NET或不NET:目前关于中性粒细胞细胞外陷阱形成的观点和科学状态

细胞死亡与分化体积26，页面395- - - - - -408（2019）引用本文

主题

摘要

自14年前中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的发现和定义以来，NETs的许多特性和生理功能已被揭示。如今，这一领域不断扩大，组织NETs形成的新机制、它们以前未知的特性以及在疾病中的新含义不断出现。由于相互矛盾的结果和不同的科学概念，如在病理条件下的促进和抗炎作用，与其他形式的细胞死亡的区分，或形成NET支架的DNA的起源，丰富的可用数据也导致了NET研究社区的一些混乱。在这里，我们介绍了在与net相关的研究中流行的概念和科学状态，并详细说明了开放的问题和争议领域。

事实

  • 中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)的形成是一种防御机制，以固定入侵的微生物，但也对无菌触发反应。

  • NETs由颗粒源蛋白修饰的DNA支架组成，如酶活性蛋白酶和抗微生物肽。

  • NETs除了具有免疫防御功能外，还在炎症、自身免疫和其他病理生理条件中发挥重要的有害或有益作用

  • NET发布可以由许多触发器触发，并通过许多不同的途径，这些途径通常具有未知的相互依赖性。

开放式的问题

  • NETs主要是由细胞核或线粒体DNA形成的，还是两者都形成的?DNA的来源是否取决于激活刺激和/或触发NET形成的特定条件?由细胞核或线粒体DNA组成的NETs是否反映了适应不同生理需求的不同途径?

  • 我们如何能毫不含糊地将NETs与其他形式的细胞死亡残留物区分开来?

  • NET的形成、中性粒细胞聚集和/或中性粒细胞群集之间是否有联系?

  • 自噬、坏死、焦亡和NET形成之间有联系吗?

简介

组蛋白和其他核蛋白通过中和DNA上的负电荷，将真核细胞细胞核中的DNA组织成核小体和高阶染色质。因此，蛋白质- DNA相互作用限制了DNA延伸到纤维聚合物的势能，并允许其参与定义细胞功能的复杂编排[1］．DNA的展开代表着势能的释放，就像我们在细胞破裂时看到的那样，细胞核DNA的体积大大扩大了。

2004年，Brinkmann等人观察到核染色质的释放可以是一个被调节的过程，该过程会导致他们所谓的中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)的出现[2］．这一发现提出了核染色质释放可能通过显著促进宿主防御而产生生理上的有益结果的可能性。

NETs由DNA纤维组成，由通常局限于颗粒的蛋白质装饰，包括抗菌分子[2，3.，4］．细胞外DNA陷阱已被证明能够有助于固定和中和某些种类的细菌[2，5，菌类[6，7，8，甚至有些病毒[9，10］．

net的形成是由原子核中所包含的势能的释放而形成的[2]，其中部分[11]，或线粒体类核DNA [12］．核染色质的紧凑结构可能被几种替代性的机制所松动:一种是全球转录激活，在大多数位点解开不活跃的染色质[13］．第二种是帮助折叠核DNA的组蛋白末端的蛋白质水解降解[8]第三个是核心和连接子组蛋白中带正电荷残基的翻译后修饰[14，15］．这三个过程可以相互协同，或在特定条件下优先进行。

在过去14年里，涉及到net的出版物数量几乎呈爆炸式增长。1)．在Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov pubmed /)的“中性粒细胞细胞外陷阱”的研究在2018年10月底产生了1940个结果。NETs不仅与抗微生物防御有关，还与各种无菌炎症和自身免疫疾病有关[2，4，16，17，18，19，20.，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30.，31，32，33，34，35，36，37］．

图1
图1

每年包括“中性粒细胞细胞外陷阱”术语在内的出版物数量(根据PubMed)

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目前，人们正在热烈讨论网络的主要方面、其内容和形态[38，39]，如何准确命名它们的形成，以反映它们产生的不同路径[40，41， NETing中性粒细胞的命运[42]，可诱发诱发NET形成[3.，43]，以及NET形成对宿主的影响[5，39，44，45］．这些报告部分重叠、冲突，或直接相互对照。具体来说，对某些分子途径的要求、NET形成与细胞死亡之间的联系以及NETs中的DNA来源都是一个有争议的问题[38，46，47(图。2)．net体外、血清和组织中不同检测和定量方法的使用[48，49，50，51，52，53，54，55，56也会阻碍解释和/或比较。

