摘要
肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺动脉高压的两个关键亚组。它们有不同的危险因素。多环芳烃可能与编码骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2)、艾滋病毒感染、先天性心脏病、结缔组织疾病(如系统性硬化症),以及暴露于包括芬氟拉明衍生物在内的特定药物和毒素。相反,CTEPH可能与抗磷脂抗体、脾切除术和存在心室心房分流或感染的起搏器有关。
用于治疗PAH和CTEPH的一线疗法也有所不同。虽然药物治疗倾向于用于PAH患者,但肺内膜切除术是cteh患者的治疗选择。
然而,这两种疾病背后可能存在共同的机制,包括内皮细胞功能障碍和远端肺动脉重构。需要对这些相似性进行进一步研究,以帮助开发针对不能手术的CTEPH患者和内膜切除术后持续肺动脉高压患者的靶向药物治疗。
第四届世界肺动脉高压学术研讨会最近更新了肺动脉高压的分类[1].这种新的分类划定了PH的六个关键亚组:肺动脉高压(PAH);肺静脉闭塞性疾病和/或肺毛细血管瘤病;左心疾病引起的PH值;由肺部疾病和/或缺氧引起的PH值;慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH);PH值与不明确或多因素机制有关。本文就PAH和CTEPH的病理生理学作一综述。
多环芳烃
疾病机制
小肺动脉阻塞是多环芳烃的特征,在20世纪50年代首次被描述[2,认为血管收缩和血栓形成是发病的关键机制。然而,现在已知,血管收缩是<10%的PAH诊断患者的主要特征;这些罕见患者的特点是对钙通道阻滞剂的长期血管扩张剂反应[3.].此外,血栓单独不能解释PAH,尽管它可能有助于其发病机制。肺动脉小动脉(<500 μm直径)重建通过平滑肌和内皮细胞的增殖现在被认为在多环芳烃的发病机制中起主要作用[4].这种异常增生包括中膜和内膜肥大,以及在肺动脉分叉区内皮细胞形成肿瘤样病变(丛状病变)。这种增殖很可能成为未来药物治疗的重要靶点。
风险因素
家族性多环芳烃占多环芳烃病例的~ 4% [5].这些患者中有四分之三的骨形态发生蛋白受体II型基因发生突变(BMPR2).具有这种突变的患者被描述为患有遗传性多环芳烃,这种患者往往比特发性多环芳烃发生的年龄更小,通常表现为更严重的临床和血流动力学表型[6].生殖系突变BMPR2也在11-40%的明显散发和特发性多环芳烃病例中发现[7].此外,10-20%受食欲抑制剂诱导的多环芳烃影响的个体携带aBMPR2突变(8,9].受体由BMPR2属于转化生长因子(TGF)-β超家族,在血管细胞增殖中起关键作用[10,11].然而,BMPR2突变的外显率只有~ 10-20%。这表明,这种遗传易感性增加了对PAH的易感性,但需要存在额外的危险因素才能在内皮细胞和平滑肌细胞水平上诱导肺血管功能障碍[12].最近更新的多环芳烃临床分类强调了额外危险因素的作用[1],强调多环芳烃可由多种因素诱发,包括药物或毒素。
功能失调通路及相应的治疗方案
针对多环芳烃已经开发了几种治疗方法,它们针对三个关键途径(图1)⇓1)内皮素-1通路,内皮素受体拮抗剂如波生坦、西塔森坦和安布里森坦靶向;2)由磷酸二酯酶5型抑制剂(如西地那非)作用的一氧化氮途径;3)前列环素通路,前列环素类似物如依洛前列素、曲前列素和依洛前列素[3.,14].这些疗法可以改善症状和运动能力。虽然它们具有一定的抗增殖特性,但不能逆转异常细胞增殖在活的有机体内因此,并不能治愈多环芳烃。因此,参与异常增殖的生长因子,如血小板衍生生长因子、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子,形成了未来新疗法的靶点。然而,目前还没有令人信服的数据发表来支持针对这些新途径的药物的使用。
CTEPH
疾病机制
与多环芳烃(PAH)不同,多环芳烃的血管重构倾向于发生在小肺动脉,而CTEPH主要与较大血管的明显阻塞有关。CTEPH的病理生理机制尚不清楚。普遍接受的解释(栓塞假说)是CTEPH是由静脉血栓形成部位引起的单次或复发性肺栓塞(PE)的结果(图2)⇓) [15].然而,有人认为CTEPH也可能是由原位原发性动脉病变和内皮功能障碍导致的肺血栓形成与多环芳烃相似[15- - - - - -17].这可能有助于解释为什么高达63%的CTEPH患者没有急性PE史[18].有趣的是,闭塞和非闭塞区域的小肺动脉可能发生进行性重塑,这支持了CTEPH中肺动脉病变的可能相关性[17].
发病率和流行率
历史上,急性PE存活患者中CTEPH的发生率估计为0.1-0.5% [19].然而,最近的一项研究发现,PE后1年CTEPH的累积发病率为3.1% (95% CI 0.7-5.5), PE后2年CTEPH的累积发病率为3.8% (95% CI 1.1-6.5) [20.].目前认为急性PE后CTEPH的真实发生率在0.5%至2%之间[11].
