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介绍改善营养的主要证明新生儿筛查项目的好处是囊性纤维化(CF)和与更好的临床结果。提出,在婴儿早期肺部炎症和感染CF与糟糕的营养。
方法体重、身高和肺部炎症和感染支气管肺泡灌洗(BAL)评估诊断后不久又在婴儿和CF 1、2和3岁。身体质量指数(BMI)和z分数表示。炎症细胞和细胞因子白介素- 1β(IL-1β)、il - 6,引发和肿瘤坏死因子α(TNFα)),中性粒细胞弹性蛋白酶活性和髓过氧化酶测定自由落下帷幕。混合效应模型被用来评估纵向联系肺部炎症,肺感染(金黄色葡萄球菌和假单胞菌绿脓杆菌)和体重指数z分数在调整了潜在的混杂因素。
结果42婴儿进行了研究(16(38%)的男性;39(93%)胰腺不足);36被新生儿筛查诊断(中位年龄4周)和六个由早期临床诊断(胎粪性肠梗阻)。31(74%)收到antistaphylococcal抗生素。在每个评估超过三分之二是无症状的。平均体重指数z得分在诊断−1.5和0.5,0.2和0.1−−1、2和3年,分别。中性粒细胞弹性蛋白酶和感染年代葡萄球菌较低的身体质量指数相关,而年龄(p = 0.01)和antistaphylococcal抗生素(p = 0.013)与体重增加有关。平均每个日志10免费增加中性粒细胞弹性蛋白酶活性与0.43 (95% CI 0.06 - 0.79)减少体重指数z分数。
讨论早期的营养状况与底层肺部病理生理学在CF,和更好的理解这些关系是必需的。研究需要评估是否干预可以减少肺部炎症和改善营养。早期监测将使这种有针对性的干预措施,目的是改善这些重要的临床结果。
- 支气管镜检查
- 囊性纤维化
- 儿科肺有所启发
- 呼吸道感染
来自Altmetric.com的统计
介绍
囊性纤维化(CF)是一种常见的遗传条件,导致寿命缩短。结果对于那些CF一直改进在过去40年的平均寿命将达到50年2000年以后出生的。1这些改进是由于肺部感染和积极的治疗更关注营养状况的维护。许多国家已经把对CF新生儿筛查项目,和关注的重点是提高质量和儿童生命早期干预的程度。
大部分的发病率和死亡率在CF进步化脓性肺部疾病的结果。2支气管扩张最终导致呼吸衰竭。肺部炎症早期在婴儿期开始CF和被夸大了对肺部感染的反应。3结构变化也在生活中比先前认为的要早4,即使那些由新生儿筛查诊断似乎正常肺功能在生命的最初6个月,5支气管扩张诊断后不久就能被探测到。6这些数据很重要,因为他们认为预防肺结构和肺功能恶化需要有针对性的干预措施对改善呼吸系统健康和营养后尽快诊断与监测结果在幼儿园年前肺病已经成为广泛。
我们开发了一个基于临床呼吸肺部疾病的早期监测项目发现在婴幼儿CF涉及测量肺部炎症和感染开始诊断婴儿后不久,通常前症状的发展。作为改善营养被认为是更好的长期结果CF,并主要证明新生儿筛查项目带来的好处,我们旨在描述纵向的肺部炎症诊断新生儿筛查后在前3年的生活及其与营养状况的临床相关结果的关系。具体来说,我们提出,肺部炎症与CF婴幼儿会降低身体质量指数(BMI)。
方法
主题
婴幼儿与CF是从CF诊所招募玛嘉烈公主医院的孩子,珀斯,建立新生儿筛查项目自2000年以来已经存在。7简单地说,这涉及到测量免疫反应性的胰蛋白酶原从脚后跟针刺测试执行前48 - 72 h的生活。7那些具有免疫反应性的胰蛋白酶原>第99百分位数进行囊性纤维化跨膜调节基因突变分析。婴儿被诊断为CF如果发现纯合子(或复合杂合的)已知致病的CF基因的突变。婴儿有一个CF-associated基因被称为汗测试。婴儿被包括在研究中如果他们被诊断出患有CF 2000年后通过新生儿筛查,汗水和/或有一个积极的测试。婴儿的早期临床诊断(< 4周)也包括在内。婴儿评估诊断后不久,然后在他们的第一个生日,每年在2和3岁之后。每一次访问涉及临床和营养状况的评估和支气管肺泡灌洗(BAL)。Clinic-recommended政策是为儿童使用阿莫西林clavulanate antistaphylococcal预防在前两年的生活。
