摘要
炎症反应可导致多种疾病,包括败血症1.我们现在报道,炎症刺激释放的细胞外组蛋白导致了脓毒症期间内皮功能障碍、器官衰竭和死亡。它们在药理学上可被组蛋白抗体或活化蛋白C (APC)靶向。组蛋白抗体可降低脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)或盲肠结扎和穿刺脓毒症模型小鼠的死亡率。细胞外组蛋白对内皮细胞有毒性在体外并且对老鼠是致命的。在活的有机体内,组蛋白给药导致中性粒细胞边缘化、内皮空泡化、肺泡内出血和大、微血管血栓形成。我们在狒狒血液循环中检测到了组蛋白大肠杆菌,组蛋白水平的升高伴随着肾功能障碍的发生。APC可切割组蛋白并降低其细胞毒性。共灌注APC大肠杆菌或小鼠体内的组蛋白阻止了致死率。阻断蛋白C的激活加剧了脂多糖对亚致死的攻击,并通过组蛋白抗体治疗逆转。我们认为,细胞外组蛋白是治疗败血症和其他炎症性疾病的潜在分子靶点。
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确认
我们感谢K. Jackson的蛋白质测序和鉴定;A. Matveev制备脂质体;C.J. Edgell,北卡罗莱纳大学教堂山分校,提供EA.hy926细胞;G. Kinasewitz,俄克拉何马大学健康科学中心,提供脓毒症患者的血浆样本;K.因准备手稿而被处死;以及P. Kincade对原稿的审查。C.T.E.是霍华德·休斯医学研究所的研究员。F.L.和f.b.t由美国国立卫生研究院R01GM037704拨款支持。cta和fs由意大利巴里大学的奖学金支持。
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贡献
J.X.设计并执行了许多实验;x.z参与实验执行,参与实验设计;R.P.参与了最初的实验,激活巨噬细胞,导致组蛋白的释放;M.M.提供了组蛋白的抗体并提供了有用的评论;ct.a.和F.S.进行CLP实验;F.B.T.提供了存档的狒狒败血症血浆,并提供了有用的评论;N.L.E.提供了有用的评论并协助手稿的编写;fl对这些研究进行了建设性的评论,并进行了钙通量实验和组织化学分析;cte负责监督项目的整体执行。
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徐军,张旭东。et al。细胞外组蛋白是脓毒症中死亡的主要介质。Nat地中海15,1318 - 1321(2009)。https://doi.org/10.1038/nm.2053
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