死亡率高敏感的肌钙蛋白T的测定在稳定的慢性阻塞性肺疾病患者队列的预后价值

背景

心血管疾病（CVD）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）常见的合并症。心肌肌钙蛋白（cTn）升高是COPD急性加重期心肌损伤的常见表现，与死亡率增加有关。在病情稳定的COPD患者中，循环cTnT的预后价值尚不清楚。

本研究的目的是评估由一个高灵敏度测定（HS-cTnT）的和稳定期COPD患者中所有原因的死亡率没有明显的CVD测量循环的cTnT之间的关联。

方法

在一项前瞻性队列研究中，我们包括从阿克斯胡斯大学医院的门诊和Glittre，肺康复门诊275个例。慢性阻塞性肺病，严重程度和心血管危险因素进行了评估，并及时全因死亡期间2.8岁，平均随访时间记录。

结果

180例(65%)患者hs-cTnT浓度≥检测水平(5.0 ng/L)， 66例(24%)患者hs-cTnT高于正常范围(≥14.0 ng/L)。共有47名患者(17%)死亡。hs-cTnT浓度<5.0、5.0 - 13.9和≥14 ng/L时，每100个病人年的粗死亡率分别为2.8、4.4和11.0。在校正分析中，与hs-cTnT <5.0 ng/L的患者相比，hs-cTnT浓度5.0 - 13.9和≥14 ng/L的患者的死亡危险比(95%置信区间)分别为1.7(0.8-3.9)和2.9(1.2-7.2)。

结论

HS-cTnT升高是频繁出现在稳定期COPD患者没有明显的心血管疾病，并与死亡率升高有关，独立的COPD严重性及其他心血管危险因素。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种发病率不断上升的进行性疾病[1]。COPD与严重的合并症这种影响预后，包括心血管疾病（CVD）有关[2]。虽然吸烟是COPD和CVD的共享风险因素，COPD也被描述为一个独立的危险因素CVD [发展3.,4]和它曾多次被证明，CVD是更常见的慢性阻塞性肺病的患者中比在普通人群5- - - - - -7]。全身性炎症，氧化应激和低氧血症可能有助于CVD的发展该患者组中[8]。

心肌特异性肌钙蛋白(心肌肌钙蛋白T和肌钙蛋白I (cTnT, cTnI))的测定被纳入急性心肌梗死(MI)的定义和诊断[9]。不直接相关的其他心梗急性心脏和非心脏疾病也与较高肌钙蛋白水平，如急性心脏衰竭，围绝经期/心肌炎，肺栓塞，肾功能衰竭，败血症，甚至剧烈运动有关[10,11]。此外，慢性，心肌肌钙蛋白的低档海拔已经观察患者稳定冠状动脉疾病和慢性心脏衰竭[12,13]。先前，COPD已与cTnT升高相关联的加剧，以及在疾病的稳定状态[14- - - - - -17]。此外，具有高度敏感的方法可用，它已被证明的是，在低浓度范围内的cTnT的偶数水平与死亡率增加COPD患者的急性恶化（AECOPD）中相关联的14,15,18]。然而，据我们所知，肌钙蛋白T之间的关联疾病的稳定状态下测量和死亡率以前尚未研究。因此，本研究的目的是涉及肌钙蛋白患者稳定COPD和死亡率测量而控制了相关的混杂因素。

设计和参与者

这其中包括275例来自于阿克斯胡斯大学医院和Glittre医院，在阿克斯胡斯，挪威肺康复医院门诊部稳定COPD一项前瞻性队列研究。患者从2009年6月至7月2013和2010年1月至2011年6月列入，分别。以稳定的状态被定义为不具有AECOPD或至少3周之前包容从AECOPD被回收。患者先前建立的CVD（定义为MI的历史，心绞痛，经皮冠状动脉介入或中风）被排除在外（ñ = 16) in the present analyses. Further details of the recruitment procedure have been reported previously [16,19,20]。

