文摘
需氧革兰氏阴性杆菌铜绿假单胞菌是一种投机取巧的病原体负责威胁生命的急性和慢性感染人类。慢性感染的一部分铜绿假单胞菌形成生物膜,包裹细菌免受宿主免疫间隙和提供一个不透水的保护屏障,应对目前抗菌药物。
铜绿假单胞菌有绝对要求铁感染成功。通过影响信息交流(群体感应)和毒力因子表达式,铁是一个强有力的监管机构铜绿假单胞菌的行为。因此,对扰动的铁收购系统已被建议作为一种新型的治疗方法治疗铜绿假单胞菌生物膜感染。
在本文中,我们探索铁可用性的影响铜绿假单胞菌肺部感染的患者常染色体隐性条件的慢性囊性纤维化作为原型模型铜绿假单胞菌生物膜感染。小说旨在破坏疗法铜绿假单胞菌讨论,强调识别障碍需要克服为了翻译这些承诺在体外代理在人类肺部感染有效的治疗方法。
文摘
针对铁吸收可以利用控制吗铜绿假单胞菌囊性纤维化患者感染?http://ow.ly/pcLtw
介绍
铜绿假单胞菌是一种需氧革兰氏阴性细菌在陆地环境中普遍存在。非常健壮且能够生存在挑战和不同环境领域,以其隔绝喷气式飞机燃料和瓶消毒水(1]。这种适应性是授予的大型基因组(大约6 Mb)和生存能力,浮游生物或共存的细菌社区成员的范围内“生物膜”(2,3]。
的遗传可塑性和biofilm-forming属性铜绿假单胞菌使它成为一个非常成功的病原体在多个疾病设置在真核生物。在人类中,铜绿假单胞菌是一个投机取巧的病原体,它负责在烧伤患者和其他危及生命的急性感染重病患者,以及慢性感染和急性加重患者的呼吸系统疾病(4- - - - - -6]。
铁是至关重要的,几乎所有的原核生物和真核生物的生存。铁的重要性铜绿假单胞菌以6%的转录基因iron-responsive [7]。可利用铁的浓度是一个强有力的监管机构铜绿假单胞菌行为,影响细胞间通讯和生物膜的形成7]。
本文探讨肺内铁的可用性如何影响长期的发展铜绿假单胞菌生物膜感染常染色体隐性遗传障碍患者囊性纤维化(CF),并检查当前研究的铁的依赖铜绿假单胞菌可能是有针对性的治疗。
CF气道感染的易感性
CF气道天生就容易感染。在卫生、呼吸道上皮细胞的支架表面涂上气道表面液体(ASL),由黏蛋白、免疫细胞和抗菌肽。美国手语陷阱和杀死吸入病原体然后迅速通过黏膜纤毛的自动扶梯。在CF, CF跨膜电导的受损功能监管机构(雌性生殖道)呼吸道上皮细胞导致水的重吸收增加气道腔和脱水的美国手语,黏膜纤毛的清除的顺向放缓(8]。此外,缺陷CFTR-mediated碳酸氢盐出口已被证明在动物模型导致美国手语的pH值下降,进一步抑制美国手语抗菌活性(9]。类似的酸性环境存在于人类疾病(10]。美国手语的生物物理特性的变化加剧了赤字在气道先天免疫防御系统,包括缺陷铁封存和抗菌肽的降解高浓度的内生和bacterial-derived蛋白酶产生的环境有利于慢性感染(11,12]。
随着CF肺部疾病的发展,堵塞远航空的脱水,粘液创建microaerobic或坦白说厌氧口袋在正常有氧环境中(13,14]。这导致现任表型适应低氧环境的细菌,促进细菌的生存能力存在低氧紧张(13]。细菌呼吸可能会进一步降低氧气紧张和可能有助于改变pH值的美国手语,这将进一步削弱一些抗生素的杀菌作用(特别是氨基糖甙类)中常用CF (13,15]。
