据主要器官系统建立的,在这些器官系统中,症状和体征表现出一些生理、解剖和组织病理学的相关性[1,39].100多年来,这种"奥斯勒范式"一直是医学教学和实践的基础,但随着技术的进步,它现在开始显得过时。越来越多的人认识到,当前的诊断标签往往是基于(有时)过时的病理分析[40因此,它们过度概括了病理表型,没有考虑易感性状态或临床前疾病表现,并且不能用于基于疾病相关的因果分子途径的个体化疾病诊断或治疗[1,39].因此,在完成人类基因组测序之后[41],在后基因组时代,人类疾病需要自下而上重新分类,将因果分子途径联系起来(即。内型)到疾病表型(即。从分子到症状)[4,42],与经典的自上而下方法相反(即。从症状到机制),奥斯勒[1,4,12,39].
目前对气道疾病的管理是基于“奥斯勒诊断标签”(哮喘、慢性阻塞性肺病等),没有考虑新的遗传、分子或成像信息[1,4,5,11,17].这种方法可能对“典型”患者有效,但在“中间”(和频繁)病例中,包括成人“哮喘”、气流限制“固定”的哮喘患者、吸烟哮喘患者或气流可逆性显著的COPD患者(所谓的哮喘-慢阻肺重叠综合征),其价值可能不太明确[10,12]此外,即使是在经典病例中,气道炎症的模式也可能不像假设的那样明显[43]这两种疾病都有共同的风险因素,包括个人和家庭的遗传背景[11,44以及在成年早期最大程度地调节肺功能的环境暴露[45,46].
未能认识到气道疾病的复杂性与临床相关的原因有很多。1)由于不同内型的疾病可能需要不同的治疗策略(即。精密医学)(1,4,11].迄今为止,哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的建议是基于来自人群的组平均数据,其中包括具有不同表型或内源性特征的组,这可能无法涵盖疗效和安全性差异[11].2)它限制了我们对临床表型不易分类的气道疾病患者发病原因的探索。3)危及特定内型的药物开发[4,11,47].4)它限制了大多数随机对照试验结果的通用性,因为吸烟者通常被排除在哮喘试验之外,而可逆气流限制(或不暴露于吸烟)的COPD患者历来被排除在大多数COPD试验之外[1,4].在最近观察到不同的肺功能轨迹可能导致成年期“慢性阻塞性肺病”后,这些限制尤其重要[46].
综上所述,目前针对气道疾病的“奥斯勒诊断标签”方法:1)未能在大量患者中提供最佳护理,因为它没有考虑气道疾病的生物学复杂性,也没有考虑每个患者存在的不同的内型[1,11,48];2)不了解疾病的常见模式(如。慢性咳嗽)[49];3)可增加临床实践的可变性[50],并加强某些药物的不当处方(如。某些患者的吸入性皮质类固醇)[51];4)会导致治疗失败和高住院率[50]; 最后,5)阻碍了研究进展[4].
可治疗的特点:一种诊断和管理慢性气道疾病的无标签、精确的医学方法
在这里,我们提出了一种精确的医学策略,用于治疗气道疾病患者,该策略是“无标签”的,并且基于识别每个患者的“可治疗特征”[52].这些特征可以“治疗”,基于“表型”识别(因此基于阳性和阴性预测值的概率证据)或对关键因果路径的深入理解(如。真正的“内型”)。对患者而言,这种区别并不重要,但对医学而言确实重要。患者表型特征的概念并不新颖。1959年,在汽巴客席研讨会上,N.G.M.Orie和K.de Vries已经推广了所谓的“定义标准”的使用与传统的诊断标签不同[53,54].正如下面讨论的,我们的建议扩展了这一概念,包括新的和更好的气道疾病标记物,根据新的可用的有针对性的干预。
通过识别气道疾病的临床和生物学复杂性,它建立在当前僵硬的诊断标签方法的基础上(即。它可以应用于任何有气道疾病的患者),并为这些患者更精确(希望更有效和安全)的治疗铺平了道路,因为它与疾病路径的因果机制一致[17,52]。毋庸置疑,这会对医疗体系的组织产生重大影响[4],并有望促进制药业开发新药[47].值得注意的是,由于这种患者人口的固有特征,我们故意排除了这一提议的儿童,尽管可能仍然存在一些相同的原则。我们专注于临床稳定的患者,因为我们认为气道疾病的恶化事件是不可治疗的特征,而是给定的内型的结果,这应该是真正的治疗目标[11,48]以防止它们的发生。
所示图1我们提出的第一个问题是临床医生在考虑有呼吸道疾病的症状、体征或事件时应该考虑的是:这是“真正的气道疾病”吗?为了回答这个问题,我们建议常规:1)评估气道疾病的临床病史和危险因素的存在。(吸烟、过敏、职业、家族史、早期呼吸道疾病),然后2)测量肺活量、呼出的一氧化氮分数(F伊诺)和血液嗜酸性粒细胞。
这种综合评估确定存在气道疾病的可能性(高/低)。如果患者患有气道疾病的可能性很高,下一步我们建议使用一种精确的医学方法来调查是什么内型驱动了该特定患者的气道疾病,并相应地治疗他们。因此,气道疾病患者的治疗是基于现有的可治疗特征,重要的是,这些特征不是相互排斥的(表1- - - - - -3.)。然而,如果患者有非典型病史、无危险因素且检查结果正常,则不太可能有气道疾病,应考虑其他替代诊断(如。心血管、心理或骨骼疾病)(图1和表2和3.)。
不用说,可治疗的性状列表包括表1- - - - - -3.反映了我们个人对当前知识的看法(因此可能存在偏见),我们认识到,个体特征的参与和可识别性的证据水平是不同的。因此,这些特征应该被视为这场辩论的第一步[62,63].然而,有证据表明,在多层面管理计划中注重可治疗的特征可以显著改善生活质量[60].此外,这种方法可能允许患者参与治疗计划的目标[64].