图2
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目前关于中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)的共识和争议领域

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我们已努力召集一个由意见领袖和该领域专家组成的广泛小组，就信息网络形成的各个方面拟订概念并提出进一步的问题。2016年9月，在德国埃尔兰根举行的一次NET共识会议上，这一努力的种子萌发了。

本文围绕一个陈述列表展开，这些陈述总结了在各种与网络有关的问题上达成一致的程度1)，并附有一篇评论，聚焦于公开的问题和科学争议的领域。特别地，我们列出了NET形成的术语和机制，以及NET的成分、触发器、生理功能和病理含义。此外，我们详细阐述了适当的实验设计和net相关研究的方法学准确性以及net的量化和定义的最低要求。文章还包含了由个别作者撰写的段落，根据他们自己的研究，描述了NET研究各个领域的技术水平和正在进行的努力(补充的文本)．本文的这种双重结构旨在提供对当前NET研究的万花筒的一瞥。

表1关于net相关问题的陈述
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当前NET研究的共识与分歧

为了阐明关于net相关主题的意见，一份包含140条陈述的问卷(由本文作者提交)被发出。每个作者都要对每个陈述的同意程度进行评价(1，同意;2、不同意;0,未定)。从这个列表中，85个非冗余的高回复率的语句被选择出来1)．这份清单说明了目前存在共识和争议的领域。

一般陈述和术语

本文的绝大多数作者都认为，目前的文献由于缺乏适当的net定义而造成了混乱(表述一，圣)．在许多出版物中，来自不同来源和/或不同形式的细胞死亡途径后获得的细胞外DNA被集体错误地等同于NETs。这种混淆可能部分是由于使用非特异性生物测定法(如测量细胞外DNA，测量细胞外弹性酶活性)作为NETs的替代品(圣2)．小鼠和人类之间不同的分离程序和中性粒细胞来源(通过密度梯度离心或从骨髓或外周血中磁性细胞分选分离)或物种差异可能使这个问题进一步复杂化。此外，术语“NETosis”表明细胞死亡是DNA挤压的一个不可避免的结果。然而，在分析组织切片时，要确定事件的确切顺序和细胞的命运是具有挑战性的。此外，即使是在体外控制的实验条件下诱导的所有NET生成途径也不会导致细胞死亡。因此，为了与细胞死亡命名委员会一致，[46]，本文作者建议避免使用“NETosis”一词，或仅在中性粒细胞死亡明显的情况下使用该词(圣3、4号)．在所有其他情况下，我们建议使用术语“NET形成”来代替。

NETs的组成和形态

人们普遍认为NETs含有酶活性中性粒细胞蛋白酶(圣7)和其他抗菌分子。NETs的DNA来源就不那么明确了。Simon, Yousefi等人描述了由线粒体DNA和颗粒蛋白而不是核DNA组成的NETs的挤压[57，58］．这种机制也被证明发生在嗜酸性粒细胞中[12，涉及细胞骨架的主动重组[59并且依赖于ros，但不伴随细胞死亡。虽然现在大多数作者都承认NETs可以由细胞核和线粒体来源形成(5、6、54、55号)，这些过程之间潜在的机制和/或生理界限仍不清楚。Simon和Yousefi还声称，由线粒体DNA组成的NETs表现为纤维，而核DNA的云状外观通常在中性粒细胞与典型的NET激发物(如phorbol 12-肉豆蔻酸13-乙酸酯(PMA)或细菌)在体外长时间孵育后出现。5是坏死细胞死亡的结果[38］．然而，根据大多数作者的观点，体外创建的NETs也可以有云状的外观(圣8)和形态差异可能是由于机械搅拌培养载片(或缺乏)。

NET在体内的形成

有一个明确的共识是，反应于微生物和无菌剂的NET的形成是在体内发生的真实现象(圣9-14)．然而，需要强调的是，只有有限的研究解决了特定刺激在体内诱导NETs的直接影响。尽管存在这些潜在的限制，但被认为在体内诱导NET形成的刺激物是细菌[2]，真菌菌丝[7]，生化刺激[2，34，41，60，61，62，63]、一些炎症细胞因子和趋化因子[2，64，65，免疫复合物[66]，以及与活化血小板接触[67］．