呼吸道感染在CF很早就开始在生活中16]。最初引起的感染通常是常见的呼吸道病原体金黄色葡萄球菌和nontypeable流感嗜血杆菌(17]。由呼吸道感染慢性幼童腹壁薄弱的发展,成年铜绿假单胞菌成为占主导地位的病原体在80%的情况下(17,18]。慢性铜绿假单胞菌感染导致肺功能下降的速率增加,发病率和死亡率(19]。最近的文化无关(宏基因组)微生物技术表明,大范围的额外的细菌物种也可能感染CF气道(包括厌氧菌),虽然目前知之甚少的病理意义这些微生物(20.,21]。主机之间的相互作用的关键因素的管理是组织和细菌病原体铁代谢。肺是每天暴露于高氧浓度,在大气颗粒物和游离铁可以促进活性氧的形成,如美国手语可以亚铁和三价铁。这提供了独特的挑战对于铁稳态的肺(22]。气道细胞迅速隔离铁防止自由基的生成,并保留这种重要营养物质从吸入病原体。这是通过吸收nonprotein-bound铁的二价金属离子转运体1的顶表面上支气管上皮细胞和分泌的铁螯合蛋白乳铁蛋白和转铁蛋白进入美国手语23]。
肺是非常善于铁解毒和难以觉察的铁是在正常气道分泌物。访问的结果缺乏铁抑制传染性细菌的生长。然而,从CF患者呼吸道分泌物及唾液含有微摩尔的浓度的铁,使这种微量营养素更容易获得吸入病原体(气道铁从现有研究提出了指数表1)[24- - - - - -28]。在体外数据表明,增加肺铁可能部分是由于有缺陷的铁处理CF支气管上皮细胞(CFBE) (12]。
中性粒细胞代表细胞的第一道防御细菌病原体,也参与iron-withholding分泌乳铁蛋白和lipocalins。Lipocalin 2结合bacterial-derived铁扫气,使其失去活性分子(含铁细胞),尽管它并不认为结合铜绿假单胞菌推导出含铁细胞(29日,30.]。lipocalin 2的角色设定在CF感染尚未探索的幼童腹壁薄弱,虽然血清水平增加当病人出现感染增加负担(31日]。
的发展铜绿假单胞菌生物膜在CF航空公司
最初的呼吸道感染后,浮游铜绿假单胞菌经历了快速的表型和基因型适应预防免疫识别。这是通过生物膜的形成,提供身体的毒性差别保护和对这些因素(2,32]。
生物膜包括细胞外基质(ECM)的胞外、胞外居民产生的DNA(埃德娜)和蛋白质的细菌。通过捕获必需营养素和提供一个物理屏障宿主免疫攻击,嵌入细菌生物膜提供一种生存优势。在CF肺提议铜绿假单胞菌结合异常黏蛋白存在于美国手语形成生物膜“木筏”漂浮在呼吸道上皮细胞(32]。建立了生物膜感染不能根除当前可用抗生素或主人的中性粒细胞炎症反应(33]。
生物膜的发展很大程度上取决于其环境和有效养分(34]。在体外,生物膜形成复杂的三维结构包含表型不同的亚种群内的细菌通过水通道连接形成ECM (35]。铁作为细菌的营养至关重要,缺铁会干扰生物膜发展(36]。铁也会导致生物膜胞外多糖通过交联链的结构完整性(37]。
铜绿假单胞菌生物膜的发展依赖于信息交流。群体感应是一种人口密度依赖的通信采用细菌控制关键调控蛋白的合成。细菌的群体感应是积分活动社区,包括生物膜的形成。铜绿假单胞菌采用三个群体感应系统(拉斯维加斯,生殖卫生图书馆假单胞菌喹诺酮信号(pq)),每一个都是铁反应(38- - - - - -41]。
在有限的条件下铁可用性、拉斯维加斯和生殖卫生图书馆系统被激活(38,39]。pq系统和铁之间的关系是复杂的。pq能够操作作为一个铁螯合剂,从而控制激活的拉斯维加斯和生殖卫生图书馆系统通过铁限制(42]。相反,pq合成增加铁限制和过剩的条件下(40]。
一个重要基因簇的控制下生殖卫生图书馆是rhlAB操纵子的调节生产生物表面活性剂鼠李糖脂。鼠李糖脂作为润湿剂,降低表面张力,促进surface-associated运动(抽搐能动性)。正确定时生产少量的鼠李糖脂对水的生产渠道至关重要的核心内成熟铜绿假单胞菌通过生物膜,能动的细菌能够旅行。在体外,抑制鼠李糖脂生产导致的形成平坦,厚,不成熟的生物膜(43]。相反,过度的鼠李糖脂促进成熟生物膜的扩散和使新成立的生物膜薄而扁平[44,45]。当铁可用性是有限的,增加了鼠李糖脂生产和抽搐运动性阻止生物膜发展,或触发生物膜分散,这取决于生物膜的成熟的阶段44,46]。
