摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是导致死亡的主要原因,其中相当一部分人死于心血管疾病。高敏感性肌钙蛋白I (hs-TnI)可能有助于更好地识别死亡率较高的COPD患者。我们的目的是研究在COPD稳定人群中,在考虑相关心血管危险因素和流行心血管疾病后,hs-TnI对现有COPD评估之外的全因死亡率的预测价值。
在纳入多中心COSYCONET队列研究的2085名稳定期COPD患者中,对循环hs-TnI浓度以及广泛的呼吸和心血管标志物进行了评估。主要结果是全因死亡率超过3% 多年的后续行动。
2020年(96.9%)患者检出Hs-TnI。hs-TnI浓度中位数为3.8 ng·L-1(四分位范围2.5-6.6 ng·L-1),其水平高于第99百分位参考限值27 ng·L-1在1.8%的患者中观察到。在Cox回归分析中,包括气流限制,呼吸困难级别,运动能力和严重恶化的历史的调整,以及传统的心血管危险因素,估计肾小球过滤速率,踝臂指数,N末端促脑利钠肽和普遍存在的心血管HS-TNI,HS-TNI是全导致死亡率的重要预测因子,无论是连续变量(LOG HS-TNI 1.28,95%CI 1.01-1.62)的连续变量(HR)),并根据6的截止分类 ng·L-1(HR 1.63,95%可信区间1.10-2.42)。
在稳定期COPD患者中,hs-TnI是一个强大的全因死亡率预测因子,超出了已确定的COPD死亡率预测因子,且独立于广泛的心血管危险因素和流行心血管疾病。当将Hs-TnI浓度添加到已建立的风险评估中时,其远低于上参考限值将为所有COPD患者提供进一步的预后价值。
摘要
高敏感性肌钙蛋白I是稳定慢性阻塞性肺疾病患者全因死亡率的一个强有力的预测因子,它独立于已确定的慢性阻塞性肺疾病死亡率预测因子,且与患者的心血管风险无关http://bit.ly/352ZtDw
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)通常是一种气道、肺泡和微血管系统的进行性疾病,常与心血管疾病相关[1].目前,全球每年有300万人死于慢性阻塞性肺病,使其成为第三大死亡原因,仅次于缺血性心脏病和中风[2].高死亡率风险患者的识别和对潜在表型更好的病理生理学理解对于促进早期干预和适当治疗以降低COPD死亡率至关重要[2那3.].
COPD患者具有2.5倍的心血管疾病风险增加[4.].此外,高达三分之一的慢性阻塞性肺病患者死于心血管疾病,使心血管疾病成为轻型和中度慢性阻塞性肺病患者的主要死亡原因[5.那6.].事实上,心血管指标,如踝肱指数或计算机断层扫描冠状动脉钙化评分已经被证明可以预测COPD患者的全因死亡率[7.那8.].然而,这些标志物都很繁琐,早期使用简单和客观的心血管评估可能有助于改善COPD的风险分层[2].
