摘要
虽然原发性肺动脉高压(PPH)患者肺功能基本正常,但大多数患者可发现轻度至中度外周气流阻塞。因此,β2-激动剂可能影响PPH患者的肺功能、血气和血流动力学。
对22例PPH患者进行了肺功能测试、血气测量和右心导管插入术,并测量了吸入沙丁胺醇(0.2 mg)的急性效果。
沙丁胺醇可引起1秒用力呼气量(FEV)的增加1) 2446±704 ~ 2550±776 mL。平均呼气流量为肺活量的50% (MEF)50)从58±17上升到66±21% pred。吸入沙丁胺醇后肺动脉压保持不变,但心输出量显著增加,由3.9±1.4 L·min增加到4.2±1.4 L·min−1同时伴有搏量和混合静脉血氧饱和度显著升高,肺血管阻力显著降低。吸入沙丁胺醇后,动脉氧张力从基线时的9±2.4 kPa(68±18 mmHg)上升到9.7±2.8 kPa(73±21 mmHg),肺泡-动脉氧梯度值分别从6±2.5 kPa(45±19 mmHg)提高到5.1±2.9 kPa(38±22 mmHg)。
吸入沙丁胺醇对原发性肺动脉高压患者的肺功能、血气和血流动力学有有益的急性影响。
原发性肺动脉高压(PPH)是由肺血管床的进行性闭塞引起的,导致肺血管阻力增加,最终导致右心衰竭1.PPH的病因尚不清楚,即使最近在家族性和散发性疾病患者中发现的骨形态发生受体蛋白2 (BMPR2)基因突变可能表明肺血管细胞增生障碍是主要的发病机制2- - - - - -4.在临床上,PPH的诊断是一种排除,因为其他引起继发性肺动脉高压的疾病必须被排除5.因此,诊断PPH的一个诊断标准是排除阻塞性和限制性肺部疾病。然而,PPH的一个常见但被广泛忽视的特征是轻度至中度外周气流阻塞,可在高达80%的患者中检测到6.据目前作者所知,迄今为止只有一项研究描述了气道对吸入β的反应2-激动剂在儿童肺动脉高压中的应用7.以前没有人研究β2-激动剂可能在改善氧合和血流动力学方面对PPH患者产生临床益处。
因此,目前的作者发起了一项试点试验,以测试吸入沙丁胺醇(一种选择性β)的急性影响2-激动剂对PPH患者肺功能、血气和血流动力学变量的影响。
方法与患者
病人
共研究了22例PPH患者。诊断是根据世界卫生组织主办的肺动脉高压领域专家会议最近制定的标准确定的5.男女比例1:1,平均年龄45±21岁。22名患者中有6人以前吸烟,没有人有哮喘史。
研究方案经机构伦理委员会批准,所有患者均知情同意。
肺功能研究
使用Ganshorn体容积描记仪(Ganshorn, Muennerstadt, Germany)获得肺容积学变量、肺容积、流量/容积曲线和单呼吸一氧化碳扩散能力(校正血红蛋白水平)。所有测量都是在坐姿上进行的。测量完成后,患者接受两次0.1 mg沙丁胺醇(Sultanol®,GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Munich, Germany)雾化治疗,总剂量为0.2 mg沙丁胺醇。根据本作者的指南,10分钟后再次记录肺量和流量/体积曲线,以测试支气管收缩的可逆性。正常值从已发表的文献中获得8- - - - - -10.肺功能研究在血流动力学评估前1-3天或之后进行。
血液动力学评估和血气测量
所有患者均因与本研究无关的诊断原因接受Swan-Ganz导管和股动脉插管。在研究过程中,通常评估雾化伊洛前列素的急性血流动力学影响。心导管插入术和伊洛前列素注射的细节已在其他地方描述过11- - - - - -13.伊洛前列素试药后,至少1小时后血流动力学稳定,至少15分钟后应用沙丁胺醇。记录一组血流动力学,从肺动脉和动脉线取血,立即送血气测量(ABL 520;辐射计,哥本哈根,丹麦)。此时获得的值被用作本研究的基线值。以30坐位吸入0.2 mg沙丁胺醇10分钟后重复血流动力学评估和血气分析。肺泡-动脉氧梯度(D啊,很2)按标准公式计算,假设呼吸比(R)为0.8[14]。