数据收集基线

通过面试获得了吸烟，高血压，糖尿病和使用抗血小板治疗，以及通过改进的医学研究理事会（MMRC）呼吸困难规模功能状态的历史。收缩压，体重和身高测量，和BMI计算。左心室肥大（LVH，索科洛夫-里昂的标准），病理Q-和T波和休息的心脏速率的存在下，由两个医师（AN，GE），通过肌钙蛋白水平和结局不知情评价。The arterial partial pressures of oxygen and carbon dioxide (PaO2 and PaCO2) were obtained from radial arterial punctures and post-bronchodilatory spirometry measures, i.e. forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and forced vital capacity (FVC) were registered from the best of 3 measures. Six-minute walking distance (6MWD) was performed. Haemoglobin and leucocytes count were analysed from antecubital venous punctures, while serum and plasma samples were stored at −80 °C pending analysis of creatinine and hs-cTnT (cobas e 411 immunoanalyzer, Roche diagnostics). According to the manufacturer of the hs-cTnT assay, the lower limit of detection is 5.0 ng/L, and the 99^日百分的533名健康志愿者的样品中为14纳克/升。最低HS-肌钙蛋白水平变化的10％系数为13纳克/升。

研究终点

死亡率数据是从国家人口登记处收集的，该登记处基于所有挪威人的唯一个人身份证号码。审查数据（后续结束）设定为2014年11月17日。

道德的考虑

这项研究是批准数据保护局，并通过区域委员会研究伦理审查。所有患者参与前给他们的书面同意。

统计分析

HS-肌钙蛋白水平被分类在三组：<5.0纳克/升，5.0-13.9纳克/升和≥14纳克/升。另外，使用HS-肌钙蛋白作为连续变量分析中的数据，由于偏态分布对数转换。Assuming a mortality rate at 24 months of follow-up of 0.25 in patients with troponin T level values > 0.013 ng/L (assumedñ= 100)，肌钙蛋白水平<0.013 ng/mL(假设ñ = 100), the study will have >80% power to detect a significant difference (alpha = 0.05).

分析分四个步骤进行。首先，使用卡方检验、单因素方差分析或分类变量和连续变量的Kruskal-Wallis检验来评估hs-cTnT和基线协变量之间的单因素相关性。其次，如果单变量分析中协变量与hs-cTnT之间的相关性p值< 0.2，则对协变量进行年龄调整的死亡率log-rank检验。第三，如果每个协变量的年龄调整死亡率的log-rank检验显示p值<0.2，我们计算每个相应协变量的hs-cTnT各水平之间的粗死亡率和调整死亡率比率(MRR)。采用Mantel-Haenszel检验评价MRR的统计学意义。此外，我们还检验了Mantel-Haenszel检验是否显示出p值<0.05的同质性。第四，如果Mantel-Haenszel检验的p值<0.2，则将协变量纳入一个多变量比例风险Cox回归模型中，然后通过后向消除进行约化。如果协变量与死亡率之间的相关性不显著，并且协变量的去除改变了hs-cTnT与死亡率之间系数的估计值< 20%，则从模型中去除协变量。

在第一步骤中，HS-cTnT和这些协变量之间的单变量关联进行了评估：性别，年龄，FEV₁/ FVC比，FEV₁，BMI，左心室肥厚，病理性Q和T波上的心电图，高血压史，糖尿病史，使用抗血小板治疗，吸烟状况，烟草包年数，心脏率，收缩压，血红蛋白，白细胞，动脉血氧分压_,二氧化碳分压和6MWD。肾小球滤过率（GFR）是由Cockcroft-Gault方程式估计[21]。在后续步骤之前，对连续的协变量进行分类。年龄分为三组:<62岁，62 - 66岁，≥67岁。肺活量测定按金分级，心率<71/min、≥71/min(中位值)，收缩压<120、≥120 mmHg(中位值)，白细胞计数<7×10、≥7×10⁹/L（中值），GFR<45，<60和≥60ml/m in，氧分压（PaO2）<8kpa和≥8kpa，6min步行距离分别为<450和≥450m（中值）。使用Stata13.1（StataCorp LP，Texas，USA）和SPSS（版本20；IBM Corp，New York，NY，USA）进行分析。

中值HS-肌钙蛋白为6.3纳克/升（四分位数范围5-13纳克/升）。具有HS-肌钙蛋白<5.0纳克/升，5.0-13.9纳克/升和≥14纳克/升患者患病率分别为35％，分别为41％和24％。在入选的平均年龄（SD）为64（7.2）岁，146（53％）为女性。HS-cTnT的类别和协变量之间的单因素关联使用的纳入标准p- 值观察到<0.2以下协变量（表1）：年龄，性别，黄金级，高血压和糖尿病，目前吸烟，收缩压，心脏率，病理性Q波，动脉血氧分压，白细胞计数，GFR，6MWD和MMRC评分的历史。

平均死亡时间或终检时间为2.8年。47例（17.1％）在随访期间死亡。每100患者 - 年的粗死亡率（95％置信区间）为患者的HS-肌钙蛋白<5.0纳克/升2.8（1.4-5.3），4.4（2.7-7.0）和11.0（7.2-16.9），5.0-13.9纳克/升和≥14纳克/升，分别。

