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背景:囊性纤维化跨膜电导调节的损失(雌性生殖道)介导的氯离子电导不完全解释不同的囊性纤维化患者的病态明显(CF)。重碳酸盐(HCO3−)也受损在雌性生殖道分泌表达组织和雌性生殖道被认为调节HCO3−分泌上皮细胞顶膜的。我们提出,上皮衬里流体(精灵)的CF患者将酸化,这可能恶化在感染恶化由于炎症增加负担。
方法:pH值和亚硝酸盐含量呼出的气息凝结(EBC)从12健康不吸烟的控制和30 CF患者在感染恶化(11人)测量。9名患者进一步研究静脉抗生素治疗前后CF的恶化。
结果:的pH值稳定的CF患者EBC显著低于在控制(5.88 (0.32)v6.15 (0.16),p = 0.017),进一步降低在CF患者恶化(5.32 (0.38),p = 0.001)较稳定的CF患者。从5.27 EBC pH值显著增加抗生素治疗后(0.42)到5.71 (0.42),p = 0.049)。EBC增加亚硝酸盐含量与对照组相比在CF患者恶化(4.4(4.0)μmv1.6(1.6)μm p = 0.047)。之间不存在相关性EBC pH值和亚硝酸盐水平。
结论:这些发现支持了假设气道酸化发生在CF。这种酸性部分炎症的pH值的函数EBC的恶化的患者显著增加治疗,虽然不是控制水平。精灵的酸性pH值可能在CF肺部疾病的病理生理学中发挥作用,需要进一步调查。
- 囊性纤维化
- pH值
- 呼吸冷凝
- 气道炎症
- 雌性生殖道
来自Altmetric.com的统计
囊性纤维化(CF)突变的结果CF跨膜电导调节器(雌性生殖道)。自识别和克隆雌性生殖道CFTR基因已成为建立检测功能监管环腺苷酸氯通道的顶端膜上皮细胞。然而,尽管这种进步在理解,CF患者严重肺部疾病的发病机理一直难以解释的损失单独氯离子电导。1
虽然碳酸氢(HCO3−在CF)已被证明是分泌受损组织与组织与正常雌性生殖道的表情相比,这个迄今为止没有得到足够关注。2一些调查显示,雌性生殖道进行上皮碳酸氢盐运输在细胞培养系统和完整的气道。3 -10崔等11发现各种雌性生殖道突变与胰腺癌相关不足HCO大大减少3−体外分泌与突变与胰腺癌相关的充分性。他们和其他人强调HCO雌性生殖道的作用的重要性3−CF和流体运输与胰腺疾病,表明相对的胰腺会导致降水酸性液体分泌黏蛋白,堵塞导管系统,酶活性的改变。11 -13在正常的气道上皮细胞很可能大量的HCO3−十字架顶端膜进入气道腔,这个过程是通过雌性生殖道。3 -7鉴于气道上皮衬里流体的体积小(精灵),这样这个HCO的失败3−传输机制和CF气道的慢性中性粒细胞炎症可能导致酸化的精灵。这可能产生重大后果以来气道防御纤毛功能,粘液粘度、细菌绑定,defensins都更酸性环境不利影响。14 -19试图评估气道体内pH值通常涉及侵入性技术随着pH值的引入探针诊断通过气管内管或通过气管造口术,通常近端气道。20 -22
我们已经调查了CF航空公司是否会酸化与健康受试者相比,使用非侵入性技术测量呼出气息凝液的pH值,试图避免取样困难与精灵。我们还研究了pH值和呼吸冷凝亚硝酸盐水平之间的关系,现有的炎症标志物。23
方法
主题
三十成人CF患者(20人)平均24(4.5)岁(SD)与已知基因型参加苏格兰成年囊性纤维化服务,爱丁堡被招募。11被判断临床感染恶化,前瞻性地定义为以静脉注射抗生素治疗的四个以下10个迹象或症状:改变痰;新的或增加咯血;增加咳嗽;增加呼吸困难;不适或嗜睡;温度高于38°C;厌食症或减肥;改变胸部的体检;肺功能下降10%或更多从先前记录的价值; or radiographic changes of pulmonary infection. The remaining 19 were clinically stable—that is, they were not receiving antibiotics or a consistent regimen of maintenance antibiotics during the 14 days before collection of breath condensate and had no signs of an exacerbation. A further nine patients with CF presenting with an exacerbation of respiratory symptoms were followed prospectively to completion of treatment (defined according to the above criteria). Twelve healthy non-smoking subjects (seven men) of mean (SD) age 33 (8) years acted as controls.