统计分析
结果以平均值±标准差表示。使用配对t检验比较吸入沙丁胺醇后与基线相比肺功能、血气和血流动力学的变化。所有测试都是双面的。显著性水平设置为p<0.05。自变量之间的相关性用相关系数r表示。
结果
所有22例患者均有肺功能检查、血气分析和心导管检查结果。所有的研究都是在无并发症的情况下完成的,没有患者因吸入沙丁胺醇而出现任何副作用。
肺功能检查
所有患者肺容积均正常。总容量93±13% pred。肺活量、功能剩余容量和剩余容积分别为90±12、99±18和99±29%。大多数患者气道阻力正常(2.5±1.0 cmH)2O·L·s−1;正常<3.5 cmH2O·L·s−1).对一氧化碳的扩散能力为65±17% pred。
虽然用力呼气量在一秒钟(FEV1)均为正常(2446±704 mL, 89±12% pred),流量/容积曲线提示周围气流梗阻严重(图1⇓).峰值呼气流量(PEF)为91±18%,但平均呼气流量为肺活量(MEF)的50%和25%50和MEF25)分别为58±17%和45±14%。在8例患者中,MEF50<50% pred。
如表1所示⇓吸入沙丁胺醇导致FEV轻微但显著增加1, MEF50和MEF25.戒烟者和不吸烟者周围气流阻塞程度无差异。
血液动力学和血气
血流动力学评估和血气测量结果见表2⇓.所有患者均为重度肺动脉高压。吸入沙丁胺醇后,平均肺动脉压保持不变,但心排血量显著增加(图2)⇓),同时伴有搏量显著增加,混合静脉饱和度略有升高,肺和全身血管阻力显著降低。心率保持不变。除了血流动力学的改变,吸入沙丁胺醇引起动脉氧张力轻微但有统计学意义的增加。
的D啊,很2吸入沙丁胺醇前为6.0±2.5 kPa (2.3-8.6 kPa)(45±19 mmHg (17-65 mmHg)),吸入沙丁胺醇后为5.1±2.9 kPa (0.9-8.3 kPa)(38±22 mmHg (7-63 mmHg) (p=0.004)。所有患者均检测到慢性过度通气(动脉中二氧化碳张力4.0±0.4 kPa(30±3 mmHg)),但沙丁胺醇没有影响(表2)⇑).
沙丁胺醇后心排血量的增加与伊洛前列素急性刺激后心排血量的增加无相关性(r=−0.04)。此外,血流动力学反应与呼气流速或动脉氧张力的增加之间没有显著相关性(数据未显示)。
讨论
这项研究证实了先前的观察结果,即周围气流阻塞在PPH患者中很常见6,7,15.即使FEV1本研究中患者气道阻力正常或仅轻度异常,外周气流阻塞表现为MEF降低50和MEF25分别达到58±17%和45±14%。
MEF50在慢性阻塞性肺病、移植后闭塞性细支气管炎患者或职业性肺病中,是否被许多作者用作外周气流限制的敏感变量16-。
一项针对171例PPH患者的更大规模研究证实了目前的数据,即PPH中周围气道阻塞是常见的6.与这里的患者一样,气道阻力总体上与健康对照组没有显著差异。这是合理的,因为气道阻力的增加对大气道阻塞比对小气道疾病更敏感。来自哮喘患者的数据显示,即使周围气道发生严重阻塞,气道阻力也不会明显增加16.
外周气流限制可能导致肺动脉高压患者运动受限和呼吸困难。在一项关于充血性心力衰竭患者的研究中,基德曼et al。20.MEF明显改善25 - 75对异丙托溴铵的反应,导致最大自主通气大幅增加,呼吸困难减少20..因此,周围气流阻塞可能导致呼吸工作和劳力性呼吸困难。
PPH患者气流阻塞的原因尚不清楚。组织形态学相关资料有限。Fernandes-Bonettiet al。15描述了显示小气道疾病迹象的PPH患者的尸检和肺活检标本的病理观察。其他作者将周围气流阻塞的发现解释为仅仅是肺血管病变的结果21.
