摘要
有在人体激发研究健康影响的新试验的解释诸多挑战https://bit.ly/3bdF5me
空气污染已经与整个进化人类(如。火山爆发,森林火灾),但它很快随着工业革命的加速。虽然伦敦的雾令人窒息的历史开始于18世纪煤炭发电,这是1952年12月,和类似危机的急性伦敦大雾事件,即镀锌公共卫生官员开始解决这个问题。汽车的巨大增长在20世纪最终导致与交通相关的空气污染(TRAP)当前关注的后半段对内燃机的依赖,导致研究人员以寻求更好地了解空气污染对健康的影响[1,2]。这对公共卫生的重要性日益键时,哈佛六城市研究和其他人证明,颗粒物空气污染,肉眼并产生最小的急性症状或体征不可见的,是紧密联系在一起的死亡率和发病率严重[相关3-五]。为了解释和支持这些流行病学调查结果,更复杂的人类毒理学研究的机理研究,可以提供一个因果关系的更有力的证据成为必不可少[6]。在这一点上,与污染气体,主要是臭氧和二氧化硫早期人类控制曝光的研究,提供了关于如何空气污染物引起的发病率和死亡率[一些线索7-9]。
Controlled human studies have generally involved acute exposures with relatively short follow-up (usually less than 24 h) and relied on biomarker endpoints. Presently, there are at least four human inhalation facilities in North America and one in Europe that utilise fresh diesel exhaust (DE) to generate particles for mechanistic experiments, with maximum concentrations benchmarked to those reported at the highest ambient levels (如。公交站)。已在控制的研究已经研究了DE终点包括细胞,生化,氧化应激和肺部和全身炎症其他标记[10]。在瑞典于默奥大学的一个小组率先新鲜DE暴露和使用许多这些端点,以及更多的有创动脉脉搏波和支气管镜取样技术[11]。在临床易感人群,如哮喘或心肌梗死的幸存者的研究也被安全地执行和结果有助于病理生理机制和监管准则的理解。相关的目前的研究是一个2001纸所报道在健康志愿者的外周血白细胞介素-8和多形核白细胞(PMN)升高,但不是在以下DE曝光(脆弱)哮喘[12]。
正是在这种实验背景上一个潜在的新的炎症标志物,嗜中性粒细胞胞外陷阱(英语教师),本研究报告。在由W研究ooding等。[13], never-smokers (n=7), ex-smokers (n=4) and mild–moderate COPD patients (n=7) were exposed to DE (300 µg·m-3)或过滤空气2小时,在交叉研究设计中,间隔至少4周,在不同的场合进行间歇运动。研究发现,与从不吸烟的COPD患者相比,DE可减少外周血带细胞,但增加中性粒细胞的活化,反应被夸大。这些发现很重要,因为它们表明,在有呼吸系统疾病的人群中,颗粒物对空气污染的敏感性增加了[14]。DE也被发现增加了网的释放体外通过从健康和哮喘患者的外周血嗜中性粒细胞,与两个对象组之间没有指出区别。同样,尽管教师的数量存在于支气管肺泡灌洗液DE曝光后增加,但从未吸烟者,戒烟者和COPD患者之间没有差异。作者的结论是净释放是一个可能的机制来解释如何TRAP有助于气道病理生理学,但不是脆弱的个体的易感性增加。
嗜中性粒细胞的胞外陷阱(母语)是由DNA,组蛋白的结构和胞内酶,其是由嗜中性粒细胞中被称为NETosis一个过程中释放。原本以为可以在病原体的捕获主要参与,最近的证据表明,英语教师期间无菌炎症反应也释放;在这种情况下,网已被牵涉到多种非感染性肺疾病,包括哮喘,COPD,囊性纤维化和癌症,并在香烟烟雾,电子香烟,二氧化钛,纳米颗粒,脂多糖,尿酸引起的急性损伤和机械通气[15-25]。然而,蚊帐在宿主防御非传染性和传染性刺激方面是否发挥有益或有害的作用,取决于谨慎控制蚊帐的释放和拆除[26]。在不存在这种控制的,组蛋白,抗微生物肽和蛋白水解酶装饰NET-DNA,其可以具有非特异性细胞毒性活性,可能会导致有害的在FL ammation和抵押品组织损伤〔17]。有研究表明,在肺病理中,网的过度释放的有害影响尤为重要,因为网在肺泡中更容易扩张,造成更大的组织损伤[18]。在这一点上,网内细胞外组蛋白已被报道直接引起肺上皮细胞和内皮细胞死亡27,28]。