NETs的生理功能

net的一个重要功能是防御细菌、病毒和真菌(圣15)．篮网不仅使对手无法动弹[68]，但亦含有抗菌化合物(如抗菌肽、组蛋白及蛋白酶)(圣16)．因此，它们被认为能够直接杀死病原体。在斑马鱼中也发现了含有细胞外dna的结构[69，在cats中[70]、无脊椎动物[71，72]和植物[73］．因此，细胞外DNA陷阱的形成可能被认为是一种古老的进化保守防御机制[71，74) (圣17)．与这一观点一致，细菌已经进化出了避免通过NETs杀死细菌的策略，例如通过表达降解NETs的核酸酶，甚至利用NETs为自己所用(例如在生物膜中)[5，68，75) (圣18)．

NETs除了在免疫防御和自身免疫方面具有多种增强功能外，抗炎作用的证据也越来越多[44，45) (圣19)．net对炎症的调节作用的一个重要部分是由于net相关蛋白酶对细胞因子和趋化因子活性的调节(圣20、24号) [26，34，76，77，78，79］．

NETs已被证明在密度较高时能建立更大的集团[34，77，80]，对宿主既有利也有弊[44) (圣21,23,24,25)．一个悬而未决的问题是中性粒细胞聚集和NET形成之间的联系(圣22)．双光子显微技术的进步使人们能够发现中性粒细胞群集现象，这一现象的特征是一系列高度协调的中性粒细胞运动，随后是由化学引诱信号和粘附分子介导的细胞聚集[81］．在小鼠和人中性粒细胞感染和无菌炎症过程中观察到群集现象[82］．有趣的是，细胞死亡，无论是在发炎的周围组织内还是在中性粒细胞簇内，都强烈地放大了群集现象并促进了免疫激活[83］．人们很容易假设中性粒细胞群集和NETs的形成可能是相互依赖的过程，但到目前为止，这些细胞功能之间的联系仍然难以捉摸(圣22)．

已报道在血管、导管结构和表面形成NET [15，80，84，也存在于组织中[34，85］．NETs构成了一种抗微生物防御机制，因此很可能在微生物负担高的地方被发现。因此，身体内外表面的位置是NETs(可感知的)富集的原因这一结论是有争议的(圣26)，亦有人认为NETs为粘膜表面提供一层保护层(圣27)．

在最近的一篇文章中，人们在大坏死区域附近发现了一层NETs [86］．作者建议，聚集的NETs将具有免疫刺激活性的物质块(如坏死组织或尿酸单钠晶体)隔离，从而限制无菌制剂的免疫反应和炎症(圣28)．然而，这种隔离效果需要与NETs的组织损伤特性进行平衡，这已在几项研究中得到证实[31，32，44，87］．

NET形成的诱因

虽然人们普遍认为微生物因子、生化刺激、钙流入、免疫复合物以及与血小板(血小板细胞)的接触和/或与损伤相关的分子模式可以触发NET的形成(圣29-35)溶酶体膜不稳定性与NET形成之间的直接联系仍在讨论中(圣36)．Munoz等人报道了中性粒细胞暴露于非极性纳米颗粒后溶酶体不稳定和核形态同时解体，随后是NADPH氧化酶依赖性染色质外化[63，88］．因此，作者引入了一个模型，在该模型中溶酶体泄漏触发了一系列事件，包括ROS的产生，并最终形成NETs [63］．然而，这些现象之间的直接联系还有待证实。

NET形成的途径

在最初描述的由PMA或细菌诱导的NET形成途径中，后来被称为“NETosis”[89]，中性粒细胞通过一种NADPH氧化酶2 (NOX2)依赖的机制，包括中性粒细胞的死亡，将装饰有蛋白质的核DNA释放到细胞外环境[2，90］．14年过去了，很明显，NET发布可以通过多种不同的途径发生，通常是未知的相互依赖(圣37、38号) [3.，43］．由于NET形成的不同刺激因子会诱导不同的信号传导，因此应该避免笼统地陈述某些蛋白质的需求。然而，一个共同点是，NET释放大多被视为一个由细胞内部通路驱动的活动过程，由外部刺激激活(圣39)．

除了NOX2外，在与细胞死亡相关的NET形成的后期，特别是染色质解致密化过程中，也描述了对中性粒细胞特异性丝氨酸蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和髓过氧化物酶(MPO)的需求[91，92］．特别是，据报道，nox2衍生的ROS对于从嗜蓝颗粒中释放NE和MPO至关重要[92，93］．然而，现在已经清楚的是，某些形式的NET形成是独立于NOX2和MPO发生的[3.) (圣40、41号)．

