文摘
严重呼吸道COVID-19大流行的后果促使迫切需要新的治疗方法。基于单元的方法,主要是利用间充质干细胞(基质)细胞(msc),展示了安全性和可能的有效性在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者,尽管尚未深入研究呼吸道病毒诱导ARDS。有限的临床前数据表明,系统性MSC管理可以显著降低呼吸道病毒(流感病毒H5N1和H9N2)全身的肺损伤,然而,没有可用的数据模型的冠状病毒呼吸道感染。
有数量迅速增加的COVID-19细胞疗法的临床调查的方法。这些利用一系列不同的细胞来源,剂量,剂量策略,有针对性的患者群体。提供一个理论基础策略来最大化潜在的治疗用途,非常重要的是要理解相关的临床前研究和假设MSC的行动在呼吸道病毒诱导的肺损伤机制。这些是提出了在考虑当前的临床调查。
文摘
必须更好地理解基本原理和基础数据支持和反驳msc在呼吸道病毒感染的有效性,并定义目标患者人群和潜在COVID-19细胞疗法的方法。
介绍
COVID-19大流行源自武汉,中国正迅速,不断蔓延全球,可以导致严重的呼吸道发病率和死亡率(1]。SARS-CoV-2,负责代理是一个笼罩Coronaviridae病毒的RNA病毒的家庭。人际传播是通过呼吸道飞沫或污染的表面1]。平均潜伏期为5天,但1 - 14天不等。大多数病人有轻微的呼吸道感染,一般主要以发热(82%)、咳嗽(81%)。严重肺炎和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)中描述的报告病例的14%,和总体死亡率约为2% (2]。然而,这些数字是在进化过程中随着大流行性流感的传播,取决于所涉及的国家。
为COVID-19 ARDS患者需要插管和机械通风,休克和多器官功能衰竭还可以开发,虽然这是一个直接后果是否病毒感染或并发症的关键疾病目前还不清楚。目前的治疗方法包括积极的支持性护理和治疗标准的其他病毒。抗病毒药物包括remdesivir,洛洛和干扰素beta 1正在接受调查,但安全性和潜在的有效性还有待确定。Remdesivir和干扰素beta-1β似乎有lopinavir和Remdesivir优越的抗病毒活性在体外即冠状病毒但这是否是SARS-CoV-2仍有待确定的情况(2]。FDA最近批准使用羟氯喹COVID-19病人,但疗效仍有待确定。日益增长的信息也表明,病毒诱导细胞因子风暴在肺部可能开车严重的发病机理和提供潜在的治疗靶点,例如anti-IL6或anti-IL-1方法(3]。
最近,越来越多的细胞疗法的临床调查,主要涉及间充质干细胞(msc)(基质)细胞,而且还利用MSC-derived条件媒体(CM)或细胞外囊泡(EVs)和其他一些细胞类型,已开始在中国推广COVID-19呼吸道疾病。这些包含各种各样的方法和有针对性的患者团体,必须更好地理解原理和MSC行动对呼吸道病毒感染的潜在机制。最近的临床前数据模型相关的呼吸道病毒感染及相关临床研究MSC行政ARDS患者可以导致更好的定义潜在的患者人群向MSC-based细胞疗法的方法可能被考虑。
MSC行动的潜在机制在呼吸道病毒诱导的肺损伤
系统性管理后,大多数的msc洛奇在肺血管床还不清楚与毛细血管内皮细胞相互作用。跟踪研究使用标记msc展示最被清除在24 - 48 h虽然可以有更长的持久性在肺部受伤或发炎4]。间隙机制仍在,但包括凋亡和随后effereocytosis和居民炎症和免疫细胞吞噬作用,特别是巨噬细胞(5]。虽然住在肺部,msc可以释放多种可溶性介质包括抗炎细胞因子(6),抗菌肽(7)、血管生成生长因子和细胞外囊泡(EVs) (图1)[8]。直接和信息传输的线粒体msc呼吸道上皮细胞和免疫细胞(9)也被描述(10]。越来越多的文献表明,抗炎介质释放的模式是特定的炎性肺环境遇到和通过微分激活介导的损伤和其分子病原体MSC细胞表面受体表达(11]。通常包括toll样受体激活的病毒RNA (TLR3)(如COVID-19)和病毒unmethylated CpG-DNA (TLR9识别),导致下游的细胞信号通路导致MSC激活(12]。MSC-secreted而(Ang-1)和角质细胞生长因子(KGF)有助于恢复alveolar-capillary障碍中断作为ARDS发病机理(13)在特定的抑制mrna (microrna)电动汽车也被描述为中介msc在临床前模型的保护作用的细菌或非感染性急性肺损伤14]。然而,介质负责改善呼吸道viral-induced肺损伤仍不清楚。