自然历史
CTEPH的自然史很难描述,因为在可能没有症状的初始事件和CTEPH症状的出现之间可能有一段数月至数年的时间(所谓的“蜜月期”)[21].此外,患者最初可能会出现非特异性症状,如轻度呼吸困难和总体感觉身材走样。其结果是,患者往往只在疾病晚期才被诊断出来,此时他们表现为典型的进行性运动呼吸困难症状和一般的临床恶化,同时伴有右心室功能能力的丧失。
风险因素
CTEPH的独立预测因素包括存在心室-心房分流或感染的起搏器(or 76,95% CI 8-10,351)和脾切除术(or 18,95% CI 2-2,438) [22].慢性炎症性疾病,如骨髓炎和炎症性肠病也与CTEPH风险增加相关(OR 67,95% CI 8-8,832) [23].既往PE (OR 19.0, 95% CI 4.5-79.8)、较年轻(OR 1.8 / 10年,95% CI 1.2-2.6)、较大的灌注缺损(OR 2.2 /灌注减少,95% CI 1.5-3.3)和特发性PE (OR 5.7, 95% CI 1.4-23.0)与急性PE后CTEPH风险增加相关[20.].
抗磷脂抗体是CTEPH患者中最常见的生物学异常。的确,抗磷脂抗体在cteh患者中比在PAH患者中更常见[24].此外,最近的报告表明,CTEPH患者的血浆因子VIII水平明显高于健康对照组(41%)与5%;p < 0.0001) (25].该研究还发现,CTEPH患者的血浆因子VIII水平明显高于PAH患者(41%)与22%;p < 0.022)。然而,尚无证据表明CTEPH风险与抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏或因子V之间存在联系。24].
异常的纤溶反应也可能有助于解释为什么一些患者在急性PE后发展为CTEPH。一项基于纤维蛋白原结构变异的基因突变研究报告,22例CTEPH患者中纤维蛋白原异常血症的患病率为15% (95% CI 3-27) [26].然而,应该注意的是,纤维蛋白原异常血症在一般人群中的患病率尚不清楚。
治疗方案
在胸部多层螺旋ct或肺血管造影上,急性PE表现为肺动脉内漂浮的血块,周围环绕造影剂。因此,如果有必要,清除血块非常简单。然而,CTEPH表现为肺动脉壁的异常增厚,其特征是存在堵塞肺动脉管腔的纤维瘢痕。还应注意的是,在CTEPH中,由于支气管动脉血管生成,支气管动脉经常显著增大。肺内膜切除术与良好的结果相关[27]是慢性肾衰患者的首选治疗方法[28].然而,肺内膜切除术存在相关风险,至少20-40%的CTEPH患者不能手术[29]由于远端疾病或合并症[27].
因此,需要有效的药物疗法来治疗CTEPH [30.].多环芳烃治疗有时被认为是严重但可获得的cteh患者进行手术的桥梁[31].CTEPH研究了属于三个传统类别的多环芳烃药物[32- - - - - -34],以及对付血管收缩和增生的新药物[30.,35,36],以及基于生长因子的疗法,也可能对CTEPH患者有益。然而,目前没有药物被批准用于CTEPH的医疗管理,需要进一步的研究来确定这些药物在这种情况下的疗效[32].
结论
多环芳烃和环芳烃具有不同的危险因素。多环芳烃可与基因突变有关BMPR2基因、HIV感染、先天性心脏病、结缔组织疾病(如系统性硬化症)以及暴露于包括芬氟拉明衍生物在内的特定药物和毒素。相反,CTEPH可能与抗磷脂抗体、脾切除术和存在心室心房分流或感染的起搏器有关。用于治疗PAH和CTEPH的一线疗法也有所不同。虽然药物治疗倾向于用于PAH患者,但肺内膜切除术是cteh患者的治疗选择。然而,这两种疾病背后可能存在共同的机制,包括内皮细胞功能障碍和远端肺动脉重构。对这些相似性的进一步研究将有助于开发针对不能手术的CTEPH患者和内膜切除术后持续肺动脉高压患者的靶向治疗。
权益声明书
M. Humbert与制药公司有合作关系,包括Actelion、拜耳先灵、葛兰素史克、诺华、辉瑞和联合治疗。除了在涉及这些公司的试验中担任调查员外,关系还包括咨询服务和科学咨询委员会的成员。
出处
本文的发表得到了德国拜耳先灵制药公司(主要赞助商,欧洲呼吸系统评论问题115)。
致谢
医学写作支持由C. Hill(牛津PharmaGenesis有限公司,牛津,英国)代表拜耳先灵制药股份公司(柏林,德国)提供。本文基于拜耳先灵制药公司在2009年西班牙巴塞罗那举行的欧洲心脏病学会会议上支持的研讨会上的演讲。
- 收到了2009年11月23日
- 接受2009年12月4日
- ©ERSJ Ltd