在中性粒细胞中高表达的酶PAD4介导精氨酸转化为瓜氨酸，这导致组蛋白中精氨酸残基上的正电荷大量丢失。这种转换减弱了DNA和组蛋白之间的作用力，从而有助于染色质的解冷凝[94］．然而，PAD4在NET形成中的作用是NET研究中最具争议的方面之一。据报道，抑制PAD4可以减少对某些刺激的反应中NET的形成，而缺乏PAD4的小鼠有时显示NET的形成受损[15，26，84，95，96，97，98］．然而，应该注意的是，其他报告观察到在缺少功能性PAD4的情况下NET的正常形成[3.，99］．因此，并不是所有的NET版本都依赖于pad4 (圣42-44)．PAD4在NET形成过程中作用的一些差异可能是由于我们对PAD4在中性粒细胞生物学中可能具有的不同功能的认识有限所致。例如，最近的一项研究将PAD4与NOX2的组装和激活联系起来[One hundred.］．尽管PAD4的这种功能与瓜氨酸无关，但它可以被PAD4抑制剂阻断。相比之下，PAD4具有催化活性的条件阻止了NOX2的激活。这些新发现揭示了为什么在瓜氨酸化未被检测的条件下(例如，在pma诱导的NETs中)，PAD4有时被发现对NET的形成至关重要的悖论[3.，98］．

值得注意的是，在细胞培养或组织中瓜氨酸化组蛋白的存在通常被认为是NET形成的一个强有力的指标。然而，这些发现也可能是由PMA刺激后胞质释放的PAD2酶对net结合组蛋白的胞外瓜氨酸化所解释的[101]，尽管PAD2不直接参与LPS或TNFα触发的NET形成[102］．基于以上原因，在研究PAD4和瓜氨酸化作为NET形成的驱动因素时，应谨慎地提取结论。

Neeli和Radic报道了几种NET形成途径在蛋白激酶C水平上的收敛[41) (圣45)．他们报告说PAD4活性依赖于PKCζ激活，PKCα是组蛋白瓜氨酸化的主要负性抑制因子。然而，通过PMA和离子型霉素的联合处理激活两种异构体导致NET释放增加，而未检测到瓜氨酸化。目前尚不清楚，在没有瓜氨酸化作为染色质解凝的驱动因素的情况下，是什么导致了这些协同效应。这一发现与PAD4活性仅依赖钙的报道形成了对比。15，84］．

在过去的几年里，有证据表明自噬可能是NET形成所必需的，尽管分子机制尚未明确。103］．Remijsen等人首次表明，自噬和ROS产生的结合对于pma诱导的中性粒细胞中NET的有效形成是必要的[104］．接下来，Mitroulis等人证实，急性痛风性关节炎患者的中性粒细胞表现出自噬介导的自发NET释放[61］．此外，对mTOR途径的药理抑制促进了自噬体的形成，并加速了细菌源性肽fMLP刺激中性粒细胞后NET的释放[105］．第一个遗传学证据表明，沉默Atg5的中性粒细胞样人细胞系感染粘附-浸润大肠杆菌阻塞网的形成[103］．最近，由于衰老导致的Atg5表达减少也被证明会降低中性粒细胞形成NETs的能力[106，107，108］．与此形成明显对比的是，敲除atg5的小鼠中性粒细胞自噬活性降低，但细胞外DNA释放能力正常[109］．值得注意的是，PI3激酶抑制剂如渥曼肽对自噬的药理抑制必须谨慎解释，因为一些(但不是所有)研究表明渥曼肽也抑制ROS的产生，因此，ROS也可以阻止NET的形成[104，110，111，112］．使用所谓的晚期自噬抑制剂治疗，如巴菲霉素A1和氯喹，对NET的形成没有影响[109］．由于这些相互矛盾的数据，对于自噬在NET形成中的作用还没有达成共识(圣46)．

NET形成的非自杀性途径被描述，其中细胞保持完整，中性粒细胞的正常细胞功能，如趋化作用和吞噬作用仍在进行[11，42，57，113) (圣47)．这些过程似乎发生得比PMA诱导的规范NET途径要快得多[90]或其他形式的NET释放，导致质膜的破坏[7，34，62，114]，以晶体诱导的网状结构为例(圣49)，因此在机械上似乎是不同的。因此，需要分别看待自杀性和活性网络的形成(圣48)．