在动物模型中,H9N2病毒感染增加血清和肺趋化因子负责肺白细胞浸润,包括集落刺激因子(GMCSF)、单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)和其他显著减少静脉msc管理局(15]。移行细胞水平上升(IFN-γ),典型的抗病毒免疫反应,单独或与其他促炎细胞因子一起,提示MSC激活包括抗炎介质的释放。这样的重要性干扰素免疫调节效应的“许可”之前一直在贪污的典范与宿主病(GVHD), MSC治疗接受干扰素(−−)T细胞移植,细胞疗法没有回应,演变成致命的移植物抗宿主病(16]。COVID-19病人在意大利的未发表的数据显示,高水平的IFN-γ被发现,从而可能影响系统管理msc (Massimo Dominici、个人通信)。然而,“授权”msc还可以抑制alloantigen-induced T细胞功能在体外疾病控制所需,可能影响抗病毒反应。例如,msc抑制淋巴细胞增殖,以应对流感特定T细胞的激活在体外(17]。脐cord-derived msc (UC-MSCs)也被证明能够抑制特定的细胞毒性T细胞对甲型H1N1流感病毒在体外(18),可能导致长期的感染。这与报告,例如,在巨细胞病毒感染模型,msc对同种抗原和病毒特异性T细胞起到微分作用,保持增殖的能力,产生IFN-γ,杀死CMV-infected细胞在体外(19]。
有待解决的一个重要的问题在呼吸道病毒感染防护MSC行动是否直接与病毒感染,可能通过刺激抗病毒T细胞的行为,或者他们是否由于整体抗炎行动已经证明在其他急性肺损伤模型20.]。后者可能特别相关的细胞因子风暴,很可能的组合行为负责。
呼吸道病毒对MSC的影响行为
msc通常是抵抗病毒感染分化后代相比,他们(21]。这在一定程度上反映出内在的表达干扰素(IFN)刺激基因(研究小组),抢占病毒感染(21]。MSC研究小组表达包括等IFITM(干扰素诱导跨膜的家庭),IFI6, ISG15, SAT1 PMAIP1, p21 / CDKN1A CCL2。其中抗病毒蛋白,IFITM家庭成员的成员是独一无二的,因为他们之前防止感染病毒可以遍历细胞的脂质双分子层。这些活动限制在培养细胞感染许多病毒,包括登革病毒埃博拉病毒、甲型流感病毒和SARS冠状病毒(22]。沉默的最高度表达了isg MSC (p21 / CDKN1A),专门增加了对基孔肯雅病毒(CHIKV),而击倒IFITM3呈现MSC容易感染各种病毒包括YFV和ZIKV [21]。
利用RNAseq (GSE97987)和验证中存在(21),我们建立了一个列表的isg既定的人类胚胎干细胞derived-MSCs表达的。生物信息学分析5个独立的地理数据库表达变化后不同的促炎细胞因子刺激人类的内在isg msc (3 BM-MSC 1 UC-MSC 1 AD-MSC,各自的地理数据集GSE68610, GSE77814, GSE46019, GSE46019和GSE18662) (图2)。证明,促炎细胞因子包括IFN-γ诱导non-constitutive isg includingMT1X, MT1G, SERPING1, SAT1, IFNAR2, CD74,同时大大增加了本构抗病毒基因的表达,如:IFI6, ISG15, CCL2, SAT1, PMAIP1 IFITM1。
因此,上下文中的呼吸道病毒感染,包括COVID-19, msc可能存在两种截然不同的抗病毒机制:持续高浓度的MSC-specific ISG函数作为介质的抗病毒保护和干扰素的二次反应,从而导致病毒研究小组归纳和广泛的耐药性。相反,msc可以呈现一个内在和诱导的抗病毒防御可能导致COVID-19患者的疗效。
相比之下,一些文献表明,人类BM-MSCs宽容禽流感A (H5N1)感染,失去生存能力和免疫调节活动15]。这可以迅速发生接触后感染msc (23)和感染病毒的msc可能因此不功能有效地阻止病毒复制和肺部炎症24- - - - - -27]。流感病毒BM-MSCs表达α2、3和α2 6在细胞表面的唾液酸受体,可以支持复制禽流感H1N1和H9N5流感毒株(24,25]。Influenza-infected msc接受细胞裂解细胞凋亡在18 h曝光后,与相应的生产促炎细胞因子和趋化因子24)有可能颠覆保护性的免疫调节特性(26]。呼吸道合胞病毒(RSV)也可以感染免疫细胞增殖和活动(msc修改27]。因此,根据病毒类型和表达水平或比例的msc表达病毒受体,msc可能感染如果注入到患者进行呼吸道病毒感染。这将如何影响潜在的有利影响仍有待确定。
msc ACE2表达,功能受体SARS-CoV-2吗?