似乎自相矛盾的是,supraphysiological铁浓度不利于生物膜的发展。正常人血浆含有20 - 25μM铁,< 1μM蛋白结合的。生物膜生长在中包含100μM铁含有更少的埃德娜,未能开发复杂的macrocolonies和更容易抗菌素与生物膜生长在一个相当于1μM铁介质(47]。同样,揭露建立生物膜中含有200μM枸橼酸铁铵引发传播事件和促进抗生素杀死(48]。
铁收购铜绿假单胞菌
铜绿假单胞菌可能需要从nonhaem或血红素铁铁来源(图1)。两个血红素吸收系统中描述铜绿假单胞菌(福和)[49]。范围内系统依赖于血红素的直接绑定或haem-containing蛋白质膜结合受体,而系统分泌haem-binding蛋白质(HasAp)是通过受体(HasR)当重吸收的绑定到血红素(50,51]。的铜绿假单胞菌基因组包含第三个血红素receptor-encoding基因(hxuC);然而,它的功能性监管尚未特征(52]。它是未知是否受雇于血红素吸收系统铜绿假单胞菌CF肺内;然而,患者经常有弗兰克血痰和亚临床出血进入呼吸道可能是常见的。
血红素铁是一种罕见的自然环境和来源铜绿假单胞菌还必须有能力清除nonhaem铁,在有氧条件下最有可能出现在不溶性铁(Fe吗3 +)的形式。铜绿假单胞菌(和其他细菌和真菌)因此产生的高亲和性铁螯合含铁细胞(53]。含铁细胞分泌的铜绿假单胞菌到当地环境中免费螯合铁和铁从宿主铁扎蛋白质“地带”。
两个截然不同的含铁细胞一直在为特征铜绿假单胞菌:pyoverdine和pyochelin。> 50个不同pyoverdine亚型特点和负责的某些独特的黄绿色荧光假单胞菌(54]。Pyoverdines是主要的含铁细胞产生的铜绿假单胞菌产生的三个不同的子类,其中一个由个别菌株(55]。
Pyochelin被认为是次要的含铁细胞铜绿假单胞菌,拥有一个低得多的铁比pyoverdine亲和力[52,53]。Pyochelin似乎不影响生物膜形成的能力铜绿假单胞菌比pyoverdine临床呼吸道感染中重要铁收购也不清楚(36,53]。除了收购铁使用自体含铁细胞,铜绿假单胞菌有高容量占用iron-laden含铁细胞由其他细菌和真菌52]。
铜绿假单胞菌自然,而一个有氧细菌,能够适应低氧环境中如遇到内插CF航空公司。在这些地区的低氧张力和低pH值有可能铁的氧化还原状态变化到更多的“可溶性”铁(Fe2 +)的形式,但目前没有数据在这个场景中CF肺部疾病。二价铁可能是收购铜绿假单胞菌通过被动扩散或通过FeoB受体吸收,虽然这些机制在临床设置的作用是目前不清楚(56]。
铜绿假单胞菌铁采集系统是由铁吸收监管机构严格控制(毛皮)。毛皮行为直接或间接地,通过extracytoplasmicσ因子(包括pvd),限制铁的吸收(57]。iron-replete条件下,皮毛结合亚铁和高度共识序列(Fur-box)基因的启动子区域在铁收购,从而抑制其转录(58]。在铁、毛皮抑制铁保护策略通过抑制生产的两个小rna (PrrF1和PrrF2) (59]。在缺乏铁这些小分子rna合成,促进抑制“不必要的”含铁蛋白质编码的基因,从而维持细胞质铁池基本用(60]。在低铁环境中含铁细胞合成增加和不必要的iron-consuming过程表达下调。铁收购的几个优秀的综合评价系统所采用铜绿假单胞菌最近发表的(36,52,53,57,60),但上述概述了铁的核心作用铜绿假单胞菌生物膜的发展。
针对细菌铁收购作为治疗策略
铁的关键作用铜绿假单胞菌生存和生物膜的形成可能代表一个潜在的“阿基里斯之踵”这个挑剔的病原体的防御医疗设备。因此相当大的研究努力在各种各样的方面正在进行开发新的治疗策略基于中断的细菌铁体内平衡。这些治疗策略可能是特别重要的在CF主机铁稳态机制似乎不正常。
