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研究文章

间充质基质细胞治疗急性肺损伤的疗效在临床前动物模型:系统回顾

  • Lauralyn a·麦金太尔,

    lmcintyre@ohri.ca

    从属关系医学系(急救护理分工),渥太华大学,渥太华,加拿大安大略省渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华的流行病学和社区医学,渥太华大学,加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • 大卫·莫赫

    从属关系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华的流行病学和社区医学,渥太华,加拿大,安大略省的渥太华大学医学系,渥太华大学,加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • 迪安•弗格森,

    从属关系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华的流行病学和社区医学,渥太华大学,加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • 卡特里娜j·沙利文

    联系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • 雪莉·h·j·梅,

    联系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • Manoj涵碧楼,

    从属关系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华麻醉学,渥太华大学,加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • 约翰•马歇尔

    联系外科学系和危重病医学,基南李嘉诚知识研究所的研究中心,圣迈克尔医院,多伦多大学,多伦多,加拿大安大略省

    ⨯
  • 马尔科姆•麦克劳德

    联系爱丁堡大学的临床脑科学中心,爱丁堡,苏格兰,英国

    ⨯
  • 吉莉格里芬,

    联系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • 杰里米·格里

    从属关系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华的流行病学和社区医学,渥太华,加拿大,安大略省的渥太华大学医学系,渥太华大学,加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • 亚历克西斯鲟鳇鱼,

    从属关系麻醉学和危重病医学、重症监护医学部门,大学赖伐尔拉瓦尔,魁北克,加拿大,魁北克人口健康和最佳健康实践研究单位(Trauma-Emergency-Critical保健医学),楚de魁北克研究中心,楚de魁北克医院('Enfant-Jesus),拉瓦尔,魁北克,加拿大魁北克

    ⨯
  • 马克·t·Avey

    联系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • Michael a . Rudnicki

    从属关系医学系(急救护理分工),渥太华大学,渥太华,加拿大安大略省渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华细胞和分子医学,渥太华大学,加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • 阿巴斯Jazi,

    联系渥太华大学,加拿大渥太华

    ⨯
  • 詹森•菲什曼

    联系麻醉学和危重病医学、重症监护医学部门,大学赖伐尔拉瓦尔,魁北克,加拿大魁北克

    ⨯
  • 邓肯·j·斯图尔特,

    从属关系渥太华医院研究所、加拿大安大略省渥太华细胞和分子医学,渥太华大学,加拿大安大略省渥太华

    ⨯
  • […),
  • 加拿大的急救护理转化生物组
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间充质基质细胞治疗急性肺损伤的疗效在临床前动物模型:系统回顾

  • Lauralyn a·麦金太尔
  • 大卫·莫赫
  • 迪安•弗格森,
  • 卡特里娜j·沙利文
  • 雪莉·h·j·梅,
  • Manoj涵碧楼,
  • 约翰•马歇尔
  • 马尔科姆•麦克劳德
  • 吉莉格里芬,
  • 杰里米·格里
公共科学图书馆
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文摘

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种具有破坏性的临床状况,与30 - 40%的死亡风险,长期和重大的发病率为那些生存。间充质基质细胞(MSC)已成为一个潜在的新的治疗在临床前模型已被证明调节炎症(ARDS)的主要病理生理特点,增强细菌间隙,减少器官损伤和死亡。系统搜索MEDLINE和EMBASE,生命现象和网络科学确定临床前研究,检查执行效果msc与病变控制治疗急性肺损伤(ALI) (ARDS)的临床前相关死亡率、临床相关的结果。我们评估研究质量和集中使用随机效应分析结果。共有54出版物满足我们入选标准的17(21)实验报告死亡率和被包括在分析中。msc、治疗与控制,大大降低了整体动物死亡的几率与阿里(优势比为0.24,95%置信区间0.18 - -0.34,我28%)。功效是维护在不同类型的动物模型和阿里感应;MSC起源、来源、给药途径和准备;和模型的临床意义(MSC的时间管理、水分管理和或抗生素)。报告标准MSC描述实验,使用人类MSC和偏见的风险普遍贫穷,虽然不显著,漏斗图分析总体死亡率建议发表偏倚的存在。我们的荟萃分析的结果支持,msc大幅减少死亡的几率在动物模型的阿里,但重要的报表元素子最优和极限强度的结论。