血管紧张素转换酶2 (ACE2)被报道的主要宿主细胞受体SARS-COv-2条目和丝氨酸蛋白酶TMPRSS2 S蛋白启动(28]。ACE2在呼吸道上皮细胞高度表达起着至关重要的作用在病毒进入细胞(29日]。ACE2最近还演示了一个研究小组在鼻腔上皮细胞(30.]。因此,SARS-CoV-2可能利用IFN-driven upregulation ACE2,关键tissue-protective中介在肺损伤,提高感染。相反,据报道,ACE2预防病毒性肺损伤通过降解profibrotic肽血管紧张素II (Ang) (31日]。在活的有机体内ACE2基因沉默的增强了老鼠的bleomycin-induced肺胶原沉积,而系统性管理纯化ACE2抑制纤维化反应(32]。小鼠BM-MSCs过度表达ACE2基因的慢病毒载体转导后,提供额外的抗炎和endothelial-protective效应对endotoxin-induced小鼠肺损伤(33,34),然而,这可能是一个缺点如果ACE2表达导致感染对msc和随后的有害影响。作为基因表达的水平是一个关键的行列式SARS-CoV-2遗传性(28),是相关评估是否msc的持续或诱导表达ACE2 TMPRSS2的起源。
msc在呼吸道病毒相关肺损伤:临床前证据
有大量文献证明有效性的系统性或直接气管内的MSC政府在呼吸系统疾病的临床前模型包括那些涉及细菌或细菌的产品引起的急性肺损伤(内毒素)或其他方式(35]。模型包括啮齿动物以及大型动物(猪、羊)和人类的肺移植。一系列的方法利用了剂量,剂量,与MSC MSC来源的骨髓(BM),脂肪,脐带,脐带血,胎盘被调查。最近的一次系统的回顾表明,BM和UC-MSCs比脂肪组织衍生msc更有效降低死亡率在临床前急性肺损伤模型36]。
然而,只有少量的临床前研究调查的影响MSC呼吸道病毒感染在临床前模型管理。这些进一步局限于流感病毒,产生冲突的结果,并没有直接冠状病毒呼吸道感染(表1)。尤其是两个早期的研究发现msc不能预防流感呼吸道感染的老鼠。达尔维什和他的同事们进行一个系统性的影响政府在免疫活性的小鼠同源的小鼠骨骨髓来源msc或异种的人类骨骨髓来源msc mouse-adapted H1N1病毒引起的肺损伤或swine-origin H1N1大流行性流感(37]。两种不同剂量的msc(2.5或5×105在不同时间点细胞/鼠标)管理后病毒管理:2 0 2和5天−感染后(p)。使用生存和不同措施的肺部炎症的结果端点7天皮。,neither syngeneic or xenogeneic MSC administration, either alone or as an adjuvant therapy with oseltamivir, was effective either when administered prophylactically, prior to virus inoculation, or when therapeutically administered. Similarly, Gotts and colleagues assessed the effect of both systemic and intratracheal administration of human and mouse MSCs (5×105细胞/鼠标),接种两剂,要么早(2和3 p。)或之后(5和6 p。),在鼠标改编H1N1-induced肺损伤小鼠免疫活性的(38]。然而,msc没有改善influenza-mediated肺损伤不顾政府的路线。
相比之下,最近的研究已经证明系统性MSC行政保护作用在啮齿动物和猪流感呼吸道感染模型。成龙和他的同事们发现在体外化验,msc改善肺泡液体间隙和特异表达蛋白引起的渗透率H5N1流感病毒和H7N9,部分通过释放可溶性介质,上调钠和氯转运蛋白。系统性的管理5×105派生人类骨髓msc /鼠标在第五天pi岁(8 - 12个月)免疫活性的小鼠感染流感A (H5N1) (39)降低死亡率(直到一天18 p。),占据减肥(6 - 10天皮),肺部水肿(天7 p。), BALF CD4 + T细胞和自然杀伤(NK)细胞(天7 p。),肺组织病理学病变(天18 p。),促炎细胞因子和趋化因子(7 p。)没有减少肺病毒滴度(7 - 10天皮)。他们进一步发现Ang-1和KGF发布的msc是重要的,但并不足以减弱的病毒感染对肺泡液体间隙和渗透率的影响。然而,在年轻的老鼠(6 - 8周),没有观察到影响死亡率和体重损失。因此,数据表明系统MSC政府可能提供的好处在老年患者患严重肺部疾病由H5N1引起的。为什么这是不那么有效在年轻小鼠目前还不清楚。