非特异性生物测定法的频繁使用，如检测细胞外DNA作为NETs存在的替代品，造成了混淆，因为它不能区分NET形成和具有坏死形态的其他形式的细胞死亡。本文的大多数作者所遵循的一个区别是，NET的形成需要一个积极和规范的过程(圣39)，而坏死也可以以被动、不受控制的方式发生(圣50)．

Desai等人发现PMA或晶体刺激2小时后NET形成涉及到依赖于坏死的RIPK1/RIPK3/ mlkl通路[115，116) (圣51)．因此，他们认为涉及细胞死亡的NET形成是一个被动的过程，继发于由坏死或其他形式坏死引起的质膜破裂[117) (圣53)这一观点遭到了其他一些人的反对，他们看到了不依赖于RIP3/ mlkl的DNA挤压选择了不同的实验条件[118) (圣52)或认为NET形成的定义包括一个高度调节和协调的过程，不同于坏死和坏死(圣50、53号)．还需要提到的是，两项新的研究[119，120]证明了在ros依赖的NET形成过程中，质膜的破裂是由gasdermin D介导的，从而将NETs与焦亡联系起来[121，122］．

最近的几份报告表明，NETs中所含的核酸有相当一部分是线粒体起源的[29，57，123，124］．然而，需要特别注意的是，区分net来源的线粒体DNA与不完全中性粒细胞自噬过程中排出的线粒体核酸[125］．由于其促炎和干扰性，氧化线粒体DNA在系统性红斑狼疮的发病机制中发挥了重要作用[29，124，125］．虽然NETs中线粒体和核DNA挤压的相互依赖关系尚未得到证实，但似乎存在依赖和独立于线粒体的NET形成途径(圣54、55号)．然而，对于本文的大多数作者来说，核膜的破裂仍然是NET形成的一个标志(圣56)．

不同细胞类型的细胞外陷阱

除中性粒细胞外，细胞外陷阱的释放尚未得到充分研究，染色质解致密化释放的机制仍不明确。而在嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中形成细胞外陷阱[12或多或少被明确接受(圣57、58号)，需要进一步的研究，最好在遗传模型中进行，以了解除粒细胞外的细胞类型中细胞外陷阱释放的普遍性和相关性(圣59、60)．肥大细胞也有细胞外陷阱释放的报道[126，127］．虽然观察到ROS产生的必要性，但明确的细胞途径和进一步的细节仍有保证。Webster等人报道了在高感染率后，单核细胞胞外陷阱的caspase-1依赖性释放。[128]，最近被认为与横纹肌溶解症的发病机制有关[129］．与Webster等人报道的细胞死亡类似，焦亡也依赖于caspase-1活性，也会导致细胞内成分的释放[46］．因此，尚不清楚单核细胞胞外陷阱的形成是否与焦亡不同。

病理与治疗

由于关于NETs有害影响的多项报告，特别是在红斑狼疮、风湿性关节炎和血管炎等自身免疫性疾病中[4，130，131，132，133，134]，脱氧核糖核酸酶已成为一种有前途的治疗选择(67年圣)．NETs被循环中的内切酶和DNase i样蛋白降解。除了DNase I, DNase I-like 3在体内也参与NETs的分解[135］．通过吸入重组人DNA酶I去除细胞外DNA已经是囊性纤维化广泛而安全的治疗选择[136］．在狼疮中，DNAse I功能受损与肾炎相关[22， DNase I活性与疾病活性呈负相关[137］．核酸酶错义突变导致人和小鼠狼疮样疾病[22，138，139，140，141］．此外，net结合蛋白，如抗体或补体因子C1q，可能通过抑制DNase I来保护它们免受降解[22，142］．综上所述，这证明了dna酶在狼疮中起着有益的作用。类似的机制可能在其他自身免疫性疾病中起作用，包括对细胞核成分的自身免疫反应。然而，DNAse从任何来源去除DNA，其作用不是net特异性的。此外，活体成像显示，当注射入循环中时，DNase I可以有效去除DNA和分解net样结构，但不一定能分离NETs上的其他成分，这些成分附加在内皮细胞的(糖)蛋白上[143，并具有潜在的组织损伤特性。最后但并非最不重要的是，其他研究质疑NETs对狼疮样自身免疫和组织损伤的不利影响[26，96，144］．因此，在确定需要在体内使用dna酶或其他旨在抑制NET形成的治疗药物的确切临床条件和疾病的发展阶段时，需要谨慎。

net相关研究的材料与方法

PMA最初被用作诱发和定义NETs的触发器之一[2，90］．因此，它经常被用作其他net的替代品。pma诱导的NET形成依赖于ros，并导致细胞死亡(以前称为NETosis)。从那时起，许多其他的途径被发现了[3.，43]，因此，目前仅使用PMA通常被认为是有局限性的，而鼓励使用其他更多与生理相关的刺激(圣68、69号)．

