摘要
气道腺浆液性细胞的神经肽介导的调节的不平衡可能导致慢性气道疾病http://bit.ly/2IGmcvU
在气道上皮细胞的宿主防御功能的改变在慢性气道疾病中发挥核心作用[1通过促成气道粘液阻塞、微生物生长异常和慢性气道炎症。囊性纤维化(CF)充分说明了上皮功能改变对气道疾病发病机制的贡献,这是一种由囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)基因遗传突变引起的单基因疾病[2]。因为降低的CFTR依赖性氯化物和分泌液通过气道上皮,CF患者表现气道脱水,粘液梗阻和降低的粘液纤毛清除。此外,降低的CFTR介导的运输碳酸氢盐可能会降低由于气道表面液体的酸化pH敏感的抗微生物蛋白和肽(AMP)的活性。受损的粘液清除和减少AMP的活性可以有助于选择性的在气道CF呼吸道病原体,这可以触发气道上皮的炎症反应产物。CFTR功能障碍也可促进呼吸道上皮炎症,感染独立的[3.]。最近的研究表明,缺乏/缺陷的cftr依赖上皮离子转运过程,以及炎症反应,导致了早期CF肺病的气道粘液炎症环境[4]。
除了气道浅表上皮的功能改变外,粘膜下腺体细胞的宿主防御特性失衡可能是肺纤维化发病机制的一部分。粘膜下腺主要位于上呼吸道,由腺泡组成,分泌液体、粘液和AMPs进入气道表面液体通过腺导管(5]。除了肌上皮干细胞和粘液细胞,粘膜下腺体含有浆液性细胞,这是专门分泌细胞。浆液性细胞的特征在于CFTR的表达和几个AMPS,包括溶菌酶,乳铁蛋白和的产生和分泌的人β防御素1,腺浆液细胞的分泌特性由支配气道腺体[副交感神经元被控制6]。这些神经元释放多种神经肽,包括血管活性肠肽(VIP)和神经肽Y (NPY)。VIP CFTR激活检测通过细胞内循环单磷酸腺苷(cAMP)水平升高[7,其对表达cftr的浆液细胞作用的改变可能对CF具有重要意义。另一方面,NPY与哮喘患者心理应激诱导的Th2炎症有关[8]。小鼠模型研究表明,NPY对过敏性哮喘的炎症反应有贡献[9,10,进一步提示NPY在哮喘气道中的作用。这些研究使人们认为NPY对浆液细胞功能的调节可能是哮喘发病机制的一个促成因素。
在这个问题上欧洲呼吸杂志,米c米ahonet al。(11)进行了广泛研究浆液性细胞的分泌特性响应VIP、NPY先进我们了解失衡的神经肽活动可能导致慢性呼吸道疾病,尤其是CF。通过使用新鲜离体的浆液性细胞和浆液细胞单层培养在气液界面(ALI)条件下,Mc米ahonet al。(11]表明,VIP浆液性细胞诱导氯和碳酸氢盐运输,导致液分泌增加,流体博士的监管回应缺席在浆液性细胞CF患者或在药物抑制雌性生殖道non-CF细胞,证明雌性生殖道的重要性浆液细胞分泌功能。此外,VIP促进浆液细胞分泌AMPs,而不依赖于CFTR的激活。NPY的其他研究表明,它抑制了VIP诱导的cAMP水平的上调,从而抑制了CFTR活性,减少了浆细胞分泌AMPs。由于NPY的释放不局限于神经元,也可以来自巨噬细胞,作者与ali培养的浆液细胞和巨噬细胞进行了共培养研究,发现巨噬细胞的NPY可以减弱vip诱导的CFTR活性。此外,巨噬细胞释放的NPY减弱了AMPs的分泌,降低了浆液细胞培养物的根尖表面冲洗的抗菌活性。进一步的研究集中在神经肽对浆液细胞炎症反应的影响。NPY放大了浆液细胞中微生物和细胞因子诱导的促炎介质的表达和释放。相比之下,VIP通过减少微生物刺激或NPY诱导的炎症反应,对浆液细胞表现出抗炎作用(如。抑制nyp增加的白细胞介素-1 (IL)-1的释放。