监测项目研究伦理委员会批准的玛嘉烈公主医院的孩子,珀斯。书面同意了父母的所有参与主体使用的临床数据和使用过量BAL和血液样本进行研究。
临床和营养数据
重量和crown-heel长度测量测试和表达为当天体重,身高和体重指数z分数使用国际增长参考数据。8体检是由临床医生在支气管镜检查和平衡。基因型表现模式,目前的呼吸道症状,抗生素的使用,因为之前的评估和所有可用的综述了微生物结果并记录。
支气管肺泡灌洗
灵活的支气管镜检查是在全身麻醉下进行如前所述56用光纤video-bronchoscope(奥林巴斯XP160F)通过气管内管或喉罩。吸才执行的支气管镜是船底座过去。球的滴注法涉及1毫升/公斤的无菌生理盐水/整除,检索使用低压抽吸。三灌洗进行正确的中部叶,和一个在海豆芽或胸部CT上最影响叶。第一个样本每一方被微生物评估,而右边的第二个和第三个样本汇集和分析了离心5分钟后炎症标记物在1500 rpm。细胞颗粒被如果需要,resuspended 1毫升的磷酸盐(PBS)和细胞计数进行。被观察者然后计算300个细胞和中性粒细胞比例和数量的记录。9
分析炎症介质白介素- 1β(IL-1β)、白介素和肿瘤坏死因子α(TNFα)进行了使用标准仪珠阵列人类炎症工具包(美国加州圣地亚哥BD生物科学)与工作范围20至5000 pg / ml。分析引发竣工使用ELISA (BD选择环评,BD生物科学,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)工作范围介于0.01和6.40 ng / ml。髓过氧化酶(MPO)测量使用一个内部ELISA如前所述。10
自由中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)活动是使用一个活动评估分析。平衡液上层清液与三羟甲基氨基甲烷缓冲液连续稀释1:2一式两份。三羟甲基氨基甲烷缓冲液是消极的控制和人类不稀释至25μg /毫升标准。底物N-methoxysuccinyl-ala-ala-pro-valp-nitroanilide(溶解在N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP))被添加到每个。活动是阅读立即在405海里。板当时在37°C孵化有限公司2孵化器和阅读在20、30和40分钟。结果是计算使用AssayZap和最好的时间点。这个试验的检测下限为0.2μg /毫升。
琼脂板上培养的微生物样本以以下方式:血琼脂,胞嘧啶乳糖electrolyte-deficient琼脂,血琼脂+羟基噻吩青霉素(耐药铜绿假单胞菌识别),那么在35°C 48 h孵化有限公司2孵化器;PC板(选择性板伯克不过复杂)在35°C 48 h孵化有限公司2孵化器,然后在室温下进一步24小时;甘露醇盐琼脂Staphylococccus球菌孵化在35°C 48 h的有氧气氛;Sabarouds琼脂(真菌隔离)在35°C孵化48 h,然后在28°C进一步14天;菲尔德斯琼脂(嗜血杆菌隔离)在35°C 48 h孵化(防止过度生长的厌氧环境P绿脓杆菌)。细菌通过菌落形态、革兰氏染色剂和生化测试包括氧化酶和C390专门为筛检试验假单胞菌。微生物结果报告为积极如果至少104菌落识别每毫升。呼吸道病毒(呼吸道syncitial病毒(RSV),副流感病毒1、2和3,流感A和B,腺病毒和巨细胞病毒)检测使用直接immunoflourescence和/或快速病毒组织培养。
统计分析