引用:麦金太尔,莫赫D•弗格森哒,沙利文KJ,梅SHJ,拉鲁米,et al。(2016)间充质基质细胞的功效治疗急性肺损伤在临床前动物模型:系统回顾。《公共科学图书馆•综合》11 (1):e0147170。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170

编辑器:You-Yang赵,美国伊利诺伊大学医学院

收到:2015年6月15日;接受:2015年12月30日;发表:2016年1月28日,

版权:©2016麦金太尔et al。这是一个开放的分布式根据文章188滚球软件知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,被认为提供了原作者和来源。

数据可用性:所有相关数据在论文及其支持信息文件。

资助:这个系统的审查是由加拿大卫生研究院的研究(http://www.cihr-irsc.gc.ca/e/193.html)知识合成格兰特(KRS126596)和在渥太华医院重症监护的部门。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。DM支持大学研究椅子。MRM支持由英国NC3Rs(批准NC / L000970/1)。北部疗法以工资的形式提供了支持作者(DS和SM),但是没有任何额外的作用研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。188bet手机版188bet手机版这些作者的具体角色是铰接在作者贡献的部分。

利益冲突:作者有以下利益:迈克尔·a . Rudnicki创始科学家在命运疗法。总裁兼首席执行官邓肯·j·斯图尔特是北部的疗法(加拿大蒙特利尔,QC)和接受联合疗法的研究经费。雪莉·h·梅是一个员工北部的疗法。马尔科姆·麦克劳德属于英国内政部动物科学委员会。没有专利,产品开发或销售产品要申报的东西。这并不改变作者的坚持所有的PLOS ONE政策共享数据和材料,作为作者指南中详细的在线。188bet手机版188bet手机版

缩写:阿里,急性肺损伤;ARDS,急性呼吸窘迫综合征;CI,置信区间;MSC,间充质基质细胞;或者,比值比;SCID、严重联合免疫缺陷

介绍

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是第一个承认在1960年代严重急性呼吸衰竭的临床综合征。虽然定义最近修订的敏锐度是一致的特征表示,存在严重的低氧血症和双肺浸润1]。这是一个毁灭性的临床条件每年大约200 000例新病例,发现在美国和病死率约为30 - 40% (1]。那些恢复经验显著降低生活质量和长期的物理、生理、和情感障碍(2]。在过去几十年里许多小说疗法已经评估了ARDS的治疗还没有被证明是有效的,因此支持性护理策略包括机构的抗生素、低潮汐卷机械通风,和流体限制仍是治疗的中流砥柱1,3]。批评的新疗法强调了临床试验设计不充分和行为,和最近临床前设计的不足,开展翻译失败的原因(4- - - - - -6]。研究中的最新进展和知识的干细胞使干细胞疗法成为一个潜在的新治疗ARDS的治疗。间充质基质细胞(msc)免疫调节在动物模型和临床前研究急性肺损伤(ALI) (ARDS)的临床前相关建议msc减少炎症,增强组织修复,提高病原体间隙,减少死亡(7- - - - - -11]。这更好的通知决定进行系统性回顾MSC治疗临床前阿里转化为人类的临床试验。我们旨在系统地总结所有临床前研究这种治疗的疗效与对照组病变不同动物和阿里感应模式;MSC起源、来源和准备;和阿里的临床相关性模型的临床相关死亡的结果。

结果

研究特点

我们的搜索了3810引用屏幕。初步筛选后共有358引用了全文回顾;54出版物满足我们预定义的合格标准,被包括在评估(图1)[7,10- - - - - -62年这些报告了70实验(表1,S1文件,S1表),其中21个(从17出版物)报告了我们的主要结果死亡和被包含在荟萃分析。7,10,15- - - - - -18,29日,31日,32,34,37,41,43,44,46,47,59]