提供有毒的大量的铁铜绿假单胞菌
在体外研究表明,iron-laden合成螯合剂可以利用向biofilm-dwelling提供高浓度的铁铜绿假单胞菌与合成生物膜的破坏61年]。虽然这种方法演示了承诺在体外,高铁的氧化还原活性和潜在的有害活性氧生成人类必须考虑气道内。动物研究表明,铁负荷可以加强促炎细胞因子反应铜绿假单胞菌脂多糖和增加肺损伤,凸显铁治疗的潜在危险(62年]。此外,不利影响的铁肺很好描述(63年),这可能是强调在CF肺铁处理似乎是有缺陷的(12]。
铁模仿
镓(Ga3 +)也有类似的铁离子半径3 +和铁是错误的3 +许多生物系统。然而,遗传算法3 +缺乏铁的氧化还原活性,因此竞争性抑制iron-dependent过程(64年]。在体外研究表明,Ga3 +可以防止浮游的增长和biofilm-dwelling吗铜绿假单胞菌和分散建立生物膜,转录组分析表明这种效应是通过抑制介导的铁收购系统包括镇压周围性血管疾病基因(65年]。小鼠感染模型演示了“治愈”铜绿假单胞菌全身的肺炎和伤口感染的本地应用程序3 +(65年,66年]。镓的制备共轭的含铁细胞desferrioxamine正在经历在体外和动物研究。这个准备的目的是利用含铁细胞改善交付镓biofilm-dwelling细菌。初步研究表明,该代理也有强大的反铜绿假单胞菌生物膜行为,尤其是当结合氨基糖苷类抗生素庆大霉素(67年]。
镓盐建立了医疗应用的系统性治疗恶性高钙血和血液学的恶性肿瘤的诊断成像68年]。目前注册制剂口服生物利用度差,与肾毒性的风险相关联,腹泻、低钙血症、小红细胞的贫血和免疫抑制当管理系统(68年]。尽管毒性的风险是可以接受低时3 +是目前许可适应症用于短期课程,对其累积毒性在长期维护方案使用时可能需要防止铜绿假单胞菌CF呼吸道感染。安全静脉硝酸镓的研究(Ganite;Genta Inc .)、伯克利高度,新泽西,美国)(剂量方案100或200 mg·m−2·天−1CF患者5天)于2010年4月开始,这项研究的结果是等待(clinicaltrials.gov / ct2 /显示/NCT01093521)。
镓的吸入的准备可能会克服障碍的生物利用度和生物膜提供高浓度同时限制系统性毒性,但有有限的数据对这种方法的安全性。砷化镓是利用微电子行业经历了毒理学研究评估风险的工人吸入暴露(68年]。报道的变化引起的砷化镓吸入或气管滴注法在动物模型包括上皮增生、鳞状上皮化生,肺良性和恶性肿瘤,血液病学的恶性肿瘤(68年]。虽然这些副作用可能归因于砷化物,镓的潜在毒性作用也必须加以考虑。我们所知的吸入硝酸镓的动物模型的安全只有被报道以抽象的形式(69年]。在这一研究中,没有多余的毒性是证明;然而,剂量仅限于一个6小时的曝光。
铁螯合剂
管理,体内的高亲和性铁螯合剂可能利用竞争铜绿假单胞菌含铁细胞可用铁。提出了两种这样的方法,首先通过使用天然乳铁蛋白等生物螯合剂,其次通过管理完全合成的化合物。
生物铁螯合剂
乳铁蛋白
乳铁蛋白是一种抗菌糖蛋白与铁螯合性能。乳铁蛋白是一个主要的内源性抗菌成分的气道分泌物(70年]。除了铁螯合,乳铁蛋白可以通过交互诱导细菌细胞裂解lipopolysaccarhide和它也可以防止细菌入侵上皮细胞通过竞争绑定和蛋白水解降解相关的表面粘附蛋白(71年]。
在强烈的中性粒细胞炎症,如CF呼吸道感染,乳铁蛋白浓度将有望大大提高呼吸道分泌物。然而,CF肺显示的乳铁蛋白水平相对较低,最贫的铜绿假单胞菌(72年]。减少这部分是由于蛋白水解降解高浓度的蛋白酶在CF航空公司服务的易感性增加铜绿假单胞菌感染和促进生物膜的增长72年]。