有趣的是,目前的研究表明,PPH患者的外周梗阻通过应用β是部分可逆的,尽管不完全可逆2受体激动剂。O'Hagan首次在PPH患儿中描述了这一观察结果et al。7.
在PPH患者中,小气道可能作为无辜的旁观者受到影响。众所周知,内皮功能障碍是PPH的主要发病因素22-。一些研究表明,内皮功能异常,包括前列环素和一氧化氮的产生受损以及内皮素的过度合成,最终导致血管收缩和随后的血管生长和重塑。然而,所有这些介质对支气管系统也有众所周知的影响。内皮素-1模拟哮喘的几个特征,包括支气管痉挛、气道重塑、炎症细胞招募和激活、水肿、粘液分泌和气道功能障碍26.它对平滑肌细胞和成纤维细胞具有有丝分裂作用,是一种非常有效的支气管收缩剂。因此,所观察到的外周梗阻可能是内皮素从血管系统溢出到气道系统的结果。最近一项研究检验了内皮素受体ET(A)/ET(B)拮抗剂波生坦对内皮素诱导的支气管收缩的影响,表明波生坦完全阻止了ET(B)受体激动剂(IRL1620)诱导的支气管收缩27.
在本研究中,沙丁胺醇除了对气流限制的影响外,对PPH患者的急性血流动力学也有有益的影响。平均肺动脉压保持不变,但心排血量明显升高,导致肺血管阻力下降。心排血量的增加不是由沙丁胺醇的变时效应引起的,因为心脏频率保持不变。相反,中风量增加,提示沙丁胺醇对患者有积极的肌力增强作用。另外,吸入沙丁胺醇可能会引起一些肺血管舒张,其结果是心排血量上升。肺动脉平滑肌细胞携带β2受体28因此,吸入β-激动剂有一定的肺血管扩张作用。相反,布里斯托et al。29与正常受试者和左心衰患者相比,肺动脉高压患者的右心室显示细胞受体表达的改变。PPH患者右心室的特征之一是心肌β的表达增加2受体30..因此,吸入β很有可能2-激动剂可能对PPH患者有正性肌力增强作用。沙丁胺醇的促肌力作用和促时作用可能存在剂量依赖性解离。齐默et al。31在对大鼠心脏的研究中显示,一定剂量的沙丁胺醇产生了肌力增强作用,但没有任何变时作用。
在PPH患者组中,吸入沙丁胺醇对混合静脉氧饱和度和动脉氧合有积极影响。目前的作者推测动脉氧合的改善可能是由于吸入沙丁胺醇对通气-灌注匹配的一些积极作用,尽管本研究并不是为了解决这个问题。
混合静脉氧饱和度的增加主要是心排血量增加的结果。然而,令人吃惊的是,通过热稀释观察到的心排血量的上升远远大于混合静脉氧饱和度的上升。这一观察结果的原因可能是由于β-肾上腺素能激活引起的耗氧量增加,正如几项研究所显示的那样20.,32-。
目前的研究有几个潜在的局限性。没有对照组,也没有盲法,因此不能完全排除任何偏倚。这项研究并不是为了解决吸入β的长期影响2- PPH激动剂。目前尚不清楚所证实的急性效应对长期治疗是否有实质性意义。
总之,这项关于吸入沙丁胺醇对原发性肺动脉高压患者影响的先导试验显示了对肺功能、血气和血流动力学的有益急性影响。虽然不太可能吸入β2-激动剂将显著影响原发性肺动脉高压的病程,值得进一步评价作为本病的辅助治疗。然而,由于β2-激动剂可引起低钾血症、心动过速、心律失常等全身副作用,目前不建议在原发性肺动脉高压患者中常规使用。
- 收到了2001年12月12日。
- 接受2002年4月12日
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