斯皮尔曼等级相关被用来评估二维横截面之间的关联每个测量肺部炎症和BMI z分数。纵向分析、年龄(十进制年)围绕均值,日志和连续变量10转换为近似正态分布。由于小数量的样品和不完整的随访数据,线性混合效应分析,随机拦截的主题,是应用于评估纵向关系BMI肺部炎症的z分数和措施。模型也调整了年龄、性别、antistaphylococcal抗生素和症状的存在。线性混合效应模型在占据10.0版本,和所有其他分析通过SPSS 15。分析值的50%的最低限制检测肺部炎症是未被发现在BAL取代。
结果
42婴儿(16(38.1%)的男性)被诊断出患有CF新生儿筛查的《盗梦空间》和2006年2月之间。这一时期选择允许纵向数据收集包括∼3岁。36这些确诊新生儿筛查(中位年龄4周)和六个与胎粪性肠梗阻诊断早期临床诊断(< 4周)。24(57%)纯合子和16 (38%)Phe508del突变杂合的,分别。39(92.9%)婴儿胰腺不足。家长反映呼吸道症状(咳嗽、喘息或任何呼吸困难)出席的时间评估在38岁,36岁,31和36%,分别36的婴儿通过新生儿筛查诊断。总共40、77、63和57%的婴儿,分别接受预防性antistaphylococcal抗生素在评估。
肺部炎症和BMI z分数之间的联系
在每个评估显示在肺部发炎了表1。中性粒细胞被发现在所有BAL样本。没有明显的趋势随着时间的推移,中性粒细胞比例的球总数量的细胞群或中性粒细胞落下帷幕。IL-1β,il - 6和MPO被发现在大多数BAL的样品没有明显的趋势,确定不同的评估。不被发现在大约三分之一的比引发落下帷幕,减少频繁发现在∼落下帷幕的80% (表1)。当检测到,NE水平增加第一个2年然后略有下降落下帷幕,在最后增加而引发整个研究(表1和图2)。
(A)日志转换白介素8(引发;pg / ml)和(B)中性粒细胞弹性蛋白酶(ng / ml)测量诊断和1后不久,2和3岁。盒子和胡须表示中位数,分别差和范围。
显著不同的指标之间的相关性被中性粒细胞炎症:中性粒细胞数量(比例),引发,NE和MPO。因此,炎症的影响变量对BMI单独检查。之间没有明显的相关性肺部炎症和BMI在任何个人的z分数评估(NE和引发的相关性显示表E1的在线补充)。在纵向分析(表2),日志10中性粒细胞数量、日志10il - 6、日志10引发、日志10MPO、日志10IL-1β和日志10TNFα没有显著降低BMI z分数,而日志10自由不降低BMI z分数(p = 0.022)。平均每个日志10增加NE与0.43 (95% CI 0.06 - 0.79)减少体重指数z分数,如所示表2。完整的细节调整混合效应模型之间的关联NE和BMI的z分数表所示E2在线补充。
年龄(p = 0.01)与antistaphylococcal抗生素预防和治疗(p = 0.013)和BMI z分数有显著正相关,而性别、基因型和BMI z分数不相关的症状。
肺部感染和BMI z分数之间的联系
除了一位婴儿在RSV是孤立的,没有检测到病毒落下帷幕。已知的CF呼吸道病原体,年代球菌和P绿脓杆菌最常检测到的细菌在BAL (表1)。其他生物中发现各自落下帷幕落下帷幕:在第一个埃希氏杆菌属杆菌(n = 1),曲霉属真菌fumigata(n = 1),嗜血杆菌流感嗜血杆菌(n = 1),肠杆菌属下水道(n = 4),克雷伯氏菌spp。(n = 1);在第二个平衡:一个fumigata(n = 1),H流感嗜血杆菌(n = 1),E下水道(n = 1);在第三落下帷幕。一个fumigata(n = 1),莫拉克斯氏菌属复活的(n = 1),Stenotrophomonasmaltophilia(n = 1);在第四落下帷幕。E杆菌(n = 1),一个fumigata(n = 1),H流感嗜血杆菌(n = 3),克雷伯氏菌spp。(n = 1)。