心脏肌钙蛋白,即。肌钙蛋白I和肌钙蛋白T的异构体,由于心肌损伤或坏死而在心脏释放,因此被确定为诊断急性心肌梗死的标志物[9.-12].肌钙蛋白T在患病骨骼肌中偶有表达,而肌钙蛋白I仅在心肌中表达[11].肌钙蛋白水平的轻微升高可在慢性疾病中检测到,如冠状动脉疾病、心力衰竭和慢性肾脏疾病,并改善风险分层[13-15].现代高灵敏度肌钙蛋白测定法即使在普通人群中也能检测到极低的循环肌钙蛋白浓度[16].此外,在以人群为基础的研究中,高敏感性肌钙蛋白水平预测的死亡率超过了现有的心血管危险因素,即使临界值远低于心肌梗死的诊断[17].在稳定的COPD患者中,迄今为止只完成了两项分析心肌肌钙蛋白和纵向结果的研究,两项研究均在选定的人群中进行[18那19].据我们所知,高敏感性肌钙蛋白I (hs-TnI)和全因死亡率之间的关系之前没有在广泛的COPD队列中进行研究,该队列包括所有COPD严重程度,且不预先选择心血管疾病。
我们假设,hs-TnI除了现有的危险因素外,可能还有助于识别死亡率高的稳定慢性阻塞性肺病患者。因此,我们的主要目的是研究hs-TnI对COPD死亡预测指标以外的全因死亡率的预测价值,以及校正已知心血管危险因素和流行心血管疾病后的预测价值。第二个目的是确定高hs-TnI水平的独立决定因素。
方法
研究设计与患者
本报告描述了一项纵向观察分析,涉及2085名来自正在进行的COSYCONET (COPD和系统性后果-共病网络)队列研究的稳定慢性阻塞性肺病患者。COSYCONET的总体目标和方法已在前面描述过[20.].简言之,COSYCONET的一个中心目的是分析肺外疾病对COPD患者发病率和死亡率的影响[20.].在德国31个研究中心招募患者,主要是在呼吸道专家和初级保健从业人员转诊后招募的。纳入标准很广泛,采用了最小的排除标准,以便涵盖广泛的疾病模式[20.].共纳入2741例稳定患者,并进行了广泛的评估,优先评估肺功能和心血管共病。在本报告中,我们纳入了经确认的全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD) I-IV期患者。附加的细节和病人的流程图也在里面补充图E1.COSYCONET经所有研究中心伦理委员会批准,所有患者均给予书面知情同意。
肌钙蛋白和其他实验室测量
本分析中描述的实验室测量是从基线采集的血液样本中获得的。常规实验室参数在当地各实验室确定。在Saarland大学医院(洪堡,德国)COSYCONET生物库中,n端脑利钠肽前体(NT-proBNP)通过多重分析(MILLIPLEX, Merck Millipore, Darmstadt, Germany)从储存的血液样本中测量。肌钙蛋白I在大学心脏中心(汉堡,德国)使用高灵敏度检测(Architect STAT, Abbott Diagnostics,威斯巴登,德国)。测定范围为0-50 000 ng·L-1验证的检测下限为1.2 ng·L-1[19].观察到的低于此限度的值被包括在后续的分析中。在参考人群中,代表第99个百分位的浓度为27 ng·L-1;这表示参考上限,用于诊断心肌梗死[21].hs-TnI临界值更低,为6 ng·L-1已被证明可以在普通人群中识别随访期间死亡风险高的个体,独立于既定的风险因素[17].因此,我们使用了6 ng·L的截止量-1对分高,相对低风险患者在本分析中。
慢性阻塞性肺病的评估
我们评估了1例患者的气道阻塞(支气管扩张剂后用力呼气量) s(FEV1)、呼吸困难(修订医学研究理事会(mMRC)量表)、运动能力(6分钟步行距离(6MWD))、病情加重史、低氧血症和高碳酸血症补充材料如前所述[20.].计算了COPD最常用的预后评估指标BODE指数(体重指数(BMI)、气道梗阻、呼吸困难和运动能力),以>4为截止值对该指数进行二分[22].
对心血管危险因素和心血管疾病的评估
在结构化访谈中系统记录心肌梗死史、中风史和冠心病史[20.].自我报告的合并症和客观测量的组合是高血压,糖尿病和高脂血症定义的基础[23那24].所有其他心血管危险因素和疾病都是在客观测量的基础上定义的,即。估计肾小球过滤速率(EGFR),踝臂指数,高敏感性C反应蛋白(HS-CRP),NT-PROPNP,左心室喷射部分和三尖瓣环形平面收缩促进24-30.].其他详细信息请参见补充材料.
结果
本报告的主要结果是随访3年的全因死亡率。基线后,患者被邀请进行每次随访通过电话和信件。如果患者在没有正式退出研究的情况下错过了随访,研究助理将通过联系合作伙伴、亲属、初级保健医生和医院来确定患者的生存状态。更多详细信息见补充材料.
统计分析
对于描述性分析,hs-TnI被分为四分位数。对于进一步的分析,hs-TnI均根据6的截止值进行了二分 纳克·升-1,作为连续变量(经过对数变换后)。在hs-TnI四分位数中,采用卡方检验对二分变量进行分析,采用方差分析或Kruskal-Wallis检验对连续变量进行分析。此外,在调整了传统的心血管危险因素(年龄、性别、吸烟状况、高血压、高脂血症伴冠心病和心肌梗死病史的独立logistic回归分析[24].