缩略图
下载:
图1所示。棱镜流程图。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.g001

缩略图
下载:
表1。总结的基线特征。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.t001

70年的实验大部分来自亚洲(51%,n = 36) (10,12,15- - - - - -18,20.- - - - - -22,26- - - - - -28,32- - - - - -35,37- - - - - -39,43,48,49,52- - - - - -56,58- - - - - -60,62年),27% (n = 19)从北美(7,11,13,24,25,29日,36,40- - - - - -42,47,50,51,57),11% (n = 8)来自欧洲19,23,30.,44,46),4% (n = 3)从澳大利亚或新西兰14,45),6% (n = 4)从一个国家之间的合作(n = 2意大利/美国、加拿大n = 2 /巴西)(S1表)[31日,61年]。老鼠和老鼠研究47% (n = 33)12,15- - - - - -21,23,24,26- - - - - -28,30.,32,34- - - - - -36,40,42,43,48,52,53,56,60)和46% (n = 32) (7,10,11,13,14,22,25,29日,31日,33,37,41,44- - - - - -47,49- - - - - -51,57- - - - - -59,61年)的实验中,分别,而7% (n = 5)实验的兔子(38,39,54,55,62年]。包括两个实验动物免疫系统(严重联合免疫缺损(SCID)小鼠)(14,45]。几种方法被用来诱导ALI的动物。其中包括直接(29%,n = 20) (7,10,11,13,21,22,25,29日,33,37,49,50,55,57,58,61年)和间接(31%,n = 22) (12,15,17,31日,32,34,40- - - - - -42,46,47,51- - - - - -53,59,61年肺部感染或炎症,直接(10%,n = 7) (14,43- - - - - -45,48,56)和间接(10%,n = 7) (18,20.,26,28,60)化学感应、外伤(9%,n = 6) (24,36,38,39,54,62年),感应的通风机(7%,n = 5) (19,23,30.),肺缺血和再灌注(3%,n = 2) (27,35),以上方法的组合(1%,n = 1)16]。阿里的11个实验感染临床前模型(7,10,11,17,31日,41,46,47,59),17% (n = 2)涉及液体管理的动物(41,59),8% (n = 1)抗生素的管理(10),17% (n = 2)液体和抗生素的管理(41,47]。

治疗临床前阿里,大多数实验(54%;n = 38)使用同源的msc (7,16,19- - - - - -30.,32- - - - - -34,38,39,41,43,48- - - - - -51,54,56,57,61年,62年),37% (n = 26)使用异基因的细胞(10- - - - - -15,18,31日,37,40,42,45,46,52,53,57- - - - - -59),9% (n = 6)同种异体细胞(36,44,46,47,55,60),3% (n = 2)使用自体msc (17,35]。骨髓msc的来源包括(77%,n = 54)7,11,13,14,16,19- - - - - -34,36,38- - - - - -44,47- - - - - -51,53- - - - - -56,59- - - - - -62年),脂肪组织(11%,n = 8) (12,17,35,46,52,57,58),脐带(11%,n = 8) (10,15,18,37,45]。msc是通常是作为一个单一剂量(89%,n = 62)7,10- - - - - -16,18- - - - - -29日,31日- - - - - -34,36- - - - - -56,58- - - - - -62年),通过静脉途径(74%,n = 52)12- - - - - -16,18,20.,22- - - - - -24,26- - - - - -28,30.- - - - - -36,38,39,41,43,45,47- - - - - -56,58- - - - - -62年]。在71% (n = 50)的实验目前还不清楚如果msc注入新鲜或冷冻保存(7,10,12,15,16,19- - - - - -30.,32- - - - - -34,36- - - - - -39,43- - - - - -49,51- - - - - -56,58- - - - - -62年];24% (n = 17)表示的细胞注入新鲜11,13,14,17,31日,35,40- - - - - -42,50,57)和4% (n = 3)表示细胞冻存的18]。msc的剂量服用5.0 x 10之间的不同4和3.6 x 107。绝大多数(84%,n = 59)的实验包括1 MSC干涉臂[7,10- - - - - -19,21- - - - - -45,48- - - - - -52,54- - - - - -56,58- - - - - -62年]。11(16%)的实验包括一个以上的MSC臂(13,18,20.,32,46,47,53,57]。磷酸缓冲盐(40%,n = 28) (7,10,11,13,21- - - - - -23,26,29日- - - - - -31日,33,37- - - - - -39,42,44,47,54,58,59,62年),生理盐水(31%,n = 22) (12,14- - - - - -18,34,36,41,45,49,50,52,55,61年),和成纤维细胞(21%,n = 15)10,13,15,23- - - - - -25,29日- - - - - -31日,45,47,51)是最常见的控制代理用于实验。

