文摘
当代预后方程肺动脉高血压(PAH)来自美国和法国军团也可能不执行在英国本地派生评分方案。这项研究的目的是开发和验证一个英国风险评分预测多环芳烃的预后。
基线死亡率预测182年被多变量Cox分析事件PAH患者被用来推导出苏格兰总分(SCS)。其预后表现在英国一个独立队列与法国注册表和肺动脉高压连接(PHC)注册方程使用荆棘分数(BS)。
SCS基于年龄、性别、病因学,右心房压力,6分钟步行试验的距离心输出量和预测生存在验证队列(风险比(人力资源)每点1.7增加;p < 0.001),提供进一步在世界卫生组织(世卫组织)功能预后分层第三类患者(HR 1.8每点增加;p < 0.001)。比法国注册方程更准确预测1年生存(BS: 0.092与0.146;p = 0.001)和生存时颁发新加坡莱佛士学院集团与(0.131与0.255;p < 0.001)。没有显著差异BS SCS和PHC注册中心之间的方程。
SCS预测生存和可用于补充在预测功能的类。
肺动脉高压(PAH)是一种无法治愈的疾病与高发病率和死亡率有关,尽管扩张有效的药物治疗在过去的十年里1]。准确预测疾病管理的一个组成部分,取得了相当大的努力,确定预后因素和开发算法来预测患者对临床使用的结果。第一个预测方程基于肺血液动力学(右心房压力(P类风湿性关节炎),平均肺动脉压(的意思P巴勒斯坦权力机构)和心脏指数诊断)来自美国国立卫生研究院(NIH)注册研究194例原发性肺动脉高压(现在分为特发性、遗传和anorexigen-associated PAH)来自32个中心在美国二十年前出现之前PAH-specific药物治疗(2]。它已经过时了,但仍然作为基准用于病人的结果没有针对性的治疗干预。生存分析肺动脉高压的当代PAH队列连接(PHC)注册在一个治疗中心在芝加哥(美国IL),包括人口统计数据和功能的措施,确定了血流动力学变量一样NIH方程和这些被用来推导出一个新的方程基于类似的方法论的方法(3]。另一个预测方程基于性别、6分钟步行距离(6随钻测量)、心输出量(CO)已由法国注册包括事件和普遍患者确诊前3年研究入口(4,5]。这两个当代方程只适用于特发性患者家族从注册表和anorexigen-associated PAH而开发的方程来评估早期和长期肺动脉高血压疾病管理(揭示)包括所有病人在世界卫生组织(世卫组织)组织我多环芳烃6]。由于其大样本量,更多的变量纳入预测模型相比,法国注册表和PHC注册方程(13与三个变量)。
这些当代预后算法利用基线变量计算预测的概率在后续生存在一个特定的时间点。验证数据在这些方程发表到目前为止支持他们的预测价值。揭示方程及其简化风险评分(22分评分系统)已被证明有良好的歧视性的能力在未来的多环芳烃的新诊断的患者(7]。当PHC注册表和法国注册表方程应用到PAH患者随访的前瞻性群组四个随机对照临床试验及其扩展研究,预测和观察到的生存之间有良好的协议8]。这些方程是由患者群体在美国和法国不同的人口统计,英国医疗系统和治疗方法,他们也可能不执行在英国多环芳烃数量作为一个本地派生评分方案。本研究的目的是开发一个英国风险评分预测预后PAH患者从一个良好定义的队列在苏格兰,并验证其预测性能与其他预后方程发表在一个独立的英国PAH队列。
方法
研究设计
天真的回顾性队列的事件和治疗患者诊断组我多环芳烃在苏格兰肺血管单元(英国格拉斯哥)2000年11月至2009年9月被用来推导出苏格兰总分(SCS)。排除标准是多环芳烃与先天性心脏病(CHD-PAH),长期的钙通道阻滞剂(CCB)反应者,肺毛细血管楔压(P物理化学加工)> 15毫米汞柱和重要的肺部疾病(定义为用力呼气量在1 s或者用力肺活量、肺活量< 60%预测基于欧洲煤钢共同体的参考价值)9]。多环芳烃的诊断是基于对心脏catheterisation (RHC)按照当代指南(1,10]。随后患者治疗与常规治疗(长期华法林,利尿剂或补充氧气)和PAH-specific单一疗法(环前列腺素类似物,phosphodiesterase-5抑制剂或内皮素受体拮抗剂)。序贯联合治疗是临床发起。