确定hs-TnI水平独立预测因子>6 ng·L的最佳模型-1在心血管指标和COPD评估中,我们进行了logistic回归分析,包括所有变量,在单变量水平上p<0.10。
采用Kaplan-Meier生存图和log-rank检验分析hs-TnI四分位数与全因死亡率的关系。为了计算与hs-TnI水平相关的死亡率的相对风险,我们使用了一系列四种Cox比例风险回归模型,逐步调整COPD、心血管危险因素和流行心血管疾病的既定死亡率预测因子。第一个模型是未经调整的。第二组对COPD中已确定的死亡率预测因子进行了调整,特别是BODE评分的组成部分(BMI, FEV)1、mMRC和6MWD)加上年龄、低氧血症、高碳酸血症、上一年出现严重恶化和α校正1抗胰蛋白酶缺乏症。第三个模型进一步对心血管危险因素性别、高血压、糖尿病、吸烟状况、高脂血症、eGFR和log hs-CRP进行了调整。最后的模型增加了心血管疾病的调整,即。冠状动脉疾病,心肌梗死史,脑卒中史,踝臂指数和log NT-proBNP下降。所有的Cox分析都进行了两次,第一次包括连续的对数转换的hs-TnI值,第二次将hs-TnI一分为二,截断值为6 ng·L-1.
最后,我们根据已建立的COPD死亡率预测因子计算复合变量(即。FEV1和BODE指数)和hs-TnI来观察hs-TnI作为生存率的额外预测指标的作用,特别是hs-TnI高和BODE指数高的患者相对于低hs-TnI和高BODE指数的患者的相对风险。在FEV中加入hs-TnI所增加的鉴别能力1对BODE得分使用C统计分析[31].其他详细信息请参见补充材料.
结果
COPD中的Hs-TnI水平
在可用于hs-TnI分析的2085例COPD患者中,2020年(96.9%)hs-TnI浓度超过检测限。其中38例(1.8%)患者的血药浓度超过了27ng·L的参考上限-1.hs-TnI中位水平为3.8 ng·L-1(四分位差(IQR) 2.5-6.6 ng·L-1).
与心血管危险因素、流行心血管疾病和慢性阻塞性肺病评估的相关性
在hs-TnI四分位数中,患者的人口特征、心血管危险因素、心血管疾病和伴随的心血管药物治疗方面存在显著差异(表1).此外,我们观察到hs-TnI四分之一组COPD评估的差异,与FEV显著相关1、mMRC、前一年严重加重(但不包括轻或中度加重)、6MWD、BODE指数、单变量水平低氧血症和高碳酸血症(表1).校正流行冠状动脉疾病、心肌梗死史和传统心血管危险因素(年龄、性别、吸烟、高血压和高脂血症)后,hs-TnI仍与血流受限、mMRC评分、6MWD、BODE评分、一次或多次严重急性发作史显著相关。低氧血症及高碳酸血症(表2).二元关联的进一步结果在补充材料.
慢性阻塞性肺病患者高hs-TnI水平的独立决定因素
我们发现HS-TNI水平高于6 NG·L的截止值-1在595例(29%)患者中。在所有与hs-TnI四分位数单因素相关的心血管标志物和COPD评估中,hs-TnI浓度的最佳独立预测因子为>6 ng·L-1年龄、男性、有高血压病史、心绞痛病史、NT-proBNP水平、mMRC≥2、前一年有一次或多次严重急性发作、有右心室功能障碍(表3).