李和他的同事们调查了低剂量的影响(105小鼠骨骨髓来源的细胞/鼠标)全身的msc在禽流感病毒(H9N2)肺损伤在年轻小鼠免疫活性的15]。单一静脉政府让私家侦探在3天减少死亡率,肺部水肿、组织学损伤、支气管肺泡灌洗液(BALF)和血清趋化因子和细胞因子,以及改善气体交换和抗炎介质的水平,尽管不是减少肺病毒滴定时管理30分钟或感染后24 h归纳。msc的早期和后来的政府之间的差别只是观察到一些BALF和血清炎症介质。只有早期政府降低BALF monokine引起interferon-γ(MIG), gm - csf;BALF和血清白介素1-αinterferon-γ;和增加的BALF和血清il - 10水平。早期和后来政府导致降低BALF和血清il - 6和TNF-α。这可能反映了早期的政府似乎更针对预防细胞感染和炎症,而不是处理更多的上皮细胞感染的临床相关的后遗症。禽流感病毒感染可以触发一个非常强烈的促炎症反应与其他流感病毒;因此,作者推测的有利影响可能是一个特定的结果不同的致病特性比猪H1N1感染[起源15]。
卢瓦和他的同事们发现UC-MSCs比人类更有效BM-derived msc (BM-MSCs)恢复受损的肺泡液体间隙和渗透率在体外气道上皮细胞模型(40]。这些影响是介导通过MSC分泌Ang-1和肝细胞生长因子(HGF)。作者随后相比管理UC-MSCs BM-MSCs (5×105细胞/鼠标,第五天皮)。在实验感染禽流感(H5N1)引起的肺损伤在女性6 - 8周大免疫活性的老鼠。尽管未能减少病毒效价,增加存活率,单一剂量的UC-MSCs减少体重损失(天16,17 p。),肺部水肿(10天,14 p。),在H5N1-induced肺损伤和炎症(第七天皮)。
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MSCs-derived电动汽车已被证明有可比性,在某些情况下比msc在更有效改善炎症和损伤的临床前肺损伤模型(41,42]。Khatri和他的同事们发现,系统性管理EVs隔绝来源于msc是安全的和减少病毒的猪骨头脱落在鼻拭子,流感病毒复制的肺、BALF促炎细胞因子和趋化因子,组织病理学变化当12 h后接种病毒接种在混合猪(H3N2, H1N1流感和禽流感(H9N5 H7N2) influenza-induced猪肺损伤模型(43]。这些发现表明系统性电动车管理作为一个潜在的策略用于呼吸道病毒诱导游离肺injuires。
也还没有有效的临床前数据调查MSC的影响政府在冠状病毒呼吸道感染模型,主要是由于缺乏一个成熟的动物模型。SARS-CoV-2复制在一些非人类的灵长类动物和近交品系的小鼠后鼻内感染,但这些模型未能显示肺部疾病的临床症状出现在人类[44]。hACE2转基因小鼠感染SARS-CoV-2证明病毒复制肺和淋巴细胞和单核细胞浸润间质性肺炎肺泡间质和肺泡巨噬细胞的积累空间(45]。虽然这个模型需要进一步评估可能促进治疗的测试包括COVID-19细胞疗法。最近,SARS-CoV-2非人灵长类动物模型能够反映相同的临床症状,病毒复制和病理学观察人类死亡率水平可比的,可能是一个有价值的进一步评估模型(46]。
总的来说,尚不清楚的是,不同的结果反映了每种方法的不同特性包括主机(年龄),msc(来源、数量给药途径),以及不同的特异性炎症模式。管理msc的病毒感染,特别是禽流感病毒,可以解释缺乏有效性的观察到一些在活的有机体内研究,但MSC感染后管理在活的有机体内尚未研究。为了绕过病毒对msc的影响,电动汽车进一步的研究可能是一个选择。显然,进一步的临床前研究必须做评估msc的infectiveness由冠状病毒和msc在coronavirus-induced肺损伤模型的影响。
MSC的临床调查管理患者的冠状病毒或其他呼吸道病毒诱导肺损伤
尽管最近暗示的证据的潜在功效MSC政府在流感呼吸道病毒肺部感染临床前模型,有有限的临床数据公布。发表单一中心开放试点在北京佑安医院的调查管理BM-derived msc七COVID-19肺炎患者有不同程度的其中一个病人极度严重的疾病需要ICU护理(47]。msc是作为一个通过静脉注射的剂量106细胞·公斤−1体重在100毫升生理盐水后不同时期最初的症状表现。msc是评估RNAseq ACE2表达或TMPRSS2前政府和每个被发现最小表示(分别为1/12 500细胞和7/12 500细胞)虽然RNAseq结果没有验证基因(存在)或蛋白表达。