在这里值得一提的是该提议的其他潜在优势。1)由于这是一种“无标签”的方法,它并不是以诊断(哮喘或慢性阻塞性肺病)已经很好地确定和明确为前提的,而在临床实践中,尤其是在初级保健中,许多情况并非如此。在目前指导的气道疾病管理中,这是一个基本的问题,但经常被忽视[8,9].2)可治疗的特性方法适用于所有级别的护理。例如,某些特征应被认为是充分识别和重要的,应成为各级护理评估的主要重点,而其他特征可能在专科护理中得到更适当的评估和处理(表1).3)这是首次提出可治疗特征的具体诊断标准,并概述了症状、恶化风险和预后方面的预期治疗益处(表1- - - - - -3.)。4)它基于不同的病理生理过程或内型,而没有假设不同可治疗性状之间的联系。例如,它将气道高反应性(气道平滑肌相关表型)与气道炎症类型(嗜酸性或嗜中性)分离。5)由于预期更大的治疗反应,它可能是具有成本效益的。6)通过识别知识差距,可以激发最佳的翻译研究(表1- - - - - -3.).7)它有助于确定未来随机临床试验的关键纳入/排除标准。
潜在的局限性
这个建议提出了几个问题,并有一些潜在的限制,下面将对此进行讨论。
“哮喘”和“慢性阻塞性肺病”这两个术语应该被抛弃吗?
这个观点中概述的建议,即。根据每个人身上的可治疗特征来管理气道疾病患者,抛弃传统的诊断标签,是一种范式变革。我们坚信,它更好地反映了气道疾病的临床和生物学复杂性,并可能最终导致比目前的“基于标签”的方法更好的患者管理。然而,我们也承认,这只是部分基于证据,如。以痰嗜酸性粒细胞(传统上与“哮喘”相关的一种表型)为指导的治疗可改善固定气流限制(标记为“COPD”)吸烟者的临床结局[65].因此,在我们的建议能够在临床实践中完全实施之前,需要时间来产生支持(或不支持)的实验科学证据,如下所述。与此同时,我们建议气道疾病可治疗特征的概念应该“补充和完善”哮喘和COPD的诊断标签(如GINA(全球哮喘倡议)和GOLD(全球阻塞性肺病倡议)报告中所使用的)。使用这里提出的可治疗特性方法,将会有绝对经典哮喘患者,即。嗜酸性气道疾病伴支气管高反应性和气流限制的完全可逆性,根据这种新范式,他们将被描述为这样的人,同样的,COPD患者伴不可逆气流限制和慢性中性气道疾病。然而,许多患者将不完全符合这两种极端模式或将有额外的复杂因素。在这些患者中,更广泛和更精确的评估可能使治疗更有针对性。因此,在完全消除旧标签(哮喘和慢性阻塞性肺病)所需的证据完全可用之前,我们将不得不继续使用它们,但现在添加了新的术语(如。“严重哮喘,可能由于吸烟导致一定程度的固定气流限制,恶化风险高,无嗜酸性粒细胞增多,但XX高表达”,前提是XX是“可治疗的”!)[66].
该提案如何进一步发展和/或验证?