hs-TnI对COPD全因死亡率的预测价值
在2045名基线hs-TnI测量的COPD患者中,有136名(6.7%)患者死亡(中位随访期36个月,IQR 21-37个月)。图1显示了四分之一hs-TnI水平下的生存曲线。hs-TnI四分位数与全因死亡率之间有很强的相关性(p<0.001)。与最低四分位的患者相比,最高四分位患者的死亡风险显著更高(风险比(HR) 2.42, 95% CI 1.45-4.04;p<0.001)和第二低四分之一(HR 1.76, 95% CI 1.10-2.80;p = 0.018)。最低四分位患者的死亡风险与最高四分位患者和第二最高四分位患者存在显著差异。
表4通过一系列Cox回归分析描述了与hs-TnI相关的死亡风险,逐步调整COPD、心血管危险因素和流行心血管疾病的既定死亡率预测因子。在对已建立的COPD评估进行调整后,hs-TnI增加了全因死亡率的独立信息(表4在进一步调整心血管危险因素后,hs-TnI仍然是全因死亡率的重要预测因子(表4在最终的模型中,包括所有以前的调整加上对流行心血管疾病的进一步调整,hs-TnI和全因死亡率之间的独立相关性进一步减弱,但hs-TnI作为一个连续变量和根据6 ng·L的截止值进行分类仍然显著-1(表4,型号4)。与hs-TnI相比,纳入NT-proBNP并没有显著改善最终模型中的风险预测(表4、模型4)。
图2显示综合变量,以可视化高hs-TnI的预测价值,超过COPD中已确定的死亡率预测指标,即。FEV1(图2一个)及BODE评分(图2 b).患者高博级指数和HS-TNI> 6 NG·L.-1与BODE指数高但hs-TnI低的患者相比,其全因死亡风险高2.6倍(HR 2.56, 95% CI 1.39-4.74;p = 0.003) (图2 b).在FEV中加入hs-TnI后,C统计量测定的预测值也显著提高1与钒铁相比1(C统计量0.682相对0.661, p值变化0.012)和当hs-TnI添加到BODE评分相比,单独的BODE评分(C统计量0.691相对0.670,变化的p值<0.001)。
最后,我们分析了hs-TnI对未来COPD加重的预测价值。log转化的hs-TnI与未来病情加重之间没有显著相关性(OR 0.94, 95% CI 0.84-1.06;p=0.31)或与病情加重相关的住院治疗(or 1.05, 95% CI 0.92-1.19;p = 0.51)。
讨论
本研究的主要发现是,hs-TnI是稳定慢性阻塞性肺疾病患者全因死亡率的一个强有力的预测因子,超过了既定的慢性阻塞性肺疾病死亡率预测因子,并且在校正了广泛的心血管危险因素和流行心血管疾病之后。此外,我们发现hs-TnI与关键的COPD评估存在横断面相关性,并确定了心血管和呼吸标志物的组合,它们是我们COPD队列中较高hs-TnI水平的最佳独立预测因子。因此,当将hs-TnI加入已建立的危险预测因子时,可以改善所有COPD稳定患者的危险分层。
此前,已有研究在具有中度气流受限和普遍心血管疾病或心血管风险增加的COPD人群中进行循环hs-TnI [19].在这里,我们首次表明循环的hs-TnI在绝大多数(即。在所有严重程度阶段的COPD稳定患者中,无论他们的心血管风险状况如何。在我们的队列中,hs-TnI浓度超过第99百分位参考上限27ng·L的患者比例-1(即。1.8%)略高于一般人口(即。1.0%,根据定义)。hs-TnI浓度超过6 ng·L临界值的患者比例-1明显高于普通人群(29%相对∼15%) [17].这与稳定的COPD患者与匹配的对照组相比具有更高的肌钙蛋白T水平的发现是一致的[32].
