文摘
本研究的目的是描述一个大群fenfluramine-associated肺动脉高血压(fen-PAH)及其可能的预后标记。
记录所有患者诊断为fen-PAH评估目前作者的中心从1986年- 2004年回顾性研究。基线临床和血液动力学的数据收集,以及生存时间。
氟苯丙胺暴露持续时间的中位数是6个月,平均为4.5岁之间,出现症状。9(22.5%)的40例评估结果阳性的生殖系骨形态形成蛋白受体(BMPR)2型突变。在这些患者中,氟苯丙胺暴露的持续时间明显低于没有突变的病人。生存中值是6.4年,fen-PAH之间没有显著差异,对照组特发性和家族性肺动脉高血压病人目前的作者的中心在同一时间框架和治疗相同。氟苯丙胺暴露持续时间显示与生存,而心脏指数是唯一独立的预测多变量分析。
股票Fenfluramine-associated肺动脉高血压临床、功能,血液动力学的并与特发性肺动脉高血压遗传特性,以及总体生存率。因此,当前作者得出这样的结论:氟苯丙胺暴露正是一个强有力的引发肺动脉高血压而不影响其临床过程。
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的疾病的主要特征是肺血管阻力增加的存在导致右心衰,最终死亡1。近年来,多环芳烃的理解病理生理学允许多个风险因素的识别和相关条件,引发或加重疾病的进展2,3。基因的种系突变编码骨形态形成蛋白受体(BMPR)2型肯定是清楚的例子建立多环芳烃发展的危险因素4。
在1960年代末,发病率的增加严重PAH病例发生在奥地利、德国和瑞士。新诊断的患者,> 60%有摄入anorexigen阿米雷司延胡索酸酯5。流行的事实开始后2年阿米雷司延胡索酸酯成为商用和消失2年药物被撤回后,允许识别时间和地理的使用药物之间的关系和多环芳烃的发展6。尽管这显然表明作为一个风险因素,aminorex-associated PAH不是最终的临床课程不同于特发性肺动脉高压(IPAH,原名主肺动脉高压),尽管后来结果表明第一组更好的生存7。
在1980年代早期,第一个可能的使用之间的关系的描述氟苯丙胺衍生品和PAH发表8。这之后,一个回顾性研究9钢筋的作用氟苯丙胺衍生物作为多环芳烃开发和风险因素国际原发性肺动脉高压研究的结果(IPPHS)10决定性地证明了一个强大的协会之间的多环芳烃和厌食症患者药物的使用氟苯丙胺(主要是衍生品)。氟苯丙胺衍生物与阿米雷司分享等特点被强大的5 -羟色胺(5 -)吸收抑制剂和直接与5 -运输车进行交互11。5水平升高多环芳烃12和5 -行为作为肺动脉平滑肌细胞的生长因子13,14,因此可能导致的病理生理学PAH的开发和发展。这说明一个可能的途径,使用氟苯丙胺衍生品可能与多环芳烃。
fenfluramine-derivative使用和多环芳烃之间的关系在最近的一项研究进一步证实了15。然而多少这暴露影响的疾病,甚至中断后,仍然是有争议的问题。丰富的et al。16一小群的结果相比10 fenfluramine-associated多环芳烃(fen-PAH)患者与70例特发性肺动脉高压(IPAH)。结果表明,fen-PAH患者存活率与IPAH患者相比更糟糕16。
本研究的目的是描述群体的109名患者的临床表现与fen-PAH以及分析疾病的预后标志物在长期生存方面,描述fen-PAH故事在法国十年后药物的撤军。
方法
病人
所有患者的医疗记录的fen-PAH诊断评估目前作者的中心从1986年至2004年进行回顾性研究。休息多环芳烃被定义为平均肺动脉压力>与肺动脉阻塞25毫米汞柱压力< 15毫米汞柱,创评估右心衰catheterisation。患者分为已经暴露于氟苯丙胺衍生品如果多环芳烃的暴露发生在开始之前的症状。所有fen-PAH fenfluramine-derivative摄入量的历史(包括氟苯丙胺和dexfenfluramine)单独或与忧郁。相比之下,目前的作者还评估基线数据和生存的特发性患者和家庭多环芳烃(I / FPAH,原名主肺动脉高压)17指目前作者的中心在同一时间框架和治疗相同。尽管PAH治疗策略不同期间的研究中,没有采用不同的方法fenfluramine-derivative使用以便所有PAH患者暴露于相同的治疗方案根据药物的可用性1。