混合效应分析是用来评估肺部感染的影响(年代球菌和P绿脓杆菌为潜在的混杂因素(BMI z分数调整后表3)。感染年代球菌与体重指数的平均减少1.04 z分数。没有观察到协会感染P绿脓杆菌(p = 0.918)。因此,呼吸道感染年代球菌中确定落下帷幕后降低BMI z分数占年龄、性别和antistaphylococcal抗生素预防。
感染或年代球菌(平均0.39;95%可信区间0.12到0.66;p = 0.004)P绿脓杆菌(平均0.78;95%可信区间0.460到1.09;p < 0.001)显著增加日志10不自由,但antistaphylococcal抗生素预防治疗不是(−0.021;95%可信区间0.226−0.185;p = 0.842)。
讨论
许多国家在欧洲和美国多数已经通过新生儿筛查项目CF。改善营养状况是一个重要的临床结果在CF和提供的最明显的好处是早期诊断新生儿筛查。在目前只有研究婴幼儿与CF诊断主要是通过新生儿筛查我们已经表明,早期肺部炎症的特点是自由NE和感染年代球菌与糟糕的营养状况在生命的最初几年,在缺乏临床明显的呼吸道疾病在大多数的孩子。这种联系是显而易见的,尽管现代CF护理,包括积极的临床方法,改善营养,营养状况明显正常化在绝大多数科目和治疗肺急性加重。我们研究的结果是至关重要的通知将来临床实践如果进一步受益于新生儿筛查意识到。
几项研究已经表明,肺部炎症明显诊断CF后不久,但我们的研究的纵向性质允许我们调查与体重指数的关系在生命的最初3年。这很重要,因为任何肺部炎症和BMI z分数之间的关系可能是暂时的复杂。评估炎症的矿山提供了一次“快照”的炎症过程发生在肺部。然而,体重指数提供了一个营养的累积评估。因此,这些在单个时间点之间缺乏相关性并不奇怪。BMI z得分或百分位数已被证明是一个有效的衡量CF的营养状况和营养失败更敏感和准确的预测比传统的人体测量。1112post-screening时代,婴儿通常维持正常的高度与儿童诊断临床表现后,我们认为可以使用BMI z分数而不是体重身高等其他措施的营养状况。然而,更全面的营养状况的措施如身体成分测量可能提供一个更好的了解早期的营养状况,为未来的研究应考虑。老学科,改善营养状况已被证明是与改善生存在那些CF。13在童年,增加BMI与肺功能的改善有关。14最近来自威斯康辛州的数据组确认,CF患者2年内实现经济复苏早期诊断有更少的咳嗽症状,胸片发现更好的肺功能和更好的成绩在6岁,而经济增长模式之间2和6岁的肺不相关措施6岁。15发现新生儿筛查的好处在肺的地位在6岁取决于早期营养结果强调需要全面、积极治疗后尽快实施诊断。因此,很可能改善BMI在生命的最初几年可能进一步显著有益健康晚年CF。尽管由于胰腺功能不全治疗脂肪吸收不良导致明显的营养状况在大多数正常化,我们的研究凸显了需要进一步调查肺部炎症和营养状况之间的关系,以寻找新的策略来优化临床结果。
我们测量细胞因子、细胞和炎性产品与CF肺病。我们发现,NE能显著降低BMI即使它被发现在一个小数量的科目。东北是一个广泛的目标特异性丝氨酸蛋白酶。自由不表明antiproteinase机制已经不堪重负,暴露与基膜相关蛋白、细胞外基质和细胞相关glycocalyxses hydrolysation。我们展示了以前的检测婴儿的不自由CF气管与支气管扩张。6我们还发现了一个重大的关联和下呼吸道感染年代球菌。是否干预抑制肺部炎症改善早期营养状况还有待确定。几个中心专门针对neutrophil-dominated肺部炎症的CF在生命的最初几年。大量的非特异性抗炎治疗,例如大环内酯类,或特定的治疗,NE抑制剂等,提出了。本研究的结果通知这样的和潜在的研究表明,体重指数z分数可能是有用的作为一个应对早期干预的实际测量结果。