七个病人被归类为非常严重(n = 1),严重的(n = 4),常见的类型(n = 2)。三个额外的患者分为严重接受安慰剂(车辆)管理进行比较。患者随访14天后MSC或安慰剂管理和一系列的安全性和有效性评估端点。没有infusional毒性、过敏反应、继发感染或严重不良事件观察病人,包括归类为极度严重,显然表明临床改善后2 - 4天内MSC然而,政府虽然是极度严重的病人提供的详细信息,缺乏相应的信息的其他6例或三个安慰剂的病人。相对,病毒滴度的分析,支持和抗炎介质循环,淋巴细胞数量和数量提出了详细的极度严重的病人和其他病人从一个较小的程度上。
这样,更详细的信息纳入和排除标准,MSC的时机管理相对于出现疾病,疾病,每个病人的临床课程和评估的炎症介质和细胞数量和安慰剂治疗的病人需要更好地确定潜在的MSC疗效和作用机制。重要的是,没有讨论是否进一步调查的方法只有在极度严重和/或严重广泛的临床表现的患者或COVID-19呼吸道感染。
第二最近发表的一项研究评估MSC政府H7N9流感病毒呼吸道感染患者在2013 - 2014年疫情在中国(48]。在这项研究中,17位重病患者H7N9-induced ARDS收到的多个第四政府(10月经血液细胞6细胞/注入Plasmalyte)获得一个健康的捐赠者和结果相比44相对危重患者接受标准抗病毒和支持性疗法。治疗的病人,被描述为接收3单独注入在早期感染,6例接受3输液后期感染和8患者接受4注入在后期感染。然而,没有提供任何信息关于注入之间的时间或是否控制患者接受注资。MSC-treated和控制患者否则良好匹配的多器官衰竭的并发症和度和使用其他支持疗法除了MSC-treated组休克的发生率较高(p < 0.03)。没有明显infusional毒性或严重不良事件。生存MSC-treated组有3例死亡(82.4%)而24在控制生存(45.5%)死亡。但是,没有死亡的细节,包括原因和时机注入或整体临床相关课程,或其他标准评估包括ventilator-free天,ICU停留,或住院,提供。完整的血细胞计数和措施的肾、肝、心脏,和凝聚功能类似,除了更高的循环pro-calcitonin水平在对照组,或许暗示二级或co-bacterial感染虽然没有其他感染提供了信息。作者得出结论,MSC管理是一种可行的方法H7N9-induced ARDS,这可能会适用于用于COVID-19患者。
这两项研究,同时暗示,突出很多问题关于潜在使用msc冠状病毒和其它病毒性呼吸道感染。这些包括但不限于msc,剂量,剂量策略包括政府的数量和时间。这些研究也突出问题进行临床试验的呼吸道疾病包括危重病人。完整的信息纳入和排除标准,临床课程,共病,病毒,和实验室评估,包括机械的调查评估,必须提供全面。
评估正在进行的细胞临床试验注册期间爆发
这篇评论的时候,细胞临床调查探索细胞治疗的治疗潜力SARS-CoV-2感染病人注册在NIH clinicaltrials.gov 1月下旬以来,中国临床试验注册中心(chictr.org.cn)也可以从世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHO-ICTRP)已达到27项共有大约1287名患者考虑enrollement (表2)。有三个主要的干预措施:MSC (n = 17, 781名患者),MSC衍生品(厘米,电动汽车,n = 4, 176名患者),或其他细胞来源(n = 6, 330名患者)。一般常见的调查的特点包括系统性管理,共同或紧随其后的是推荐的常规支持治疗严重或关键SARS-CoV-2感染;(49]b)年龄18 - 80岁没有性别的限制;c)至少三个月的跟进;和d)临床样本收集将喉咙分泌物和/或血液。MSC的调查,将利用UC-MSCs 9/17, 1/17将利用月经blood-origin MSC, 6/17不披露MSC组织来源。值得注意的是,没有明显的骨髓msc起源被利用,尽管大多数的临床前研究病毒性引起的急性肺损伤有BM-MSCs利用率不高。几乎没有使用低温贮藏的澄清与不断培养细胞(5]。只有6/16的披露目标细胞注射剂量,其中只有4与病人体重。静脉注射不同剂量范围0.4至42×106细胞·/公斤−1。相比之下,最高剂量的msc发表文献中用于临床试验在病毒性ARDS 10×106细胞·公斤−1(启动试验)50]。定量战略介于单个剂量和5之间,平均每2天的频率。