免疫细胞化学和免疫组织化学是最广泛使用的检测NETs的方法。NETs被鉴定为含有胞外DNA与颗粒源性蛋白质共定位的结构，如中性粒细胞弹性蛋白酶和组蛋白[2) (圣70 - 72)．NET的形成可通过活体显微镜实时监测[42，143]，活细胞成像[43，51，145，146，147]以及基于dna插入染料的技术[11，148) (圣73、74)．只要正确的样品制备和使用适当的对照，NETs可在组织切片和液体分泌物中在体外可见[50，149) (75年圣)，尽管与坏死的区分可能具有挑战性，应谨慎避免对结果的过度解释。也鼓励在这些环境中确认颗粒蛋白的存在，甚至在体内环境中识别NETs。NETs可以呈现云状或丝状[5) (圣8)．

关于用于NET检测的中性粒细胞分离，血液可以用肝素抗凝，也可以用螯合二价离子抗凝，但应该注意的是，一项研究发现肝素抑制NET的形成[150) (圣76、77)．此外，中性粒细胞的分离一般在缺乏钙和镁的情况下进行，以防止结块和粘附[151，152]尽管有报道称螯合二价阳离子剂可抑制NET的生成和聚集[34，62) (圣78、79)．因此，钙、镁和螯合剂(EGTA和EDTA)的存在应该在论文中描述，因为它们可能会影响NET的释放。

此外，对于在体外评估NET形成之前或期间使用哪种培养基来存储中性粒细胞，目前还没有真正的共识，尽管培养基的组成强烈影响NET形成的倾向[153，154) (80年圣)．此外，NET测定必须在受控CO下进行2/ HCO3.-/pH值平衡[155，156，157) (81年圣)．未来，引入标准化缓冲以评估网络的形成情况是可取的(82年圣)．

到目前为止，最起码的要求是NET形成的实验应该精确地指定培养条件(83年圣)．这构成了基础培养基，血清的使用[90，158或蛋白质，血小板的有无[60]和细胞培养板的表面构成[159) (84年圣)．此外，应独立于所使用的刺激物，详细说明诱导剂的来源或制备方法(85年圣)．

结束语

Zychlinsky团队发表了一篇开创性的论文，将net引入了科学界。2]，大量数据显示，NET的形成在防御病原微生物、炎症和多种病理生理条件中发挥了重要作用。这股兴奋的浪潮过去和现在都伴随着怀疑和批评。本文阐述了当前NET领域中存在共识和争议的领域。2)．讨论的主要领域是:1)NETs的DNA来源;2)与其他形式的细胞死亡的区分是不完整的，因为仍然没有明确区分NETs与其他形式细胞死亡残余的因素;3)NET的形成可以通过多种途径介导。因此，针对单一途径抑制所有NET的形成而不对细胞生物学和/或病理生理学的其他方面产生相当大的影响是不可能的。最后，实验程序的某些方面还没有标准化。通过强调这些开放的问题，本文旨在促进进一步的研究，并为这些问题的协调做出贡献。

有趣的是，促进NET形成的信号级联中的缺陷(如慢性肉芽肿病中的氧化爆发或Papillon-Lefèvre综合征中的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶)与以慢性自身免疫和炎症为特征的病理有关，两者都是无菌和感染性的[160，161，162，163，164］．另一方面，使用阻碍NET形成(以及其他细胞通路)的PAD4抑制剂治疗自身免疫性疾病已经取得了有希望的结果[27，165，166，167］．因此，NET的形成可以被认为是管理多种人类疾病的主要治疗靶点。了解调控NET形成和清除的分子机制和时空动态，并将其与其他形式的细胞死亡区分开来，将有助于调整治疗方法，并将有害副作用和不良结果的风险降至最低。