气冷凝液的pH值测量演讲当天(第一天),在完成静脉注射抗生素(14天)。均值(SD)绝对在1秒用力呼气量(FEV1)的CF患者是1.96 (0.9)l(平均% 51%,预测范围16 - 104%)。
收藏的气息凝结
呼吸冷凝收集使用之前验证技术的主题反复呼气通过1.5聚四氟乙烯perfluoroalkoxy肺活量(PFA)管的内直径0.5厘米沉浸在冰。这种方法避免了鼻和唾液污染和收益率大约1 - 2毫升的冷凝后10分钟。23
pH值、亚硝酸盐和峰值肺泡有限公司2测量
冷凝液的pH值测量样品在5分钟的集合(美国纽约康宁pH微电极,康宁)。每个分析前的系统调整。呼出冷凝物的亚硝酸盐浓度是由比色测定基于售后反应如前所述。23峰肺泡有限公司2测量(红外吸收分析器,Logan-Sinclair研究、肯特、英国)测量前呼吸冷凝物的集合。
intrasubject再现冷凝的pH值在不同的日子(每2 - 3天)测定在八个正常人和8个稳定的CF患者。
统计分析
使用未配对组间比较t测试数据是正态分布,否则Mann-Whitney等级和测试应用。气冷凝液pH值之间的相关性,亚硝酸盐,FEV1CF患者使用皮尔逊积矩相关测量。统计计算了使用SigmaStat 2.03(英国伯明翰科学SPSS软件)。
结果
呼出冷凝液pH值
呼出气息凝液的pH值较低比控制在所有CF患者(平均(SD) 5.67 (0.45)v6.15 (0.16),p = 0.002;图1)。稳定的CF患者的气道冷凝液的pH值(5.88(0.32))和CF患者感染恶化(5.32)(0.38)低于对照组(分别为p = 0.017, p = 0.001)。冷凝液的pH值的CF患者恶化显著低于稳定的CF患者(p = 0.001)。
pH值上气不接下气冷凝在CF和对照组。稳定的CF患者气道冷凝液pH值是酸化与健康受试者(平均pH值5.88 (0.32)v6.15 (0.16),p = 0.017)。稳定的CF患者有冷凝液pH值高于CF患者恶化(5.88 (0.32)v5.32 (0.38),p = 0.001)。CF患者发作几乎一个日志秩序冷凝液pH值低于健康者(p < 0.001)。
呼出气息凝液的pH值的CF患者随后纵向通过恶化明显高于完成后抗生素治疗(5.71 (0.42)v5.27 (0.42),p = 0.049;图2)。
治疗急性加重对呼吸的影响冷凝博士值为每个病人(n = 9)所示的第一天恶化和肠外抗生素治疗后2周(14天)。意味着冷凝液pH值治疗后显著提高了与第一天(5.71 (0.42)v5.27 (0.42),p = 0.049)。
肺功能之间没有相关性(% FEV预测1)和CF患者呼出冷凝液的pH值(r= 0.16,p = 0.42)。在一群CF (n = 7)患者动脉气体进行了估计,气冷凝液的pH值也与动脉有限公司无关2紧张(r= -0.15,p = 0.75)或峰值肺泡有限公司2浓度(r= 0.36,n = 42)。
Intrasubject变异
均值(SD)冷凝液pH值的差异之间的配对序列测量正常受试者(n = 8)和稳定的CF患者(n = 8)为0.09(0.04)单位。测试的重复性系数因此pH值0.08单位。
呼出冷凝亚硝酸盐
意思是亚硝酸盐浓度在呼出的气息凝结在CF患者感染恶化高于控制(4.4(4.0)μMv1.6(1.6)μM, p = 0.047)。有一个趋势降低冷凝亚硝酸盐含量稳定的CF患者与CF患者急性加重(2.5(1.7)μM, p = 0.096;图3)。没有冷凝液的pH值之间的相关性和亚硝酸盐水平在任何组(r= -0.15,p = 0.44)。
范围的气息凝结亚硝酸盐含量稳定的CF患者和那些发作。呼吸冷凝亚硝酸盐增加在CF患者与健康对照组相比恶化(4.4(4.0)μMv1.6(1.6)μM;p = 0.047)。趋势不是一个稳定的CF患者更高的亚硝酸盐含量与控件(2.5(1.7)μM;p = 0.2)。
讨论
呼吸冷凝收集技术代表了一个非侵入性监测炎症性肺部疾病的新方法。炎症和氧化应激的标记如亚硝酸盐,过氧化氢,isoprostane呼吸冷凝一直主张CF的评估气道。23 -25