在体外乳铁蛋白能够抑制铜绿假单胞菌生物膜的发展;然而,有相互矛盾的证据是否这是通过介导的铁螯合(73年- - - - - -75年]。在关键的年代所做的研究ingh(75年)和其他人来说,乳铁蛋白诱导抽搐能动性和压抑的生物膜的形成与铁限制的方式很相似。同样,biofilm-disrupting影响apo-lactoferrin预装乳铁蛋白和铁被中和,这表明至少有一部分的效果是由铁螯合74年,75年]。然而,阿唉et al。(73年]表明,乳铁蛋白在生物膜破坏的功效增强在高铁浓度(250 - 500年μM),表明铁chelation-independent破坏生物膜的方法。
补充乳铁蛋白的功效在活的有机体内开始调查。然而,潜在的蛋白水解降解可能对这种治疗方法的临床疗效的影响在活的有机体内。
乳铁蛋白结合hypothiocyanate
生产hypothiocyanate美国手语是另一个重要的先天免疫防御策略,似乎是有缺陷的CF肺(11]。Hypothiocyanate通常是由硫氰酸盐的氧化,但硫氰酸CF不分泌上皮细胞(11]。乳铁蛋白的制备和hypothiocyanate (Meveol;Alaxia,法国里昂)由吸入正在开发(www.alaxia-pharma.eu meveol),并被授予孤儿药状态,促进临床试验。到目前为止,在体外和动物的数据证明其抗菌行为只有在抽象的形式呈现。
合成铁螯合剂
合成铁螯合剂主要开发治疗条件与系统有关的铁过载显示更高的铁结合亲和力比生物iron-carrying蛋白质,因此可能为细菌含铁细胞提供更激烈的竞争。一些作者已经报道了这些药物干扰的能力铜绿假单胞菌生物膜;然而,研究的菌株,采用螯合剂和文化模型利用之间有不同的研究(表2)。
米oreau- marquiset al。(76年)调查的影响目前许可铁螯合剂deferasirox和去铁胺铜绿假单胞菌生物膜生长在CF上皮细胞。这些研究表明,代理能够阻止生物膜增长以及干扰建立了生物膜。时他们的功效是进一步加强流行性流感减毒活疫苗antipseudomonal妥布霉素抗生素。
除了展示的antibiofilm属性合成螯合剂,O唉et al。(73年]显示这些药物的疗效增加对厌氧生物膜生长,凸显出重要的作用,当地环境条件可能当这些干预措施部署在活的有机体内。在类似的实验中,Baninet al。(30.展示了中断的铜绿假单胞菌EDTA PAO1生物膜,增强了氨基糖苷类庆大霉素。然而,相比之下,L国际单位et al。(77年)建议EDTA独自管理可以加强PAO1生物膜的形成,然而它抑制生物膜的生长与外排泵抑制剂phenyl-arginine-β-naphthylamide当流行性流感减毒活疫苗。可能的解释为不同的结果在这两个研究包括不同的生物膜模型,EDTA螯合多个二价阳离子的能力除了铁2 +和使用的螯合剂的浓度(14.6μg·毫升−1与μg·5毫升−1)[30.,77年]。
Siderophore-antibiotic轭合物和“特洛伊木马”的方法
膜透性降低,抗生素射流泵和抗菌灭活酶(如。β-lactamases)国防战略受雇于biofilm-dwelling细菌增加ECM提供的实物保护。基本要求铁贩卖含铁细胞介导的biofilm-dwelling假单胞菌导致的概念“劫持”这个系统规避ECM提供的保护和细胞膜不渗透性。因此,siderophore-antibiotic轭合物(囊)已经开发可能作为“特洛伊木马”78年- - - - - -80年]。
天然囊称为sideromycins多年前被发现含铁细胞贩运的描述(80年]。Sideromycins是由放线菌和链霉菌属物种抗菌素对微生物竞争。这些代理由铁吸收系统严重依赖他们识别目标物种的,令人失望的是,他们显示有限的活动铜绿假单胞菌(81年,82年]。