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下载参考

确认

SB、JH、LM、MHH和MH得到了德国研究基金会1181合作研究中心(项目# CRC1181-C03)的支持。HJA、JD和DN由德国研究基金会资助(项目# DFG AN372/14-3和24-1)。JSK得到了美国国立卫生研究院(R01HL134846)和狼疮研究联盟的资助。EK得到了波兰国家科学中心的支持(项目# 2014/15/B/NZ6/02519)。Radic实验室(MR、in和ND)对该主题的研究由纽约狼疮研究联盟(美国)资助。AH由Fundación卡洛斯三世国家心血管调查中心(CNIC)支持。CNIC得到了科学创新大学(MCIU)和专业CNIC基金会的支持，是塞韦罗奥乔亚卓越中心(MEIC award SEV-2015-0505)。PS, IM和KR获得了BMBF/GSRT德国-希腊双边研究和创新资助号。t2dge - 0101。FA得到了Jerome L. Greene基金会和美国国立卫生研究院(R01 AR069569)的支持。

作者的贡献

SB, CM和MHH准备了论文的草稿版本和表格。MHH和MH综合了来自所有共同作者的输入(按字母顺序列出)。所有的合著者都填写了问卷，为文章的准备提供了建设性的反馈，并认可了文章的内容。

作者信息

从属关系

  1. 弗里德里希-亚历山大大学(FAU)内科3 -风湿病和免疫学系Erlangen-Nürnberg和Universitätsklinikum埃尔兰根，德国埃尔兰根91054

    Sebastian Boeltz, Jonas Hahn, Markus H. Hoffmann, Christian Maueröder, Luis E. Munoz, Christiane Reinwald, Christine Schauer, Georg Schett & Martin Herrmann

  2. 瑞士伯尔尼大学药理学研究所

    Poorya Amini, Hans-Uwe Simon, Darko Stojkov和Shida Yousefi

  3. Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München，德国慕尼黑

    Hans-Joachim Anders, Jyaysi Desai和Daigo Nakazawa

  4. 美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院风湿病学系

    费利佩•安德雷德

  5. Danylo Halytsky利沃夫国立医科大学，乌克兰利沃夫

    Rostyslav Bilyy和Tetiana Dumych

  6. Walter和Eliza Hall研究所炎症部，墨尔本，维多利亚，澳大利亚

    西蒙地方

  7. 波兰克拉科夫雅盖尔尼安大学动物和生物医学研究所实验血液科

    Iwona Cichon, Elzbieta Kolaczkowska和Michal Santocki

  8. 比利时根特大学炎症研究中心

    丹尼尔·m·克兰西，克里斯蒂安Maueröder，彼得·凡登那比勒和汤姆·凡登伯格

  9. 美国麻萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院医学系风湿病、免疫和过敏科

    作者Nishant已经受理

  10. 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院

    作者Nishant已经受理

  11. 匹兹堡大学医学院免疫学系，美国宾夕法尼亚州匹兹堡

    瑞切尔·安·戈登和马克·杰伊·什洛姆奇克

  12. 细胞与发育生物学系，Fundación国家心血管研究中心(CNIC)，西班牙马德里卡洛斯三世

    安德烈斯的绅士

  13. 德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学心血管预防研究所

    安德烈斯的绅士

  14. 美国贝塞斯达国立卫生研究院国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所系统自身免疫分会

    玛丽安娜·j·卡普兰

  15. 美国密歇根州安阿伯市密歇根大学风湿病学系

    杰森·s·奈特

  16. 加拿大卡尔加里大学斯奈德慢性疾病研究所

    保罗Kubes

  17. 德国埃尔兰根，弗里德里希-亚历山大大学(friedrich - alexander university) Erlangen-Nürnberg (FAU)， 1 -消化、肺和内分泌科，Universitätsklinikum埃尔兰根