偏见的风险

偏见的风险(63年)(S2表)评估了21个实验报告了死亡和被包含在荟萃分析(7,10,15- - - - - -18,29日,31日,32,34,37,41,43,44,46,47,59]。21的实验都被认为是低风险的偏见在所有领域,没有一个被认为是低风险的偏见随机化,分配隐藏和致盲。尽管48% (n = 10) (10,15,17,18,32,34,41,59]的实验表明该集团分配是随机的,没有描述的随机化过程或人员进行实验研究组织(蒙蔽了7,10,15- - - - - -18,29日,31日,32,34,37,41,43,44,46,47,59]。为71% (n = 15)的实验中,动物被允许死或评估死亡率结果被蒙蔽的学习小组(低风险)7,10,16,18,29日,31日,34,41,44,46,47];炫目的死亡率的结果还不清楚剩余(29%,n = 6) (15,17,32,37,43,59]。评估的不完整的结果数据偏差的风险领域,大部分的实验都不清楚或高度风险的偏见(67%,n = 14) (7,10,29日,31日,37,41,43,44,46,47,59),33% (n = 7)低风险(15- - - - - -18,32,34]。死亡的结果被认为是选择性报道偏差的风险(高)10% (n = 2)43,44的出版物,90%的研究被评估为低风险的偏见(n = 19) (7,10,15- - - - - -18,29日,31日,32,34,37,41,46,47,59]。其他潜在的偏见来源(的资金来源、利益冲突和预先确定样本量计算)进行评估;1出版物被认为是低风险的偏见对所有三个变量(17)(S3表)。

荟萃分析:主要结果死亡率

死亡率报告为一个结果在33% (n = 23)的70个实验(7,10,15- - - - - -19,29日,31日,32,34,37,41,43,44,46,47,59,60]。一个实验是不包括因为它没有一个阿里病对照组比较(19),和另一个实验中没有显示数据的形式,允许数量的事件进行分析(18]。因此,数据来自21个实验(17出版物)包含在荟萃分析(7,10,15- - - - - -18,29日,31日,32,34,37,41,43,44,46,47,59]。

用msc治疗临床前阿里显著降低整体死亡的几率(比值比(或)0.24,95%可信区间(CI) 0.18 - -0.34)相比没有异质性(我患病的控制28%)(图2)。死亡的几率也降低了检查时预先确定死亡时间点(死在小于或等于2天(-0.44或0.31,95% CI 0.21,我216%),2至4天(-0.54或0.32,95% CI 0.18,我223%),大于4天(-0.35或0.18,95% CI 0.09,我20%)(图3)。预先确定的治疗效果是检验子组(动物性别和物种,阿里实验模型,MSC起源和来源,给药途径,和MSC准备)(图3 b和c)。所有这些子组建议类似的保护治疗效果的MSC与异常的“MSC起源”小组,起源于一个实验(17]。在这个实验中自体脂肪msc被接种的老鼠模型间接通过腹腔感染模型路线(或死亡2.78,95%可信区间0.66 - -11.62)。