Age-adjusted associations between covariates and mortality were observed for history of diabetes, GOLD-class, pathological Q-wave, leucocyte count, creatinine, heart rate, 6MWD and mMRC >2 (Table2). The number of deaths and mortality rates across hs-cTnT levels, stratified by the covariates significantly associated with hs-cTnT, are shown in Table3.。

总体而言，跨HS-肌钙蛋白的类别粗MRR为2.1（95％CI：1.4-3.1）。双变量的分析表明，原油和调整MRR是相似的，因此，在数据有关的死亡率没有意义的混杂。壁炉架上 - Haenszel检验没有透露p值<0.05同质任何协变量这就是为什么我们认为有相关的变量没有影响的修改。

年龄，性别，黄金级，6MWD，糖尿病，白细胞计数和病理性Q波的历史被包含在最终的Cox回归模型（表4）。

hs-cTnT与死亡率呈正相关（p<0.001）。在校正分析中，以hs-cTnT<5.0ng/l的患者为参考，hs-cTnT浓度为5.0-13.9和≥14ng/l的患者死亡的危险比（95%可信区间）分别为1.7（0.8-3.9）和2.9（1.2-7.2）。我们还研究了死亡率与以连续变量表达的hs-cTnT之间的关系。在最终的Cox模型中，hs-cTnT的自然对数增加一个单位与危险比（95%CI）为1.7（1.2-2.4）相关。排除两名hs-cTnT值>100ng/L的患者后，我们观察到结果没有显著变化。模型的整体检验没有违反比例风险假设，除性别外，单一协变量也没有违反。然而，性别并不影响肌钙蛋白与死亡率之间的关系。

本研究的主要发现是，肌钙蛋白抬高99以上^日无明显CVD的稳定COPD患者的百分位数与死亡率增加相关，与COPD-severity和传统心血管危险因素无关。

虽然肌钙蛋白升高的诊断性能在患者出现胸痛重要的是，性能的预后标志已收到相当大的兴趣在急性冠脉综合征，以及其他条件，如稳定冠状动脉心脏疾病，心脏衰竭，肺栓塞，肾功能衰竭，缺血性中风和败血症12,22- - - - - -27]。据我们所知，这是第一个评估cTnT与慢性阻塞性肺病患者长期死亡率之间关系的前瞻性研究。目前的发现与在其他患者人群中的研究一致，在这些研究中，cTnT循环浓度的微小增加与较传统危险因素之外的不良预后相关[12,28,29]。该HS-肌钙蛋白在我国人口与总死亡率独立如BODE指数的成分相关的死亡率的强预测的事实，使得HS-cTnT的一个可能的候选人为稳定的COPD患者早期风险预测。

由于COPD主要是肺部疾病，它是利益考虑COPD cTnT升高下可能存在的病理生理机制。肌钙蛋白T是在心肌细胞只合成，肌钙蛋白T的血清中牵连的存在泄漏的cTnT的到由细胞损伤或增加的细胞周转的流通。慢性，低档肌钙蛋白增最常见的原因是缺血性心脏疾病和病症的特征在于增加心脏菌株三十]。在本研究中的参与者是没有明显的CVD，但我们不能排除患者的cTnT的增加已确诊冠心病的可能性。事实上，患者20（7％）对心电图病理性Q波，但有趣的是这并没有显著相关HS-cTnT的浓度。B型利钠肽的N-端激素原（NT-proBNP水平），心脏衰竭中的子组的指标，不是在所有参与者测量，但以前的分析（ñ = 101) showed normal NT-proBNP levels and no association with cTnT [16]。

相关的假设，即慢性阻塞性肺病可能是心血管疾病的危险因素，已知与继发性心血管的效果，如全身性低氧血症和全身炎症反应相关的因素进行了评价。在患者的本研究中只有45（16％）有动脉低氧血症，并且我们发现氧和肌钙蛋白或死亡率的局部压力之间没有统计学显著关联。白细胞计数升高的基线炎症的指示剂，在本研究中肌钙蛋白和死亡的风险增加水平有关。这样的协会已经早些时候报道[16,31]。炎症活动可能促进发展和亚临床动脉粥样硬化的恶化，从而在这一人群的预后。还存在cTnT升高是通过在心肌细胞炎性介导的作用的可能性。在这种情况下，白细胞计数代表的中介，不应该被列为协变量[32]。更高的炎症状态也与COPD的预后更差和更频繁的恶化有关[33]。