Penicillin-siderophore轭合物已经被提议作为合成囊的主要候选人。这些化合物的优点有不同的抗生素活性部位和含铁细胞结合网站,这意味着不需要抗生素的分离含铁细胞发挥作用。此外,青霉素的抗菌作用是通过对青霉素结合蛋白对位于周质。因此,共轭分子只需要遍历细菌外膜是有效的。最近在体外和鼠标模型数据表明,ampicillin-based囊有优越的抗菌行为对一系列的实验室和临床菌株铜绿假单胞菌(和其他革兰氏阴性细菌)相比,常用antipseudomonal抗生素meropenem imipenem和环丙沙星83年]。类似的在体外实验与β-lactam抗生素配合都取得了好坏参半的结果(78年,84年]。一个对耐multi-antibiotic sulfactam-containing囊已经证明有效的活动铜绿假单胞菌菌株(最低抑制浓度要求生产90%抑制8μg·毫升−1),而monobactam囊证明适度提高最低抑制浓度对CF“流行病”铜绿假单胞菌菌株相比,建立antipseudomonal抗生素(78年,84年]。
其他基于铁稳态的潜在目标
额外的潜在干扰策略铜绿假单胞菌铁稳态包括竞争性抑制含铁细胞吸收通过使用含铁细胞模拟或单克隆抗体,与细菌含铁细胞受体结合,但不提供可利用铁(85年,86年]。这些技术还在起步阶段,没有出版工作的影响这些策略与问候铜绿假单胞菌。这种疗法可能会非常昂贵。
结晶学的发展定义的结构组成酶参与细菌含铁细胞合成,这可能会导致目标这些通路的抑制剂。描述的结构salicylation酶参与的合成含铁细胞结核分枝杆菌和鼠疫杆菌导致发展的合成化合物5点——(N-salicylsulfamoyl)腺苷(salicyl-AMS),已被证明能够抑制增长的结核分枝杆菌和鼠疫耶尔森氏菌属iron-limiting条件下(87年]。的设计类似的代理是活跃的反对铜绿假单胞菌尚未被描述,尽管他们可能开发的时间。
最后,铁收购途径可能有针对性的疫苗开发。尝试开发临床有效的疫苗铜绿假单胞菌到目前为止,尚未成功(88年]。障碍包括铜绿假单胞菌的多个抗原决定因素,这些因素的多个血清型之间临床菌株和不同表达式的决定因素在不同条件下(如。浮游生物膜增长)[89年]。应用蛋白质组学和生物信息学技术研究uropathogenic大肠杆菌确定六个高度保守的铁吸收表面膜受体(90年]。部署的多价疫苗三种受体在小鼠模型中导致有效预防尿路感染(90年]。铜绿假单胞菌iron-regulated外膜蛋白免疫原性,但其潜在疫苗目标尚未探索(91年]。
策略来限制感染铁设置的幼童腹壁薄弱
针对任何新的干预铜绿假单胞菌copathogens必须考虑的潜在影响,作为主要的抑制病原体可能会允许其他的出现,可能更有害,感染。
与铜绿假单胞菌,其他常见孤立CF呼吸道病原体,包括金黄色葡萄球菌,流感嗜血杆菌和伯克不过复杂的(BCC),能够生物膜发展,每个人都有一个绝对要求铁(92年- - - - - -96年]。
发表的一个研究镓对浮游生物膜生长BCC、菌株被暴露于硝酸镓含量高达64毫克·L−1(∼250μM Ga3 +)[97年]。令人失望的是,几乎没有效果出现在浮游或生物膜的增长。这些结果已经挑战基础上,镓的浓度低于可以安全地管理治疗(98年]。然而,在一个类似的研究镓maltolate在增长的影响金黄色葡萄球菌和美国epidermidis生物膜,同样令人失望的结果报告,和最小抑制浓度远远超出那些可以安全地管理系统(> 3000 mg·L−1)需要实现生物膜抑制(99年]。