呼出的气息凝结由压缩水蒸气和microdroplets含有不挥发溶质的精灵和各种挥发性有机化合物。虽然可能气冷凝液的pH值不是一个精灵原位pH值的直接测量,它是合理的假设的变化呼出的气息凝结反映精灵中的变化。呼吸冷凝液pH值没有肺功能的人工制品%预测FEV之间没有相关性1(或绝对FEV1CF组)和冷凝液pH值。我们也没有发现动脉有限公司之间的相关性2紧张和冷凝液pH值(r= -0.15,p = 0.75)。此外,峰值肺泡有限公司2水平测量气冷凝液pH值分析和前(不存在相关性r= 0.036,n = 42)。
pH值估计的精灵在先前的研究很大程度上来源于直接的应用微电极的近端气管表面一种侵入性的方式(通过气管切开或插管)或从体外人工气道细胞培养或其他哺乳动物的研究,范围从6.2在6.5 - -7.5的胎儿肺部健康的成年人。20 -22日,26日,27均值(SD)冷凝液的pH值在健康受试者报告(6.15)(0.16)低于上述引用,可能是由于呼吸冷凝并不是纯粹的精灵,或者呼出冷凝更代表整个肺环境的评估,包括远端航空公司,比从局部的近端测量或获得一个体外系统。
远端气道精灵体内生化分析技术诊断的困难和困惑通常是通过政府管理的物质(灌洗液、局部麻醉药)或由小卷,因此很难解释充满信心。Jayaraman等27最近发现精灵从完整的人工气道的pH值在体外与估计HCO。6.8 - -7.03−浓度的6 - 8毫米。然而,估计从体外系统可能不能直接应用临床体内气道是间歇性暴露于炎症刺激,不断暴露于环境颗粒物包括污染物可能有助于改变精灵pH值。
亨特和同事报道,呼吸冷凝在急性哮喘是酸化而健康的成年人。这似乎是一个反映气道炎症酸度正常化以来控制值与急性哮喘的治疗。28然而,我们的研究结果不同,稳定CF冷凝液的pH值是酸性明显多于对照组。可能过度炎症精灵虽然可以降低pH值,如果雌性生殖道腔内HCO至少部分负责3−电导,然后在CF应对机制来弥补炎症诱导气道酸度可能会淹没即使在稳定的疾病,与正常HCO的哮喘气道3−应该维护交通。
我们的研究结果表明,有一个CF气道的慢性酸化可能与CF碳酸氢盐分泌功能降低肺能力进而减少缓冲能力和降低应对持续的炎症。EBC pH值控制水平的增加后的治疗恶化表明CF的酸度气道部分炎症的函数。
与以前的结果一致,我们发现冷凝亚硝酸盐水平提高的CF患者恶化与控制。然而,没有亚硝酸盐水平之间的相关性和冷凝液的pH值在任何组。可能冷凝液pH值和亚硝酸盐反映气道内的不同过程,和CF患者冷凝液的pH值可能是受基因型的影响。崔等11表明,培养细胞表达与胰腺癌相关的雌性生殖道突变充分性(类4 - 5 R117H等突变,A455E)显示碳酸氢盐电导明显大于突变与胰腺功能不全(类1 - 3突变、G452XΔF508, G551D)。这可能是很难证明体内因为不同程度的气道炎症甚至在稳定的CF患者和复杂性的增加体内气道与细胞培养。
气道精灵的pH值的临床意义,因为众所周知,更酸在不同pH值有很多不利影响气道防御系统的组件。例如,纤毛拍频已被证明是敏感改变pH值低于7.5在支气管和细支气管低于5.5。14粘液粘度低pH值增加,增强细菌结合粘液,defensins的活动已被证明是受损。15 -17日,19不能和同事18表明,酸接触可以增加核转录因子的活性(NF) -κB培养气道上皮细胞,提高依从性的链球菌引起的肺炎,可能是通过增加表达介导的血小板激活因子(PAF)参谋长NF-κB受体诱导。此外,众所周知,各种抗生素的体外杀菌活性,尤其是氨基糖甙类,是在酸性环境中显著降低,具有特别的意义,这些抗生素对CF患者经常服用。20.
总之,呼出气息凝液的pH值稳定的CF患者酸性和恶化几乎是一个日志订单低于健康者。这似乎是部分相关炎症随着呼气冷凝液的pH值上升显著恶化的治疗期间,虽然不是控制的价值观。它是可能的,即使是在稳定的疾病,CF气道不能弥补背景水平的炎症,导致慢性酸化的精灵。考虑到这可能有害影响的病理生理学CF肺,进一步的研究需要的CF气道体内调节pH值。
引用
脚注
年代泰特博士和MRC支持的研究项目授予G9313618,囊性纤维化项目LT3和英国囊性纤维化基因疗法财团。