基线人口统计学数据,RHC,肺功能,功能类(FC), 6随钻测量,N-terminal-pro-brain利钠肽(NT-pro-BNP)和剑桥肺动脉高压的结果审查(樟脑)得分11)记录的3个月内开始PAH-specific之前诊断RHC和治疗收集。发现是独立的变量死亡率预测多变量Cox分析包含在SCS。加权点分配给每个变量的阈值确定通过探索性分析。SCS是通过求和的得分为每个变量和敲定之前,验证在一群天真的事件和治疗特发性和遗传PAH患者肺血管疾病单元(英国剑桥)特医院2001年1月至2009年12月。重要的肺病患者肺功能(定义),提高P物理化学加工和长期建行反应者被排除在外。基线数据收集应用SCS,法国注册表和PHC注册方程。SCS预测生存的能力随着时间的推移和分层患者分为预后组在整个队列和FC患者III是谁测试。法国注册表和PHC注册方程被用来计算估计在1和2岁post-diagnosis生存。他们预测的准确性与SCS使用荆棘得分(BS)。病人同意被认为是不必要的,由当地研究伦理委员会在各自的机构。
统计分析
执行统计分析使用Statview v5.0.1(美国SAS研究所、卡里、数控)和Graphpad Prism 5.00版(美国Graphpad软件,拉霍亚,CA)。连续变量检查正常使用达和皮尔森综合正常测试。介绍了正态分布变量使用平均值和标准偏差,并比较使用一个未配对t检验。非正态分布的变量用中位数和四分位范围描述使用Mann-Whitney U测试和比较。分类变量描述使用数量(百分比)和卡方测试相比。
单变量Cox比例风险分析是用来确定基准推导的死亡率预测队列。存活时间计算从RHC日期数据截止日期(2010年5月1日)。病人肺移植或失访是审查程序的日期或最后临床联系。重要的连续变量转换为分类变量使用阈值确定考克斯探索性分析(见在线补充数据)和评估相应的指示符变量编码缺失的数据(“失踪”和“不失踪”)在多变量Cox模型使用一个落后的选择过程。指标变量的使用是允许患者缺失的数据纳入多元分析。没有一个指标变量对缺失的数据预测的生存。在单变量Cox分析性不显著,但进入多元模型在先前的研究中证实了它的预后意义。病因学是分成两个子组:结缔组织疾病相关肺动脉高血压由于系统性硬化症(CTD-PAH-SSc)和谁组我多环芳烃与特发性、遗传、anorexigen-associated和CTD-PAH non-SSc(参照组)。Anorexigen-associated多环芳烃被包含在参考子群为这些病人被视为拥有类似的结果与特发性和遗传的多环芳烃。“谁组织我PAH其他人”包括portopulmonary高血压患者,艾滋病和肺部静脉阻塞疾病。变量与p < 0.1保留在最后多变量Cox模型。加权点分配给每个变量组根据他们的调整风险比(人力资源)在最后的模型,例如,0点被分配到参考子群的调整人力资源1。对于其他子组,如果调整人力资源分配1点,2点,如果调整人力资源是3和3点如果调整人力资源4。
kaplan meier分析被用来估计生存率和对比组的生存率较是由趋势。考克斯分析被用来评估SCS预测生存的能力验证队列。BS (12,13)是用来评估的准确性SCS,法国注册表和PHC注册方程预测1 -和生存时颁发新加坡莱佛士学院集团与验证队列允许审查。它衡量的均方偏差概率预测与实际结果。0表示完美的预测的废话。b 0.25表明,预测结果相当于偶然发生。更高的预测精度是由较低的废话。比较与其他方程SCS的性能,不同的点估计BS SCS和每个方程及其95%置信区间之间获得了从200000年引导重新采样。BS的差异> 0.02被认为是临床相关。定义为显著p值< 0.05。
结果
SCS的推导