缩略图
下载:
图2所示。森林的间充质干细胞cellson死亡率的可能性在急性肺损伤的临床前模型。

在一个出版字母显示死亡率两个独立的实验。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.g002

缩略图
下载:
图3所示。间充质干细胞的子群分析cellson死亡率的可能性在急性肺损伤的临床前模型。

图3:森林的间充质干细胞对死亡率的可能性在先天确定的时间点。图3 b:森林的间充质干细胞对死亡率的可能性根据动物种类,性别和急性肺损伤的实验模型。图3 c:森林的间充质干细胞对死亡率的可能性根据MSC起源,来源,准备,和给药途径,以及比较器控制。子群分析进行检查的健壮性治疗效果的临床意义ALI模型(MSC的时间管理与阿里感应和复苏的动物)(图3 d)表示减少死亡的可能性无论政府的细胞的时机,虽然msc的保护作用出现少拖延的时间越长治疗开始。治疗效果没有明显差异的msc与临床相关的动物模型(如使用抗生素、复苏液体或液体复苏和抗生素的组合)。根据选择结果进行报告和分析不完整的结果报道没有透露的实质性差异的估计效果(图3 e)。图3 d:森林的间充质干细胞对死亡率的可能性根据MSC的时间管理和复苏的方法。图3 e:森林的间充质干细胞对死亡率的可能性根据域的Cochrane偏见的风险。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.g003

发表偏倚

视觉上,漏斗图暗示某种程度的不对称(例如,可能发表偏倚)尽管这不是证实了Egger回归(假定值0.16)(图4)。

缩略图
下载:
图4所示。漏斗图的标准错误日志优势比总体死亡率表明发表偏倚的可能性。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.g004

MSC描述

我们的评估报告标准MSC描述标准根据国际社会细胞治疗指南(64年]18 54的出版物,包括人类异种的msc(的政府S4表)[10- - - - - -15,18,31日,32,37,40,42,45,46,52,57- - - - - -59]。这些报道所有三个标准(塑料粘附、分化潜能,和细胞表面抗原表达)。骨髓间充质坚持塑料的能力在39% (n = 7)10,12,15,37,45,57,59的出版物。MSC分化成3细胞谱系(脂肪细胞,成骨细胞和内层)据报道在6% (n = 1)10];而分化成一个或两个细胞系(脂肪细胞和成骨细胞)在6% (n = 1)45)和28% (n = 5 (15,37,42,46,57分别)的出版物。一个出版的比例(6%)报告细胞表面抗原表达按照推荐国际社会细胞治疗指南(18]。msc从另一个制造商购买39% (n = 7)出版物(11,13,14,18,31日,40,42];这些报道所有三个MSC描述标准根据Dominici et al (64年]。

讨论

到我们所知这是第一个系统回顾检查在临床前阿里msc对死亡率的影响。结果表明,与msc治疗临床前阿里减少死亡的几率比未经处理的病控制动物。这是对总体死亡率以及死亡率在预定义的时间间隔(≤2 > 2≤4 > 4天)。子群分析根据物种、性别和阿里实验模型;MSC起源、来源,MSC的路线和制备;阿里和临床相关性的模型(MSC的时间管理、水分管理和/或抗生素相关模型)所有发现MSC、控制相比,减少死亡。漏斗图的可视化建议发表偏倚的存在,虽然这不是统计学意义。

我们的系统评价结果表明,msc在一系列有益动物模型和实验条件和令人鼓舞的是,msc的保护作用似乎持续即使更多的临床相关的动物模型进行了研究。例如,MSC减少死亡与疾病控制即使MSC治疗的启动延迟时间超过6小时后临床前阿里感应。虽然不显著,的大小减少死亡的几率少MSC政府延迟时间越长表明至少在阿里的动物模型治疗时间可能会影响作用的大小。抗生素在只有3管理的11个实验,是阿里的传染病模型。临床相关实验的行为是很重要的在MSC功效的评价特别是在治疗方法被认为是临床评价。

我们发现一些特点的研究报告是不够的。例如,报道3标准化描述人类msc(标准64年]很穷;没有发表的报道在所有3个标准。调查人员应提供更详细的报告描述的msc使足够的比较在不同的实验研究以及根据这些变量进行未来的荟萃分析。经验证据表明,使用报告准则是有效的改善报告的完整性65年)和到达(动物研究:报告在活的有机体内实验)准则是一个有助于解决问题的办法提高动物研究的报告(66年]。