已经描述了两种主要的网络病途径(图1):自杀NETosis,其涉及质膜破裂和细胞死亡;和重要NETosis,其中所述细胞,虽然无核,保持存活并且能够趋化和吞噬作用[的28-31]。NETosis的第三途径涉及线粒体DNA的释放;然而,这被认为主要发生在嗜酸性粒细胞。w ^hile NET release without cell death (vital NETosis) occurs rapidly following exposure to inflammatory stimuli (within ∼5–30 min in cultured cells), suicidal NETosis occurs over a period of hours and is dependent on NADPH oxidase and production of reactive oxygen species. Whether these different types of NETosis occur in different subsets of neutrophils or are activated by distinct stimuli remains to be determined. It is worth noting, however, that only 20–25% of neutrophils release NETs following stimulation [17,18]。
接触悬浮粒子空气污染(即。DE)引起的人类嗜中性粒细胞活化和渔网的释放是重要的,因为它表明一个潜在的致病机制,嗜中性粒细胞的炎症可以向组织损伤和疾病的发病机制。然而,需要在解释结果和从这项研究得出结论有些谨慎,因为有与用于测定外篮网方法的技术问题。用于教师的分析的流式细胞术方法是基于由G发布的方法avillet等。[32]。正如先前在给编辑的关于小Gavillet论文的信中所指出的,本试验在方法上存在局限性[33]。这些包括由于高粘性DNA的存在而导致的细胞聚集,使得流式细胞术难以评估悬浮状态下的单个细胞。此外,根据定义,由于NETs是细胞外结构,因此如何解释基于门控完整细胞的结果尚不清楚。在这方面,区分自杀性网络病(通常与“无菌”炎症相关)期间从中性粒细胞释放的网和对致病菌迅速作出反应的活的中性粒细胞[28-31],是有价值的。
免疫细胞进行了借助从人类受试者支气管肺泡灌洗液细胞,以评估NETosis。据报道,DE曝光释放增加教师的数量;然而,没有病人的表型或曝光的顺序的影响。虽然这些发现是潜在的重要的,更详细的方法和数字说明将有利于数据解释。关于巨噬细胞在支气管肺泡灌洗百分比的信息也将是有价值的。已知巨噬细胞释放装饰有组蛋白和蛋白酶的胞外DNA,在被称为METosis [过程34]。他们还怀有中性粒细胞弹性都在细胞内,并在其表面上。
跨越如此广泛的年龄范围(40-80岁),以及妇女的人数不足招聘对象也限制了该报告的外部有效性。尽管对象招募的分隔疾病表型的重大挑战,这些人口都是重要的考虑因素。据公认,衰老与低档慢性炎症无菌(inflammaging)相关联35]。在老年人中炎性细胞的该基线活化状态可以显著改变对外界刺激的响应。在此背景下,多数老年受试者的,从逻辑上讲,下跌COPD组,这也是对DE更加敏感之内。在免疫和炎症反应的性别差异,以及响应于空气中的污染物,也很好地建立[36]。与受试者人数的增加和人口考虑敏感性的研究将扩大这部小说的影响和效果可能最新机械空气污染的生物标志物。
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脚注
支持声明:ES005022,ES004738,AR055073和TR0030117和美国EPA R832144:由卫生部资助的国家研究院资助。
利益冲突:H.M. Kipen没有什么要披露的。
利益冲突:D.L。Laskin有没有透露。
- 收到2020年2月12日。
- 公认2020年3月13日。
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