此外,我们的数据显示了hs-TnI与COPD中广泛的心血管危险因素和流行心血管疾病之间的关系。然而,我们发现hs-TnI与气流受限、呼吸困难、运动能力、BODE指数、严重加重史、低氧血症和高碳酸血症相关,与传统的心血管危险因素和流行的冠状动脉疾病无关。A已经报道了气流限制和hs-TnI之间的独立联系达蒙逊等等。[19].类似地,hs-肌钙蛋白T和其他一些慢性阻塞性肺病评估之间的关联此前已在对稳定慢性阻塞性肺病患者的小型研究中显示出来[32那33].然而,与我们的报告相反,A达蒙逊等等。[19在他们的亚组研究中没有发现hs-TnI与先前的病情加重相关。造成这种差异的最可能的原因是该研究中既往加重的总体频率较低,以及作者将中度和重度加重合并作为一个终点[19].事实上,我们发现严重恶化史(而非轻度恶化史)与hs-TnI显著相关。
在COPD评估中,mMRC评分和前一年的严重恶化仍然是hs-TnI水平升高的独立预测因子,同时还有心肌梗死史、NT-proBNP水平升高、右心室功能障碍以及我们队列中已确定的心血管危险因素年龄、性别和高血压irst研究旨在评估如此广泛的心血管和呼吸标志物,以独立预测COPD患者中较高水平的hs-TnI。目前的数据清楚地表明,COPD患者中较高水平的hs-TnI是由多种不同参数预测的,这些参数共同反映了疾病的广谱性。
我们最重要的观察是HS-TNI在这一广泛人群中的所有因果死亡率的预测价值。本报告是稳定COPD患者中的第一个,以找到HS-TNI和全因死亡率之间的强烈关联。我们的分析表明,该协会独立于一系列既定的心血管危险因素和普遍存在的心血管疾病,以及来自COPD中死亡率最相关的预测因子。如。气流受限,运动能力差,呼吸困难增加,有严重病情加重史。因此,hs-TnI水平为>6 ng·L的患者-1在3年的随访中,与<6 ng·L-1,即使是在调整了一系列其他风险因素之后。因此,我们清楚地表明,hs-TnI浓度远低于用于心肌梗死诊断的临界值,增加了COPD稳定患者的预后信息。迄今为止,大多数关于肌钙蛋白在慢性阻塞性肺病中的研究都集中在COPD急性加重的患者,而不是稳定的疾病[34那35].据我们所知,在稳定期COPD患者中,心肌肌钙蛋白与纵向预后之间的关系只有两项研究,甚至这些研究都是在选定的人群中进行的。首先,在一项针对没有明显心血管疾病的慢性阻塞性肺病患者的小型试点研究中,NEukamm.等等。[18]发现hs-肌钙蛋白T水平升高的患病率非常高(即。24%),与死亡率有关。其次,一项介入试验的亚组分析也涉及hs-TnI和纵向结果,该试验包括>16 000例中度气流受限(GOLD II期)且有心血管疾病史或心血管风险增加的患者[19].在那事后分析,达蒙逊等等。选择了1599名心血管疾病发病率更高的患者(四分之三的患者患有已确定的心血管疾病或糖尿病并伴有终末器官损伤),并发现hs-TnI与心血管事件和心血管死亡相关[19].我们的结果与之前的研究大致一致,但扩展了该领域的知识。我们清楚地表明,hs-TnI在所有COPD严重阶段都增加了补充性的预后信息,且不考虑超出COPD中现有死亡率预测指标范围的心血管风险状况,包括BODE指数的组成部分。例如,众所周知,所有患有慢性阻塞性肺病和BODE指数高的患者全因死亡的风险都很高[22].然而,我们的患者BODE指数和hs-TnI >6 ng·L较高-1全因死亡的风险会进一步增加即。与波德指数高但hs-TnI<6的患者相比,高2.6倍 纳克·升-1.此外,我们的结果表明,校正了广泛的心血管危险因素和流行心血管疾病,包括调整NT-proBNP水平,在一定程度上降低了hs-TnI和死亡率之间的关联。尽管如此,hs-TnI仍然是一个强大和独立的全因死亡率预测指标。值得注意的是,在我们的队列研究中,hs-TnI是比NT-proBNP更好的死亡率预测指标。