四个试验将利用MSC-derived厘米或电动汽车。两个提议气溶胶吸入MSC-derived电动汽车,一个来自脂肪msc,没有临床前支持数据。六个调查将利用其他细胞包括脐带血单核细胞衍生(UC-BMC);细胞毒性T细胞(CTL);树突状细胞(DC);自然杀伤细胞(NK);脐带血干细胞(CB-SC)或细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK),只有后者的调查描述注射的剂量和频率。尽我们所知,这是没有明显的临床前数据来支持这些方法的基本原理。
伦理问题的考虑对呼吸道病毒感染细胞的方法
活动的卫生保健提供者和研究人员在传染病疫情,包括临床试验,旨在找到快速有效的感染患者的治疗反应。这些行动需要发生在适当的伦理准则。世界卫生组织的指导方针,嵌入的伦理方法和注意事项在一体化的全球疫情警报和反应系统和其他突发公共卫生事件(51]。这些都是适用于细胞临床调查,包括保证这些都是潜在风险合理科学有效的,相对于预期的效益。对MSC的安全管理在危重患者包括那些导致ARDS其他病因,没有重大问题发表的文章中描述的日期(51]。功效,有平衡目前唯一尚未出版的探索性试验的MSC政府表现出有利的结果(52]。
也必须以透明的方式进行临床调查根据建立先例为临床调查潜在的新疗法的重要疾病(53]。这包括承认端点,包括但不限于整体死亡率、ICU住院时间和长度ventilator-free天。我们也大力提倡利用临床样本,获得适当的临床护理或不良事件监测单元管理后,获得机械的信息,包括但不限于分析的循环,抗炎介质和炎性细胞群。鉴于COVID19传播的速度和越来越多的细胞治疗调查,中央协调中心加快相等的试验设计和适当的数据传播的重大利益。
更重要的问题是哪个COVID-19患者人群为目标,当启动MSC。ARDS危重患者需要支持的措施,包括插管和机械通气是一个合理的人口。意识到还有其他潜在的治疗方法正在考虑在这个人口,似乎合理的目标这些病人插管后尽快和机械通风。参数也可以是严重感染患者目前公认的危险因素如年龄增加,糖尿病和/或心血管疾病临床恶化的潜在的风险更高。在这种情况下,新兴的临床和实验室指标的数据,如氧化,氧化的变化,以及海拔指标的全身细胞激素风暴可能启动MSC管理标准。这些指标都是发展的,我们提倡一个胸襟开阔的方法考虑当考虑MSC使用。中度或轻度疾病患者是否应该成为临床研究的一部分仍然不太清楚。可用的临床前数据和临床试验的安全数据病毒性ARDS最好支持潜在用途。还为时过早是否会有任何下游呼吸影响COVID-19 ARDS的幸存者,这似乎是一个紧迫的人口减少的目标。同样,针对恢复轻度或中度影响病人应对未知下游对肺部的影响似乎也不那么紧急的考虑。 Overall, to date there has been a limited understanding of the pathogenesis of COVID-19, which currently hinders the development of an optimal study design
是否利用转基因msc目前还不清楚。这在一定程度上反映出当前缺乏理解的行动,即。,secreted mediator constitutively or inducibly produced by MSCs, may be most effective in SARS-CoV-2 respiratory infections. This also reflects the lack of clear evidence at present as to whether any other potentially therapeutic agent, for example an IL-6 or IL-1 receptor antagonist that the MSCs could be engineered to produce, also will have proven efficacy. This may change rapidly as current treatment investigations involving these and other agents evolve. Further, as genetically modified cell products require a more a more lengthy regulatory approval, this may not be a strategy of choice to face the current outbreak.