功能和血液动力学的评价
所有收集人口数据从基线评估,包括纽约心脏协会(NYHA)功能类的评估。1993年以后,所有的病人进行unencouraged 6分钟步行试验(6 mwt),如前所述18。标准右心衰catheterisation和急性血管扩张的挑战,在所有的病人进行诊断确认。患者分为急性反应者根据最近Sitbon描述的标准et al。19。
基因研究
在2000年- 2004年40 fen-PAH患者评估BMPR2生殖系突变,如前所述20.。这一评估的结果部分发表的亨伯特et al。21在2002年。暴露的持续时间和患者之间比较BMPR2突变为了测试的持续时间是否接触氟苯丙胺基因感染患者的不同。
统计分析
所有连续的数据提出了均值±sd或中位数(四分位范围)。比较连续数据使用一个未配对t检验进行。卡方测试被用于分类数据的比较。kaplan meier方法被用来估计生存状态和生存率较用于生存分布的比较。自从NYHA功能类基线已被证明是相关IPAH长期生存22,23,病人的结果是根据他们的描述功能类基线。生存IPAH fen-PAH也与生存和FPAH病人评估目前作者的中心在同一时期的观察(历史控制)。
单变量分析基于Cox比例风险模型被用来检查选择的影响生存人口、病史、运动能力和血液动力学的变量在基线评估。构建多元模型使用感兴趣的变量确定了单变量分析。比例风险评估的假设是所有感兴趣的变量。结果表示为危险比率为95%置信区间(CIs)。
结果
在1986 - 2004年期间,共有109名患者fen-PAH和496 I / FPAH患者评估目前作者的中心。基线临床和功能数据表1中给出⇓明显,显示一个更高比例的女性患者和较高的体重指数(BMI) fen-PAH组与I / FPAH组。的绝对值距离走在6 mwt I / FPAH组高。然而,为了避免可能影响性的数据,6 mwt的相对价值(与预测值相比)测量并没有发现显著差异之间的fen-PAH和I / FPAH组。fenfluramine-derivative使用的平均时间是6个月,中位时间间隔的食欲抑制剂和开始的症状是4.5岁。
血液动力学的数据(表2⇓)可以在多环芳烃与先前的研究相比24,25。两组患者的血流动力学模式相似。有趣的是,患者的比例呈现急性血管扩张的挑战的积极回应fen-PAH组(8.3%和12.1%的I / FPAH集团)没有统计上的不同,是在协议与其他研究中描述的IPAH患者26。
在时间框架评估在目前的研究中,一个清晰的关系可以归因于氟苯丙胺在法国使用。fen-PAH的诊断增加了∼30%的病例诊断为PAH(只考虑IPAH, FPAH和fen-PAH)在1995 - 1996年期间和1997年以后开始下降(图1所示⇓)。这是更引人注目的女性,代表大多数fen-PAH病人。
的存在BMPR2突变在40例评估。总共9个病人了BMPR2突变,包括两个姐妹和七个明显散发病例(BMPR2突变被发现在22%的40个研究情况下,和38散发病例的18%)。这个结果强化了亨伯特先前描述的数据et al。21在fen-PAH和汤姆森et al。27在IPAH。有趣的是,接触氟苯丙胺衍生品的持续时间显著较低的患者BMPR2变异(图。2⇓)。
目前群的生存中值是6.4年。总的来说,患者的生存fen-PAH没有不同于我/ FPAH病人生存的评估在目前作者的服务在同一时间框架(历史控制;图3⇓)。
为了建立潜在的预后因素,基线临床、功能和血液动力学的变量进行单变量分析的生存选择。作为IPAH描述,功能类评估基线与总生存期(图。4⇓)。6 mwt和选定的血液动力学的变量(心脏指数,右心房压力和肺血管阻力)也与生存相关,IPAH如前所述。值得注意的是使用氟苯丙胺的持续时间与生存无关(表3所示⇓)。多变量分析包括NYHA功能类,6 mwt,心脏指数和右心房压力,揭示了心脏指数作为唯一的独立的预后标记在目前的患者群,风险比(95% CI)为0.278 (0.135 - -0.574;p = 0.001)。
讨论