报告的偏见的风险域(63年)一般也差。21日的实验都被认为是低风险的偏见对所有域。报告这些领域在临床前研究中很重要的方法论的缺点偏见治疗效果的临床试验(67年,68年)也适用于临床前研究。一些临床前介入中风和急诊医学研究表明,方法论的缺陷可能与通胀相关估计的不同治疗方法的效果(69年]。举个例子,虽然大约50%的实验包括在我们的审查报告为随机的,没有一个解释了随机化方法并没有表明,分配列表隐藏从人员参与实验的进行。这些领域都是内部效度的随机试验的重要措施。我们提交,当比较疗效临床前MSC研究正在进行,他们的目标应该是同样的方法论的严格的临床试验,以确保无估计真正的治疗效果。

我们的系统回顾有几个优势。我们包括系统和透明的搜索相关的文献和一个独立的审查我们的搜索策略,确保识别所有合格的引用。我们报告的一个主要结果相关的临床领域和一些使用者子组的分析研究异质性的治疗效果。然而,我们的评估是有限的可用临床前研究的出版物在公共领域。此外,由于漏斗图的可视化和食叶蛾的回归测试提出的证据发表偏倚,我们不能排除,msc的治疗效果可能不强,不能有效,或在某些动物有害的子组的未发表的数据。然而,msc观察效果的一致性在几个子群分析发表文献中是鼓励我们包括系统搜索,新闻审查(70年)确定发表和未发表的研究。

总之,msc出现大幅减少死亡的临床前模型阿里和在许多子组。我们的审查表明,这种治疗可以提供一个潜在的未来治疗许多不同类型的急性肺损伤,并提供支持性的证据向他们在人类临床试验评估。然而,我们还发现,某些报告元素相关的风险倾向域和MSC描述与使用不足可大幅改善临床前报告准则如到达(动物研究:报告在活的有机体内实验)。

方法

我们的协议已经登记在CAMARADES网站2014年3月(http://www.dcn.ed.ac.uk/camarades/files/MSCs%20in%20preclinical%20models%20of%20acute%20lung%20injury.pdf),发表在《系统评价(67年]。我们的方法是根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)[71年),下面简要描述(S5表)。

包含/排除标准

我们包括随机和非随机研究,检查一个体内实验模型诱导ALI与患病的对照组相比,msc在哪里管理期间或之后阿里的实验归纳。我们排除了新生儿ALI动物模型(即。、小鼠或大鼠不到10天的年龄);MSC预防研究(如间充质基质细胞接种在肺损伤);研究msc分化,改变,或设计或在表达特定基因;或者与其他msc在哪里管理治疗或细胞类型(不包括co-interventions如抗生素和类固醇)。

文献检索

我们搜索奥维德MEDLINE(1946年起),奥维德MEDLINE进程内和其他非索引引用(1946年起),和Embase经典+ Embase(使用奥维德平台)(1947年起),以及生命现象(1926年起)和Web的科学知识(使用Web)(1900年起),直到6月5日,2013年,没有语言的限制。搜索是由信息专业设计和使用关键字,如“间充质干细胞”,“成人呼吸窘迫综合征”,“急性肺损伤”,“动物实验”,并修改根据数据库搜索,等待最好的结果。在执行之前,MEDLINE搜索策略是同行评审使用媒体工具(同行评审的电子搜索策略)70年]。内的所有引用都减少手动引用管理器之前筛选。72年]

灰色文献搜索的目标会议和动物研究组织中未涉及这些电子数据库也执行。寻求通过手动搜索更多的参考书目包括评论和一个随机样本的研究。

筛选

所有的引用都是筛选包含2训练系统的评论者使用自由加速方法(73年]。检查发生在两个水平;标题和摘要筛选在一级和全文筛选级别2。有分歧通过共识和协商解决与第三小组的成员。

数据提取

(如数据收集一般研究的特征。原产地研究设计、地区、资金来源等),MSC描述标准(例如MSC来源、组织起源、剂量,等等),偏见的风险(如随机序列生成、致盲等),和结果的测量包括死亡(主要)和血清/血浆炎性细胞因子,器官功能,细菌感染性ALI模型(二次)。所有数据提取验证了第二个审稿人。分歧中提取被共识或第三方协商解决。死亡率的结果数据收集的事件数量。两个实验的样本大小的动物研究提出了一系列(n = 11 - 12 (29日和n = 8 - 1046]);作者联系澄清和回应与实际样本的大小。当死亡的人数不能确定的,该报告被排除在进一步分析(n = 1)60]。