CFTR的药理抑制减弱了VIP的抗炎作用,支持了CFTR功能障碍导致无菌炎症的观点[3.]。值得注意的是,米c米ahonet al。(11也有报道称,CFTR活性与浆液细胞分泌IL-1蛋白负相关。这些发现对与炎症和粘液产生相关的CF气道疾病的病理生理有一定的意义。例如,IL-1氧化石墨烯最近被鉴定为CF患者黏液脓性分泌物中主要的前粘蛋白分泌细胞因子,并负责诱导浅表气道上皮细胞的强力黏液细胞化生反应[12]。因此,可以推测,CFTR功能障碍在浆膜细胞减弱VIP的抗炎作用,从而有助于在CF气道粘液细胞化生通过IL-1细胞分泌增多[4]。
M的研究c米ahonet al。(11也提示浆液细胞VIP和NPY功能特性的失衡可能会扩展到其他气道疾病的发病机制。例如,有研究认为COPD患者可能由于吸烟的影响而导致获得性CFTR功能障碍[13]。这一观点提出了吸烟可能减弱浆液细胞的CFTR功能的假设,尽管粘膜下腺体由于位于气道表面之下,可以免受香烟烟雾的直接细胞毒性作用。进一步的研究显然是必要的,以检查是否浆液细胞功能影响COPD患者。
虽然还需要更多的研究来确定NPY是否导致CF或COPD气道疾病,Mc米ahonet al。(11研究表明,NPY增强了由哮喘相关的Th2细胞因子IL-4和IL-13诱导的浆液细胞的促炎反应。他们的发现与早期的研究结果一致,这些研究表明NPY对小鼠过敏性哮喘引起的炎症反应具有类似的作用[9,10]。NPY的作用也可能对水杨酸治疗哮喘有重要的意义2肾上腺素能激动剂,类似于VIP,通过提高细胞内cAMP发挥作用。NPY水平升高可抑制抗炎药的疗效2肾上腺素能激动剂,已经提出了以提高上皮液体分泌的CFTR依赖性方式[14]。然而,β2肾上腺素能激动剂对浆液细胞也有抗炎作用,抑制NPY的促炎作用。还需要进一步的研究来评估NPY是否会降低哮喘治疗的疗效,从而可能成为哮喘的治疗靶点。
恢复浆液细胞功能的潜在治疗策略也被M研究c米ahonet al。(11,因为他们证明激活钙激活的离子通道TMEM16A可以绕过由于CFTR功能缺陷导致的vip诱导的分泌受损。激活TMEM16A可以恢复液体分泌,调节气道表面液体pH值,增强VIP的抗炎活性。因此,最近生成的TMEM16A电位器[15可能是有望恢复CF中受损的浆液细胞功能的新疗法。
综上所述,Mc米ahonet al。(11]推进了浆液性细胞功能的理解,以及如何改变它们可能有助于气道疾病的发病机制。这仍然是有待解决的一个重要的研究领域是浆液性细胞功能是否对其他上皮细胞,腺体包括粘液细胞和表面上皮的功能产生影响。复杂的利用率在体外培养系统将可能使评估分子机制,可能调解浆液细胞和腺体粘液细胞或浅表上皮细胞之间的串扰。肌上皮上皮细胞作为腺体干细胞的最新特征可能使新的腺体模型的发展成为可能[16,17]。例如,腺体干细胞可能被培养成三维的类器官,正如最近在呼吸道浅表上皮细胞中显示的那样[18]。这样的模型不仅可以用来进一步了解粘膜下腺体的不平衡活动是如何导致慢性气道疾病的,而且可以提供一个测试治疗方法的平台,如TMEM16A增强器。
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脚注
利益冲突:全球动力局阿马特加林姆没有什么可透露的。
利益冲突:里贝罗首席执行官没有什么可透露的。
- 收到了2020年2月27日。
- 接受2020年3月6日。
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