挑战和观点
的全球大流行COVID19 repiratory感染促使迫切需要新的治疗方法。临床和基础科学研究人员需要通过促进和坚持带头严格设计调查基于可用的临床前数据的逻辑。有限的可用数据对MSC管理在临床前呼吸道疾病损伤模型和现有的理解潜在机制MSC行动小心谨慎的肺损伤模型可以利用支持合理设计并进行了临床调查。然而,更多的临床前数据是必要的,尤其是在coronavirus-induced肺损伤的模型。虽然同情使用未经证实的MSC-based疗法可能会考虑在不同的情况下,我们要求,只要有可能,这发生在更大领域临床调查。本文最初的写作以来,许多学术和企业赞助的试验MSC-based调查已经启动全球除了在中国的研究进展。我们敦促所有的这些坚持最高标准的基本原理和approrpaitely设计调查。只有在这些方面能原理以证据为基础的平台开发细胞疗法的潜在治疗用途。
我们还必须采取强有力的反对干细胞诊所行业已经开始为COVID19提供未经证实的治疗。ISCT,不,和许多其他专业和科学组织在这方面采取了领导职位(54- - - - - -56]。在绝望的情况下滥用潜力高的COVID-19流行和未经授权使用未经证实的治疗是一个明显的危险。
确认
我们知识莫妮卡Kurte执行的生物信息学分析地理数据库。这项工作是partialy支持由通讯社的记者Nacional de Investigacion y Desarrollo ANID,印版称为CONICYT[2016年FONDEF IT16I10084]。
脚注
资助者:Comision Nacional de Investigacion Cientifica y Tecnologica;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100002848;格兰特:2016年FONDEF IT16I10084。
利益冲突:昆卡博士报告赠款CONICYT [IT16I10084 FONDEF 2016年],在进行研究;其他细胞的细胞,在提交工作;细胞对细胞的研究科学家,大学衍生发展治疗骨关节炎、牙髓炎和心脏衰竭,Regenero,智利的财团再生医学(公共和私人资金)、皮肤溃疡和红斑狼疮。
利益冲突:克鲁兹博士没有披露。
利益冲突:菲格罗亚博士报告此外,菲格罗亚博士有一个专利我们/ 2019/051623悬而未决,尽管我没有金融、商业或合同/谢礼链接到细胞的细胞;我坐在他们的董事会,因为项目主任转化细胞疗法在安第斯大学,学术机构,起源于Consorcio Corfo Regenero和细胞的细胞生物技术的副产品。
利益冲突:洛克博士没有披露。
利益冲突:韦斯博士报告从国家卫生研究院资助,从囊性纤维化基金会赠款,资助来自美国国防部、外提交的工作。
利益冲突:科博士报告赠款CONICYT [IT16I10084 FONDEF 2016年],在进行研究;其他细胞的细胞,在提交工作;此外,库利博士WO2014135924A1未决专利,专利WO2017064670A2悬而未决,专利WO2017064672A1悬而未决,和一个专利/ 2019/051623等待和全封闭的细胞的细胞,一个大学衍生发展治疗骨关节炎、牙髓炎和心脏衰竭,Regenero,智利的财团再生医学(公共和私人资金)、皮肤溃疡和红斑狼疮。
- 收到了2020年3月25日。
- 接受2020年4月3日。
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