有几个计划可以促进该提议的细化和最终验证(或否定)。首先,应该将这份文件理解为第一步,它只旨在在学术界、制药业、指南委员会、监管机构、患者和其他潜在感兴趣的利益攸关方之间引发辩论。组织一个多学科研讨会是一种可以想象和可能需要的倡议,以促进这一讨论。其次,在讨论之后,严谨设计的研究项目需要检验这个方案的可行性和有效性。潜在的研究目标可能包括:1)评估中描述的算法的可行性图1在初级保健的试点研究中;2)该管理策略的有效性/安全性比较与目前建议的初级和专业护理领域的策略;3)评估其成本效益(如。COPD吸入性皮质类固醇使用的潜在减少);4)测试一种可治疗的基于特征的策略在不同的患者群体和医疗系统中是否同样有效;5)制定和测试管理可治疗性状的有效实施策略;6)患者对可治疗特质模式的接受程度。这些是复杂而昂贵的研究,需要不同利益相关者的参与。建立一个公私合营的财团可能是一个可行的选择[4].
这一策略在初级保健中是否可行?
精确医学方法开始在特征明确的重症患者身上显示出益处[2,3.,42,67],但在初级保健中,只要推荐的评估足够简单,给出明确和切实可行的信息,并提供必要的培训、鼓励和资源,这些评估在概念上是有效的和切实可行的。经验表明,初级保健从业人员完全有能力包容变化。例如,在过去的几十年里,他们诊断、评估和治疗常见疾病(如心力衰竭、高血压和糖尿病)的方式已经发生了根本的变化。目前,使用脑利钠肽和超声心动图等生物标记物来诊断、风险分层和直接治疗心力衰竭已成为一种常规做法。心力衰竭过去是由听诊器诊断,并通过利尿剂进行经验治疗。在这些方面,英国国家健康和护理卓越研究所(NICE)的哮喘诊断和监测指南推荐肺量测定法(当出现梗阻时进行可逆性检测)和F伊诺根据健康经济模型对所有疑似哮喘患者进行常规测量,表明这是临床上最有效和最具成本效益的策略[68].因此,我们认为我们的建议(图1)在初级护理中是可行的,尽管复杂的病人需要转介到专门护理。
注册主管部门、制药公司和指南委员会
这一建议可能难以被登记当局接受,因为传统的“哮喘”和“COPD”两个术语更容易理解.然而,这种简化可能是危险的。例如,在没有进一步调查潜在的内型的情况下使用“奥斯勒诊断标签”,导致大多数气道疾病患者被排除在主要随机临床试验之外[69,最终被纳入指导其处理的文件中[9,12]此外,以嗜酸性气道炎症为靶点的生物制剂的临床重要有益作用由于类似原因几乎被忽略[35- - - - - -38].然而,情况正在发生变化。例如,美国食品和药物管理局在处理癌症的类似问题上做得很好[70,公司可以并且确实注册了一种治疗/生物标志物组合(“伴随诊断”),用于越来越多的针对癌症亚型的途径特异性治疗[71- - - - - -74]我们的建议对制药公司来说也可能是有问题的,因为如果他们只在感兴趣的疾病的一部分使用该药物,它会立即削减他们的市场规模[4,75].最后,指导委员会可能最终不得不根据适当验证的气道疾病可治疗特征的方法来调整他们的文件。
结论
事实证明,经典的人类疾病奥斯勒分类法在很大比例的哮喘或慢性阻塞性肺病患者中非常成功,GINA和GOLD文件对改善全球许多患者的诊断和治疗具有巨大价值。然而,气道疾病是复杂的,经常重叠。因此,为了继续改善这些患者的管理和预后,需要将新的生物学知识纳入他们的临床管理。为了全面理解生物机制,系统方法将是关键(即。气道疾病的临床表现(即。表型)[4,5,76].我们在此提出一种策略,基于存在的,非互斥的,可治疗的特征,这可能有助于推动领域向气道疾病的精准医学。
确认
作者感谢Novartis支持在苏黎世(2015年1月)的会议,这引发了这种观点的讨论;Novartis在最终内容中没有任何意见。
脚注
有关编辑评论,请参阅EUR RESPIR J.2016;47: 359 - 361 . DOI:10.1183/13993003.01930-2015].
支持声明:A.Agusti得到卡洛斯三世研究所(PI12/01117)、Recercaixa-2012(AA084096)、SEPAR(PI065/2013、PI192/2012)和FUCAP 2012的支持;M.Thomas得到了NIHR南安普敦生物医学研究所、NIHR Wessex CLAHRC的支持;M.Humbert得到了巴黎大学、INSERM和AP-HP(DHU胸部创新)的支持;R.Beasley得到了政府的支持。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到2015年8月15日。
- 接受2015年10月27日。
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