积极治疗感染,特别是那些由于P绿脓杆菌,已经被证明可以减少肺部炎症。16我们发现这种生物在只有四个孩子,在我们研究这种联系的能力有限。及早发现和消除感染P绿脓杆菌在许多中心不管症状已经成为常规。小数量的患者感染P绿脓杆菌,使用积极的消灭和一般之后收购的可能性P绿脓杆菌相比之下,感染年代球菌原因我们无法感染之间的联系表现这种生物和营养状况更糟。尽管antipseudomonal策略显然是重要的,感染年代葡萄球菌在婴儿更常见,更积极地努力把这种生物需要调查。我们发现了一个重要的早期下呼吸道感染之间的联系年代球菌更糟的是BMI z得分。静脉注射抗生素在婴儿与减少肺部炎症发现落下帷幕,17但通常不推荐用于感染年代球菌在缺乏症状。尽管它已成为标准治疗在许多中心使用口头管理预防性抗生素年代球菌在生命的第一年或更多,18这种做法并不普遍,它的好处尚未进行系统的随机控制试验。19在我们的研究中,以antistaphylococcal抗生素治疗与更好的BMI,但是我们必须强调,这不是专门设计用于测试这个协会。而诊所政策是使用antistaphylococcal预防第一生活2年,这些抗生素处方的变化在一定程度上决定了这一战略的重视治疗医生和父母的意愿和护理人员管理长期抗生素显然好了孩子。我们已经表明,感染年代球菌与肺部炎症和营养状况差,需要专门设计的研究来确定一个更激进的方法预防、早期发现和治疗感染这种生物的结果在改善BMI和其他临床结果在第一年的生活。
监测支气管镜检查CF BAL不是常规的,所以很多人会认为我们的方法是相当麻烦。等生物年代球菌可能会发现经常在健康儿童上呼吸道甚至没有CF,我们相信BAL的“黄金标准”技术是识别这种生物的下呼吸道而不是依赖上呼吸道微生物样品,特别是感染年代球菌可能发生在缺乏症状。准确和感染的早期检测年代球菌是很重要的,所以我们的结果支持更多的常规肺中使用矿山监测。肺部炎症也会发生在缺乏临床症状或体征。20.我们的知识没有验证落下帷幕的替代执行检测婴儿的肺部炎症在临床实践中。尽管我们更侵入性的方法,我们研究的一个限制是,我们只能进行矿山几次由于全身麻醉的过程要求。因此,我们只能提供一个“快照”感染之间的真实关系,炎症和营养状况。
我们得出这样的结论:肺部炎症在婴儿通过新生儿筛查与诊断CF与营养状况更糟糕。积极监测和对照试验有针对性的干预措施在生命早期需要更好地了解肺部炎症和营养之间的关系。研究需要评估这些干预措施可以改善临床结果,是否那些CF。
确认
我们要感谢所有的家庭请参加。全部作者的手稿包括休息一会儿CF的成员,下面列出:伊丽莎白秃顶,卢克J浆果,沃恩Brennan博士教授约翰·卡林,迷迭香Carzino,尼克德克勒克教授,妮娅道格拉斯博士克拉拉Foo,卢克W Garratt,凯瑟琳L Gangell博士/教授格雷厄姆L大厅,乔哈里森博士安东尼Kicic博士博士英格丽·莱恩,卡拉米成员/教授约翰•宏伟的劳伦·S·莫特博士康纳Murray博士信仰帕森斯博士R Poreddy, A / C Sarath Ranganathan教授,教授科林•F罗伯逊教授罗伊·Robins-Browne /教授菲利普·J·罗宾逊,比利Skoric,教授Peter D狡猾,教授Stephen M,埃里卡N Sutanto和伊丽莎白·威廉姆森博士。
引用
脚注
资金这项研究已经从美国资助囊性纤维化基金会(SLY04A0和STICK09A0)、国家卫生和医学研究理事会(3211912,# 458513)和默多克儿童研究所,澳大利亚。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准这个研究与玛格丽特公主医院研究伦理委员会的批准,珀斯。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。