特征推导队列和病因学参考小组总结表1。10%的病人接受了环前列腺素类似物(静脉epoprostenol 7%, 2%,吸入性伊洛前列素皮下treprostinil 1%), 47% phosphodiesterase-5抑制剂他达拉非(西地那非45% 45%和2%)和44%内皮素受体拮抗剂(ambrisentan sitaxentan应用波生坦29%,7%,8%)。在平均随访时间的25个月(范围0.1 -113个月),81名患者死于各种原因,两个病人接受了肺移植,1例失访,两个病人护理转移到另一个中心。整个群体的生存估计是79%,1年,2年和57%,3年68%。17的基线变量被认为是在单变量Cox模型中,年龄、病因学、一氧化碳% pred扩散能力,P类风湿性关节炎有限公司,FC、6随钻测量、NT-pro-BNP和樟脑得分显著的死亡率预测(表2)。当这些变量分为两到四子组和多变量Cox模型评估,诊断、年龄性别、病因学,P类风湿性关节炎,CO和6留存作为独立的死亡率预测和随钻测量被用于构造SCS(0到8)(表3)。
SCS的验证
验证组的119名患者,99例有完整的数据来计算SCS (表4)。38例随访期间死亡,四个接受肺移植(29个月,中值范围0.3 -102个月)。1 - 2 -和3年生存率估计病人87人SCS是可用的,分别为68%和74,没有显著不同于那些在没有SCS (log-rank p = 0.196)。死亡的风险增加SCS (HR 1.7每点增加,95%可信区间1.4 - -2.1,p < 0.001)。当患者分层分为三个SCS风险组(“高风险”:4 - 8 (n = 23);“中级风险”:2 - 3 (n = 44);和“低风险”:0 - 1 (n = 32)),生存组间有显著差异(p < 0.001,生存率较趋势)(图1)。SCS进一步分层FC患者III (HR 1.8每点增加,95%可信区间1.4 - -2.4,p < 0.001) (n = 66, 30人死亡)。当这些患者分层分为三个SCS高危人群(“高风险”= 4 - 8人,中级风险= 2 - 3,“低风险”= 0 - 1),生存组间有显著差异(p < 0.001,生存率较趋势)(图2)。
讨论
目前的研究是第一个描述推导和验证事件风险评分预测预后的PAH患者基于英国的数据。数据分析表明,SCS, 8“简单的评分系统基于年龄、性别、病因学,P类风湿性关节炎,CO和6随钻测量与诊断,可以用来归类患者分为预后组,提供进一步的第三人FC患者的危险分层。英国PAH测试在一个独立的群体,SCS的预测精度相当的PHC注册方程和法国注册表可能大于方程。性和病因学的预后意义证明了先前的研究也证实了。这些发现增加了越来越多的文献预测多环芳烃和进一步洞察当代预报方程的使用来自其他注册中心研究。
法国注册表的预测价值,可供注册表和揭示已经证明了方程相应的验证研究。然而他们的适用性等患者群体会影响因素研究人口特征、治疗途径和统计方法(表6)。SCS的目的是作为一个简单的基于点风险评分将病人分为预后组而其他方程是计算预测生存概率post-diagnosis在特定的时间点。SCS推导和验证军团在单一高等中心的治疗,这将确保完整的数据捕获和统一的护理。相比之下,法国注册表和揭示包括国家军团从选定的中心。这可能导致选择性偏差,临床实践的变化和患者的结果。SCS是源自一个严格的事件和治疗天真的病人群体,而法国注册表,可供注册表和揭示方程来源于混合群体事件和普遍。包含普遍的病人将引入幸存者偏见,这些病人存活足够长的时间招募在这项研究中,将有一个更好的早期预后比那些死于严重疾病或缺乏应对PAH疗法。这是比较清楚地证明了生存事件和流行之间军团在法国注册研究(5]。为了消除这个幸存者偏见,法国注册的作者方程估计生存不时诊断与招生和只考虑病人的风险从他们的时间学习条目。这种调整之间的时间延迟诊断和研究进入普遍的患者并没有采用PHC注册中心或揭示的发展方程。PHC注册表的研究期间横跨两种预处理和后现代治疗时代。由于治疗患者预后的变化在这段时间的进步是可能的,这可能影响了生存分析。这些因素,除了医疗系统的变化和治疗方法,将会影响这些预测算法的性能在不同的临床设置。