很少有研究的铁螯合剂对CF以外的细菌病原体的影响铜绿假单胞菌(表3)[One hundred.- - - - - -103年]。合成螯合剂的作用deferiprone和去铁胺数量的葡萄球菌物种生长在肉汤文化已经检查(103年]。Deferiprone抑制增长所有物种的研究,但desferrioxamine提升增长葡萄球菌物种的数量(103年]。同样,它已被证明金黄色葡萄球菌可以拿起铁hydroxamates desferrioxamine和利用等作为铁源促进生物膜增长(101年,104年]。
转化研究和目标的挑战铜绿假单胞菌铁在人类肺内稳态
尽管早期的承诺上述代理在体外,重要的问题仍有待回答关于他们的安全性和有效性在推进人体试验。
上面提到的大部分工作已经完成使用常见的laboratory-adapted菌株铜绿假单胞菌,不同基因和表型临床分离菌株CF肺。此外,研究认为只有数量有限的环境变量和经常使用条件不同于那些在CF肺,哪里有降低氧含量,大量的细胞外铁、低pH值和一个充满敌意的环境充满了蛋白酶和自由基2,10,13]。在非常有限的工作表现与临床分离株,不同反应iron-targeted疗法已报告,临床和实验室菌株之间和不同病人的临床分离株之间(73年]。
虽然没有研究的治疗目标细菌铁稳态CF肺条件下,因素包括pH值、葡萄糖和氧气源的可用性已经被证明能够影响呼吸道病原体的biofilm-forming能力(32,73年,101年]。因此,如果新代理成功他们必须保持活跃的pH值范围宽,与亚铁和三价铁采集系统。
铁限制在体外触发器与毒性增加运动型浮游细菌的传播与biofilm-dwelling同行相比,因此潜在的生物膜中断触发急性宿主炎性反应(105年]。为了更好地理解这些代理测试的炎症可能在动物模型是可取的;然而,代表的CF模型气道感染是有限的。老鼠主要包含雌性生殖道基因突变(如。DeltaF508 G551D)不自发的呼吸道感染和发展铜绿假单胞菌必须直接引入到鼠标肺,自发清除或导致压倒性的感染(106年,107年]。成功的慢性感染小鼠气道通过引入铜绿假单胞菌绑定到琼脂珠子到气管和污染饮用水铜绿假单胞菌(108年),但这反映了人类疾病是多么密切讨论。最近,猪和雪貂的CF模型已经被开发出来,这可能更紧密地模仿人类呼吸道疾病(109年,110年]。
最后,政府必须考虑的路线。镓活动所需的浓度金黄色葡萄球菌生物膜和BCC远高于那些被认为是安全的系统性传递人类,这表明吸入可能是唯一可行的选择安全管理所需的剂量。同样的,在体外研究表明铁螯合剂直接发送到生物膜生长的顶端膜CFBE细胞抑制生长比当他们更有效地应用于基底膜,建议直接交付气道也可能是这些化合物的首选方式交付(76年]。支持本地化的可能性的螯合剂在体外造型,这表明,螯合铁可能有效aerosolised粒径适合肺交货(61年]。
结论
作为我们的理解生物学的细菌生物膜的扩张,新的治疗可能性展现自己。考虑到铁的绝对要求铜绿假单胞菌和其他CF呼吸道病原体,干扰铁的利用率是一个兴奋的进一步的研究方向。静脉注射镓的安全试验的结果是热切期待。未来的研究的铁螯合疗法需要测试这些药物的疗效与临床相关的铜绿假单胞菌菌株在动物模型和建立他们的安全,在进行人体试验。
脚注
支持声明:史密斯D.J.收件人研究生奖学金的澳大利亚国家健康与医学研究委员会。G.J.安德森是收件人的高级研究奖学金澳大利亚国家健康与医学研究委员会。I.L.从CureKids拉蒙特是收件人的资金支持,新西兰和囊性纤维化协会新西兰。D.W.里德是收件人的从业者奖学金澳大利亚国家健康与医学研究理事会和也是一个收件人的昆士兰健康临床奖学金。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年8月8日。
- 接受2012年10月15日。
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