另一种可能的机制基础在稳定COPD cTnT升高可能被增加的肺动脉高压有关的右心室菌株34]。服部等人。已经在稳定COPD右心脏压力描述HS-肌钙蛋白之间的关联[31]。可以想象的是，正确的心脏的参与占了稳定的COPD独立于肺功能升高HS-cTnT和死亡率增加两个。

目前的研究扩展了关于HS-cTnT的患者预后价值与COPD急性加重以前的数据。然而，尽管高架肌钙蛋白浓度与预后较差，这是不成立的临床医生应如何处理这种情况无论是在慢性阻塞性肺病，也不在其他患者人群。

这项研究的限制

为了进一步评价cTnT在危险分层中的判别能力，需要更多的研究样本。连续的hs-cTnT测量将为我们评估cTnT与COPD进展和其他心血管危险因素相关的死亡率之间的关系提供更好的可能性。这项研究将从基线心脏成像中获益，包括未确诊的冠心病和心肌功能。稳定状态定义为自上次恶化后<3周。这一时期比其他几项COPD研究都要短。然而，排除在入选前3个月内出现恶化的患者，并没有改变主要结果（数据未显示）。我们缺乏关于死亡原因的信息，这可能会让我们进一步了解cTnT与心血管死亡之间的关系。

通过高灵敏度分析测定的cTnT与COPD严重程度无关，与全因死亡率增加相关。

6MWD：

6分钟步行测试

BMI：

身体质量指数

置信区间：

置信区间

慢性阻塞性肺病：

慢性阻塞性肺疾病

心血管疾病:

心血管病

心电图：

心电图

残:

用力呼气量1^ST第二

FVC：

用力肺活量

GFR：

肾小球滤过率

黄金:

阻塞性肺疾病全球倡议

HR：

危险几率

HS：

高灵敏度

LVH:

左心室肥大

小姐:

心肌梗塞

MMRC：

改良医学研究委员会

核磁共振：

死亡率比

NT探针：

N末端B型利钠肽

SD:

标准差

TNT /肌钙蛋白I：

肌钙蛋白T/I

我们要感谢维格迪斯Bakkelund，玛丽特约根森和安妮卡洛伦岑在阿克斯胡斯大学医院和会员名：grethe达勒和他的同事在Glittre数据收集宝贵的援助。我们也感谢由伊瓦Ellingsen的协助下，获得的死亡率数据。

资金

这项研究得到了挪威额外健康与康复基金会和挪威心肺患者协会的资助。

数据和材料的可用性

支持这篇文章的结论数据集包括在项目（及其附加文件中1）。

作者的贡献

所有作者阅读并认可的终稿。AN：参与策划设计，收集，分析和解释数据，以及手稿，GE的起草：参与数据分析和解释，起草的手稿。ADH促成了数据收集，VS是参与这项研究的设计和手稿的起草，NHH促成了数据的收集和分析，NK促成了数据收集，TO是主要研究者，设计研究，促成的分析数据和起草的手稿。

相互竞争的利益

TO已收到雅培诊断，罗氏诊断，诺华扬声器和/或顾问的酬金和研究支持从雅培诊断，阿斯利康（AstraZeneca），赛默飞世尔科技和生物医药。GE已收到来自阿斯利康的研究基金与扬声器酬金武田。AN收到扬声器酬金从阿斯利康公司和勃林格殷格翰公司。NHH已收到扬声器酬金和/或研究经费由勃林格殷格翰，葛兰素史克和武田。其他作者宣称没有竞争的报道兴趣。

同意出版

不适用。

伦理批准和同意参加

该研究得到了2009-684年区域伦理委员会的批准，并根据《赫尔辛基宣言》进行了研究。在研究开始之前，所有的参与者都获得了书面的知情同意。

隶属关系

1. 成像,阿肯大学医院,Lørenskog,挪威
   • 安科Neukamm
   • ＆王庙Søyseth
2. 医学、分工Akershus大学医院,Lørenskog,挪威
   • 贡纳Einvik
   • ＆Tor​​bjørnOmland
3. 心内科，奥斯陆大学医院，奥斯陆，挪威系
   • 阿恩Didrik Høiseth
4. Glittreklinikken，LHL-klinikkene，Hakadal，挪威
   • 尼尔斯·亨利克·Holmedahl
5. 挪威奥斯陆大学临床医学研究所
   • 纳塔利娅·科诺诺娃
   • ＆Tor​​bjørnOmland

通讯作者

通讯作者Torbjørn Omland。

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