    莫里茨Leppkes

  18. Università Vita Salute San Raffaele和IRCCS Ospedale San Raffaele，意大利米兰

    Angelo A. Manfredi, Norma Maugeri & Patrizia Rovere-Querini

  19. 分子细胞生物学实验室，爱尔兰都柏林三一学院Smurfit研究所遗传系

    谢默斯·j·马丁

  20. 希腊亚历山德鲁波利斯，色雷斯德谟克利特大学医学系分子血液学实验室

    Ioannis Mitroulis, Konstantinos itis & Panagiotis Skendros

  21. 希腊亚历山德鲁波利斯，色雷斯德谟克利特大学亚历山德鲁波利斯大学医院内科第一科

    Ioannis Mitroulis, Konstantinos itis & Panagiotis Skendros

  22. 美国田纳西州孟菲斯市田纳西大学健康科学中心微生物学、免疫学和生物化学系

    英迪拉·尼利和马尔科·Z·拉迪克

  23. 加州大学圣地亚哥医学院，拉霍亚，加利福尼亚州，美国

    维克多Nizet

  24. 斯卡格斯制药和药学科学学院，加州大学圣地亚哥分校，拉霍亚，美国加利福尼亚州

    维克多Nizet

  25. 荷兰奈梅亨内梅亨大学医学中心内梅亨分子生命科学研究所肾病科

    埃尔玛·皮特斯和约翰·范德弗拉格

  26. 俄罗斯莫斯科Sechenov大学临床免疫学和过敏症学系

    Hans-Uwe西蒙

  27. 比利时根特市根特大学生物医学分子生物学系

    Peter Vandenabeele和Tom Vanden Berghe

  28. 比利时根特市根特大学的Methusalem平台

    彼得,变

  29. 比利时Wilrijk安特卫普大学生物医学学院病理生理学实验室

    Tom Vanden Berghe

  30. 奥地利萨尔茨堡大学血管与运动生物学研究室生物科学系

    Ljubomir Vitkov

  31. 牙周学和预防牙科，萨尔大学，霍姆堡，德国

    Ljubomir Vitkov

  32. 德国汉诺威兽医大学生理化学系及新发感染与人畜共患病研究中心

    玛伦·冯Köckritz-Blickwede

  33. Münster大学麻醉学、重症监护与疼痛医学系，Münster，德国

    亚历山大Zarbock

作者
  1. 塞巴斯蒂安Boeltz
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  2. Poorya Amini
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  3. Hans-Joachim安德斯
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  4. 费利佩•安德雷德
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  5. Rostyslav Bilyy
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  6. 西蒙地方
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  7. Iwona Cichon
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  8. 丹妮尔·m·克兰西
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  9. Jyaysi德赛
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  10. Tetiana Dumych
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  11. 作者Nishant已经受理
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  12. 瑞切尔·安·戈登
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  13. 乔纳斯哈恩
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  14. 安德烈斯的绅士
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  15. 马库斯·h·霍夫曼
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  16. 玛丽安娜·j·卡普兰
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  17. 杰森·s·奈特
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  18. Elzbieta Kolaczkowska
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  19. 保罗Kubes
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  20. 莫里茨Leppkes
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  21. 安吉洛·a·曼弗雷迪
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  22. 谢默斯·j·马丁
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  23. 基督教Maueroder
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  24. 诺玛Maugeri
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  25. Ioannis Mitroulis
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  26. 路易斯·e·穆尼奥斯
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  27. Daigo Nakazawa
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  28. 英迪拉Neeli
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  29. 维克多Nizet
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  30. 埃尔Pieterse
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  31. Marko Z Radic
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  32. 克丽丝汀Reinwald
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  33. Konstantinos Ritis
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  34. Patrizia Rovere-Querini
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  35. 米甲Santocki
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  36. Schauer克里斯汀
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  37. Georg Schett
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  38. Mark Jay Shlomchik
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  39. Hans-Uwe西蒙
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  40. Panagiotis Skendros
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  41. 达科Stojkov
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  42. 彼得,变
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  43. Tom Vanden Berghe
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  44. 约翰·范德弗拉格
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  45. Ljubomir Vitkov
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  46. 玛伦·冯Köckritz-Blickwede
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  47. 师大Yousefi
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  48. 亚历山大Zarbock
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  49. 马丁·赫尔曼
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对应到马库斯·h·霍夫曼．

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利益冲突

FA是一名已颁发专利号的发明人。由约翰霍普金斯大学持有8,975,033个，涵盖“与PAD4交叉反应的PAD3特异性人类自身抗体及其在类风湿性关节炎和相关疾病的诊断和治疗中的应用”，并担任百时美施贵宝的顾问。其他作者声明没有竞争利益。

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伯尔兹，S，阿米尼，P，安德斯，HJ。et al。NET或不NET:目前关于中性粒细胞细胞外陷阱形成的观点和科学状态。细胞死亡不同26日,395 - 408(2019)。https://doi.org/10.1038/s41418-018-0261-x

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