一系列不同的机制可以独立解释hs-TnI与COPD评估和全因死亡率的关系。肌钙蛋白是公认的肌细胞损伤和心肌坏死的指标[9.-11].心肌肌钙蛋白的轻微增加可能有缺血和非缺血的原因[10那36那37].非缺血机制包括内皮功能障碍、炎症过程和压力超载引起的心肌张力增加[36那37].我们假设,在一组COPD患者中,由于共同的风险因素,与较高肌钙蛋白水平和随后增加的死亡风险相关的机制可能与心血管疾病但没有COPD的患者相同。然而,我们的次要结果表明,其他COPD相关因素可能在较高的hs-TnI水平和由此导致的COPD死亡风险升高中发挥独立作用,如右室功能障碍、低氧血症或加重。可能的机制途径,在COPD中都很常见,包括全身炎症、内皮功能障碍、神经体液激活和血栓形成状态[38].事实上,我们观察到hs-TnI和低氧血症之间的独立关联,这可能是我们队列中COPD患者子集的一个解释。与神经体液激活作用的间接联系可能是呼吸困难分级和高碳酸血症,这两个重要驱动COPD交感神经激活的因素[39,也是本报告中hs-TnI的独立预测因子。值得注意的是,呼吸困难分级和hs-TnI之间的关联独立于NT-proBNP,因此很可能代表copd特异性的呼吸困难,而不是共存的心力衰竭潜在引起的呼吸困难。此外,已知COPD患者在恶化期间和恶化后期间心血管事件或死亡的风险很高[2那40-42]我们的结果表明,即使在稳定期,严重加重史也与较高的hs-TnI水平相关。反过来,我们和其他人没有发现hs-TnI水平可预测未来COPD加重[19].心血管疾病治疗不足(常在COPD患者中观察到)不太可能推动我们的结果,因为根据hs-TnI四分位数,经典心血管药物的使用频率随着心血管疾病患病率的增加而增加。最后,低循环水平的hs-TnI可能表明慢性阻塞性肺病患者的肌细胞出现了非常早期的病理变化,现有的标志物似乎没有涵盖相关的死亡风险。
我们的研究结果对COPD稳定患者具有明确的临床意义。Hs-TnI是一种客观的评估方法,在大多数标准实验室都有。我们的数据表明,不管心血管风险状况如何,hs-TnI的加用改善了一组从轻到非常严重COPD患者的风险分层。因此,在临床实践中,hs-TnI浓度在正常范围的上端可能有助于早期识别高危患者。我们的数据表明,呼吸和心血管因素可能在较高的hs-TnI值中发挥作用。对于这类患者,应首先评估和加强呼吸管理(如果尚未优化),包括管理恶化风险和控制症状。其次,这些患者应被转介进行额外的心脏评估,以确定潜在被忽视的共存心血管疾病。这至少应该包括基本的评估,如血压、心电图和血脂。因此,hs-TnI可能有助于指导适当的治疗,以降低COPD总死亡率。
我们的研究有几个优点。我们描述了迄今为止使用hs-TnI测量的最大的COPD队列,包括所有严重阶段的患者,并且没有根据心血管风险谱进行任何预选。此外,我们首次在该背景下进行了非常详细的心血管特征分析,大多数变量基于客观测量。然而,我们的分析也有局限性。首先,我们没有死亡原因的信息,因此我们无法区分心血管死亡和全因死亡。然而,我们的主要目的是研究总的来说,hs-TnI是否增加了独立于已建立的预测因子的预后信息,这就是本研究的情况。我们的数据清楚地表明,将hs-TnI与已建立的COPD预测指标(如BODE指数)一起考虑,可改善风险分层。其次,我们的分析是基于单次访问的hs-TnI测量。因此,我们不能排除hs-TnI存在个体内日间变异的可能性,这导致一些患者在使用临界值时出现错误分类,尤其是在正常范围的低端[43].然而,一个达蒙逊等等。[19在他们对COPD患者的研究中,hs-TnI浓度在3个月的随访中没有变化。此外,我们的主要发现是,从正常范围内的低水平开始,随着hs-TnI值的增加,死亡风险持续增加,但不受误分类偏差的影响。此外,我们的死亡率分析结果是基于现有的6 ng·L的临界值-1与以hs-TnI为连续变量的结果一致,排除了相关的误分类偏差。
总之,我们的分析表明,无论COPD患者的心血管风险状况如何,hs-TnI都是一个强有力的死亡率预测指标,风险增加的浓度远低于心肌梗死诊断的临界值。这种增加的风险独立于COPD已确定的死亡率预测因子。循环hs-TnI浓度可能有助于在疾病过程早期识别高危COPD患者,以便在未来尽早转诊加强观察和特异性治疗。
补充材料
可分享的PDF.