目前的研究表明,fen-PAH可比IPAH和FPAH临床课程,因此确认氟苯丙胺的摄入量可能被视为一个危险因素,但它不会导致一个不同的结果。同时,使用氟苯丙胺和多环芳烃的时序关系加强前面的发现在这个协会。
基线临床和功能特征的群fen-PAH病人,除了女性患者的比例和较高的体重指数越高,没有不同于I / FPAH组和可能与先前发表的研究相比IPAH病人28,29日。女性患者的比例可能会对减肥可能与性有关的行为相关,女性更倾向于采取减肥措施,包括使用特定的药物疗法30.,而BMI较高的氟苯丙胺衍生品主要是规定时应将抑制食欲的药物用于治疗肥胖症。值得注意的是,Abenhaimet al。10考虑是否食欲抑制剂的使用之间的关系和多环芳烃的混杂效应可以解释肥胖或任何隐藏的因素与肥胖有关。在IPPHS研究10厌食症患者代理的优势比是类似的逻辑回归模型是否调整高BMI。之间的交互的优势比肥胖和食欲抑制剂使用为1.0 (95% CI, 0.2 - 3.5)。因此,厌食症患者药物的效果是相同的是否患者高BMI10。另一种类型的减肥行为和甲状腺提取物的使用与原发性肺动脉高压的风险呈正相关,预期如果肥胖占的优势比观察厌食的代理。
氟苯丙胺持续时间的中位数derivatives-intake在本研究6个月的平均间隔时间4.5年的曝光和出现症状。它已经表明,抑制食欲的药物的使用> 3个月增加了多环芳烃的优势比23.110。尽管它可能与疾病的发展,暴露的持续时间与预后无协会在队列在目前的研究中,表明,氟苯丙胺衍生品可能只作为多环芳烃的危险因素的发展。
颞fen-PAH发病率目前作者的中心,FPAH与IPAH显然与氟苯丙胺使用在法国;1995年,严重限制氟苯丙胺的使用是由卫生部门,直到最终在1997年撤出全球市场。减少发病率从1990年代末提供了观察时间和地理的关系使用氟苯丙胺和多环芳烃与阿米雷司以前描述的相同的方式使用7中描述的倾向,从而加强目前的作者以前的报告31日。
因为只有少数病人接触抑制食欲的药物开发PAH,其他诱发因素的需要,如遗传易感性,可以假定,与氟苯丙胺衍生品作为“第二次打击”的倾向。BMPR2介绍了突变>和< FPAH病例的70% IPAH患者的25%32。的存在BMPR2突变在40例(包括两个姐妹和38散发病例)检查,导致9个突变基因的患者(22.5%),加强结果以前发表的亨伯特et al。21和确凿的概念fen-PAH股票不仅临床遗传的倾向与IPAH特性。有趣的是,患者暴露的持续时间BMPR2突变明显低于没有突变的病人。这是在协议与“多”的概念33氟苯丙胺暴露作为一个触发/风险因素在个体遗传易感性。急性血管舒张反应者的比例在IPAH和fen-PAH另一个特点是强调这两种亚型的PAH患者之间的相似之处。
以来最大的PAH患者前瞻性群组由D 'Alonzo出版et al。341991年,基线PAH的血流动力学变量已经被证明有预后意义。即使PAH的特定疗法的发展,基线预测价值的血液动力学的评估和6 mwt已经确认35。在目前的研究中,基线心脏指数、索引肺血管阻力,右心房压力和6 mwt与生存相关的单变量分析;然而,只能认定为一个独立的心脏指数目前群fen-PAH患者的预后因子。这个结果必须仔细考虑到本研究的局限性,包括小样本登记和不同可用性的具体治疗PAH沿着时间的观察,这无疑影响了生存和因此可能受损的多变量模型的外推。
为了避免影响生存的不同的治疗方案可以实施评估在目前的研究中,fenfluramine-associated肺动脉高血压组和特发性和家族性肺动脉高血压组比较在同一时间框架目前作者的中心。有在生存两组之间没有显著差异,加强氟苯丙胺摄取的想法确实是肺动脉高血压的一个危险因素,没有赋予更多预后影响组患者的总体生存率。股票Fenfluramine-associated肺动脉高血压临床、功能,血液动力学的并与特发性肺动脉高血压遗传特性,以及相同的整体存活率。目前作者因此认为氟苯丙胺暴露正是一个强有力的引发肺动脉高血压而不影响其临床过程。
感兴趣的语句
没有宣布。
脚注
社论评论见232页。
- 收到了2007年8月11日。
- 接受2007年10月9日。
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