它是根据多环芳烃病因学认识到病人的结果不同。CHD-PAH患者被排除在本研究之外,因为他们有明显的血液动力学的概要文件和从其他PAH患者自然历史14]。肺动脉高血压与系统性硬化症被赋予更糟糕的预后比特发性PAH尽管相似程度的血液动力学的错乱的原因不完全理解15,16]。当多环芳烃与不同类型的结缔组织疾病包括混合结缔组织病,重叠综合征和风湿性关节炎被组合在一起并与CTD-PAH-SSc推导队列,CTD-PAH-SSc授予一个糟糕的预后。这将符合UK-wide流行病学研究的结果(17]。特发性患者、遗传、anorexigen-associated多环芳烃被视为有类似的结果,因为他们分享临床和病理生理特征(18]。因此,分组的目的:SCS将结果与以前的研究一致。也有越来越多的证据支持病人的性别差异的结果,这是本研究的证实。更多的女性比男性受到多环芳烃的影响但他们有更好的预后4,19]。最近分析的患者参与揭露表明,男性有较高的意思P巴勒斯坦权力机构和平均P类风湿性关节炎在诊断和年龄≥60岁存活率更低与女性年龄≥60岁(20.]。性荷尔蒙被认为扮演一个角色,但确切机制有待阐明。其他组件的独立预后价值变量在SCS在其他研究中也得到了证实(年龄3,196),随钻测量(4,6,21- - - - - -25),P类风湿性关节炎(6,23- - - - - -27)有限公司(4])。
算法建议在初始联合治疗药物的选择和使用目前的指导方针所倡导的PAH管理主要是基于FC及其预后价值已牢固确立(1,28,29日]。然而,FC可能不是一个足够可靠的测量功能地位宽变化在临床医生的评估报告(30.]。FC I或II和静脉之间的差异是清晰的,但是谁FC III包括范围广泛的患者功能的能力。这项研究的结果表明,SCS可能进一步提供第三人FC患者危险分层,因此补充FC在临床评估。变量测量在随访中可能更长期的预测结果比测量基线评估,因为他们可以捕获治疗反应和疾病进展的影响生存。最近的一项研究已经证实的预后影响的结果变量的变化过程中疾病和演示的重要性将他们纳入风险评估(31日),但目前没有发表预测工具专门开发来解决这个问题。我们建议SCS可以用来评估初始死亡率的风险一到两年时间范围,建立一个风险评分将死亡率预测的变化随着时间的推移,在随访中重复使用。
本研究也有一些局限性。缺失的数据都不可避免的由于回顾性研究的性质。测量NT-pro-BNP和樟脑分数直到2004年才被引入临床实践,有更少的数据相对于其他基线变量可能引入的偏见在多元尽管生存分析统计调整。推导队列由异构的目的:多环芳烃患者数量相对较小的子组。然而,这仅仅是反映了不同的相对发病率PAH目的:在实际的临床队列。vasoreactivity状态在诊断上的数据是不完整的,所以积极常认为生存的影响无法评估。只有一个病人显示出持续的响应从建行,被排除在研究之外。这是基于发现长期建行反应者有更好的预后比non-CCB反应(32]。数量很小,与这相关的偏见排斥将是微不足道的。没有少的原因患者组我多环芳烃如血吸虫病或慢性溶血性贫血派生或验证队列,只有特发性患者和遗传多环芳烃被包含在验证队列。因此,SCS其他PAH子组的性能仍然被认可。17%的病人在验证中没有计算SCS所有必需的变量。这是不可能的,以确定SCS如何执行这些病人与其他方程相比,但没有差别没有SCS和患者之间生存。心率(HR)、收缩压(SBP)测量在每个病人诊断但不记录在验证数据库,因此无法分析。揭示方程不能包括在比较人力资源系统的遗漏和SBP数据会导致偏见的性能。这是一个数据库分析的局限性,并不能反映的潜在价值评估工具在临床实践中。
总之,SCS是一个简单的多维风险评分结合人口的影响,肺血液动力学和功能状态事件PAH患者的生存。当验证在一个独立的英国特发性和遗传PAH队列,它与死亡率和提供进一步的第三人FC患者的危险分层。也许在英国人口要比预测方程来源于其他注册中心研究但进一步验证之前需要更广泛的多环芳烃数量确定的结论在其临床效用。
确认
作者要感谢j·奥尔索普(Numerus有限公司,北安普顿,英国)统计的建议和Actelion股价英国资助这个项目。
脚注
社论评论看530页。
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感兴趣的语句
W-T.N感兴趣的语句。李,k .剪切j . Pepke-Zaba A.J.孔雀,约翰逊表示抗议,这项研究本身可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年11月11日。
- 接受2012年3月24日。
- ©2012人队