确认
作者感谢COSYCONET所有患者的合作,感谢所有研究中心的出色工作。我们非常感谢COSYCONET科学顾问委员会的持续支持和有益建议。我们感谢David Young (Young Medical Communications and Consulting Ltd, Horsham, UK)的批评性评论;这是由德国联邦教育和研究部(BMBF)哮喘和慢性阻塞性肺病能力网络(ASCONET)资助的。我们也感谢Francisco Ojeda(汉堡大学心脏中心,汉堡,德国)提供的统计支持。
脚注
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com
该研究已在临床试验网站(clinicaltrials.gov)注册,并附有识别码NCT01245933.
支持声明:这项工作得到了德国联邦教育和研究(BMBF)能力网络哮喘和COPD(ASConet)的支持,并与德国肺部研究中心(DZL)合作进行。该项目由BMBF提供资助,Bul Buld Number 08811,由Astrazeneca GmbH,Bayer Schering Pharma Ag,Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG,Chiesi GmbH,Glaxosmithkline,Grifols Deutschland GmbH,MSD夏普&Dohme GmbH,Mundipharma GmbH,Novartis Deutschland GmbH,PFizer Pharma GmbH,Takeda Pharma Vertrieb GmbH&Co.KG患者调查和实验室测量。目前的分析也由德国心血管研究中心(DZHK)提供支持,授予号码81Z1710101。资金机构没有参与研究的设计或数据的收集,分析或解释。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
利益冲突:B. Waschki没有什么可披露的。
利益冲突:P. Alter报告了德国联邦教育和研究部(BMBF)哮喘和慢性阻塞性肺病能力网络(ASCONET)、阿斯利康公司、葛兰素史克公司、德国Grifols公司、默沙东公司、辉瑞制药公司和武田制药Vertrieb公司的资助。拜耳先灵制药公司(Bayer Schering Pharma AG)和奇耶西制药公司(Chiesi GmbH)的赠款和非财政支持,勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG)和诺华德国制药公司(Novartis Deutschland GmbH)的赠款、个人费用和非财政支持,Mundipharma公司(Mundipharma GmbH)的赠款和个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:T. Zeller没有披露。
利益冲突:马格努森没有什么可透露的。
利益冲突:J.T. Neumann报告了来自雅培诊断和西门子的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:R. Twerenbold报告了瑞士国家科学基金会(批准号P300PB_167803)、瑞士心脏基金会、瑞士心脏病学会和巴塞尔心血管研究基金会的拨款,以及来自雅培诊断、安进、罗氏诊断、西门子、Singulex和Brahms的个人费用,以及提交工作之外的资金。
利益冲突:C.犯罪没有什么可揭露的。
利益冲突:C. Herr没有什么可透露的。
利益冲突:K.卡纳特没有什么可披露的
利益冲突:s.r. Fähndrich没有什么可披露的。
利益冲突:S. Blankenberg报告了来自Abbott Diagnostics、Siemens、Thermo Fisher和Singulex提交作品之外的个人费用。
利益冲突:K.F.拉贝没有什么可透露的。
利益冲突:T. Welte报告了AstraZeneca、Boehringer、Berlin Chemie、Chiesi、GSK和Novartis的讲座和顾问工作的个人费用,以及来自AstraZeneca和Novartis的拨款。
利益冲突:R.A. Jörres没有什么可披露的。
利益冲突:C.F. Vogelmeier报告了阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克、格里福斯和诺华的拨款和个人费用,CSL Behring、Chiesi、Menarini、Mundipharma、Teva和Cipla的个人费用,以及拜耳先灵、默沙东和辉瑞的拨款。
利益冲突:R. Bals报告了来自阿斯利康、Boehringer Ingelheim和诺华的拨款和个人费用,来自葛兰素史克、Grifols和CSL Behring的个人费用,来自德国联邦教育和研究部(BMBF)哮喘和慢性阻塞性肺病能力网络(ASCONET)、Sander Stiftung、Schwiete Stiftung、Krebshilfe和Mukoviszidose eV的拨款。提交的工作之外。
利益冲突:H. Watz报告了阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克、柏林化学、Chiesi、诺华和罗氏提交的工作之外的个人费用。
- 收到了2019年7月3日。
- 公认2019年11月11日。
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