主要和次要的端点

总体死亡率被定义为死亡,据报道最新的跟踪点。死亡率也在预先确定的时间间隔报告:小于2天,2 - 4天之间,大于4天后诱导ALI量化MSC治疗在临床前阿里的效果。本文主要结果的结果分析。二次分析结果将在以后的论文报告。

风险评估的偏差

偏见的风险使用Cochrane偏见的风险评估工具,实验报告死亡率(63年]。Cochrane评估检查七域的偏见:1)序列生成,2)分配隐藏,3)致盲的参与者和人员,4)致盲的结果评估,5)不完整的结果数据,6)选择性的结果报告,7)其它来源的偏见。其他来源的偏见进行评估的资金来源的基础上,利益冲突声明和样本容量确定。评估是在重复做,分歧通过协商或与第三方协商解决。

因为死亡也许是一个主观的评估在临床前实验根据生理端点定义74年),评估结果的致盲的偏见的风险领域我们认为实验是低风险如果动物被允许死亡或者据报道在手稿的评估结果是盲法研究组织(适用时死亡的定义根据生理端点)。

评估MSC描述标准

实验,包括管理的人力msc评估推荐的最小特征标准多能人类msc、国际社会所定义的细胞治疗(ISCT) [64年]。ISCT提出定义人类msc总共有三个标准:1)的能力msc坚持塑料在标准组织培养瓶,2)示范多功能分化潜力的成骨细胞,脂肪细胞内层,在标准的体外分化条件下,和3)的表达特定的表面抗原msc:≥95%的细胞必须表达CD105, CD73 CD90;可以表达CD45≤2%, CD34, CD14或CD11b CD79α或CD19 HLA-DR [64年]。

分析

死亡率数据集中在包括研究使用随机效应模型和描述根据优势比和95%置信区间。允许荟萃分析,当一个实验包括多个MSC干预武器或病变控制武器,死亡率数据汇集成一个单一的干预和控制。森林土地利用可视化数据。包括统计学异质性的研究评估使用我2测试有95%的置信区间。发表偏倚评估视觉使用漏斗图和分析使用症的回归测试。

计划小组分析研究异质性msc治疗效果的整体死亡率(表1)。预先确定子组包括根据动物模型分析和性别;ALI模型;MSC起源、来源和准备,给药途径;模型的临床意义(MSC的时间管理与阿里感应和复苏(管理定义的液体,抗生素或液体和抗生素治疗感染性ALI模型)),和偏见的风险领域。

支持信息

S1文件。包括研究的参考。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.s001

(多克斯)

S1表。所有包括实验的一般特征。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.s002

(多克斯)

S2表。科克伦偏见的风险评估。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.s003

(多克斯)

S3表。科克伦“其他”偏见的风险评估。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.s004

(多克斯)

S4表。标准识别人类间充质基质细胞的细胞群。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.s005

(多克斯)

S5表。棱镜清单。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147170.s006

(多克斯)

确认

我们感谢贝基Skidmore设计文献搜索和Kaitryn坎贝尔进行新闻的搜索策略;雷蒙德·丹尼尔系统搜索援助;辛格的故事设计、筛选和数据提取形式;雾普拉特、优雅Christou,辛格的故事,莫娜Ghannad提取数据;王,思嘉和玉普博士邓提取中国文章;和Ranjeeta Mallick统计支持。我们还要感谢加拿大急救护理转化生物集团的贡献协议设计和评论的手稿。

作者的贡献

构思和设计实验:林DM DAF SHJM毫升JM MM GG詹在MTA MAR摩根富林明dj。进行了实验:林kj SHJM MTA毫升MJ摩根富林明。分析了数据:林DM DAF SHJM毫升JM MM GG詹在MTA dj kj。该报写道:林DM DAF kj SHJM毫升JM MM GG詹在MTA MAR MJ摩根富林明dj。

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