文摘
目前治疗特发性肺动脉高血压患者(IPAH)推荐治疗决策建立在血液动力学的,功能和生化变量。这些参数被评估为风险预测的诊断。本研究的目的是评估预后的影响靶向治疗开始后的这些参数的变化。
一群109 IPAH患者经历了血液动力学的,功能和生化评估基线和3 - 12个月后开始肺动脉高血压(PAH)有针对性的治疗,随访平均38个月为了确定基准和死亡率的预测因素的过程中他们的疾病。
在观察期间,53例(48.6%)患者死亡和四个(3.7%)接受了肺移植。92%,kaplan - meier transplantation-free生存估计67%,和51%,3和5岁,分别。在基线变量,6分钟步行距离,右心房压力,心脏指数,mixed-venous血氧饱和度(年代v,阿2)和N-terminal-pro脑利钠肽(中位数水平以上病人)是生存的独立预测指标。在随访期间,世界卫生组织功能类的变化,心脏指数,年代v,阿2和中位数水平以上病人证明了结果的重要预测因子。当分配给预后组、改进以及恶化PAH-targeted治疗开始后的这些参数有很强的对生存的影响。测量结果在随访有预测价值高于变量获得基线。
建立了预测的变化结果的过程中在IPAH患者疾病预后提供重要信息。
特发性肺动脉高压(IPAH)是一种罕见的慢性疾病的特点是进步肺脉管系统的改造,不及时治疗,会导致肺血管阻力增加,最终导致右心衰和死亡(1]。近年来,许多有效的治疗方法已成为可用的,继续积极乐观的研究提供额外的未来治疗选项(2- - - - - -5]。然而,尽管有这些进步IPAH仍无法治愈的,许多患者需要联合治疗达到或维持治疗目标(1,6[]和死亡率居高不下7,8]。因此,增加重点一直放在准确评估预后协助决定治疗的选择,随后对肺移植的监控和及时转诊。
近年来,大量研究试图确定可靠的预测结果IPAH患者,从世界卫生组织(世卫组织)功能类,血液动力学的运动参数值和各种生物标志物。早期的研究在美国国立卫生研究院(NIH)注册超过20年前发现右心房(RA)压力,心脏指数、平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构)在诊断时的生存预测(9]。随后的几项研究已经证实在此期间RA压力,心脏指数和mixed-venous血氧饱和度(年代v,阿2)是强大的和健壮的死亡率的独立预测因子8- - - - - -11]。此外,某些非侵入式预后参数被广泛研究,包括世卫组织功能类,6分钟步行距离(6-MWD)和血清生物标志物,如脑利钠肽(BNP),其n端片段中位数水平以上病人(8,11- - - - - -18]。目前基于可用的数据,最佳实践的决策依赖于这个星座的临床、生化和血液动力学的参数。当前欧洲指南肺动脉高压进一步扩展他们的角色,建议使用这些参数并将患者分类为稳定和满意,或不稳定和恶化19]。
此外,之前已有无数人尝试开发风险得分基于这些变量的预测结果。几乎所有风险分数发达到目前为止已经完全依赖于基线测量,即。诊断时启动之前肺动脉高血压(PAH)有针对性的治疗8,10,11]。然而,几具尸体的证据表明IPAH患者的长期生存是靶向治疗主要依赖于个人的反应(12- - - - - -14]。在目前的研究中,我们分析了预后影响血流动力学的变化,功能和生化参数过程中疾病。
方法
设置,病人和治疗
汉诺威医学院是一个三级转诊中心IPAH病人。开始的时候首先诊断心脏catheterisation,所有相关病人数据自1999年以来前瞻性地聚集在一个正在进行的基础。血浆和血清样本收集在每个心导管和未来分析冻结在-80°C。这种方法已经被当地的机构审查委员会批准(汉诺威医学院)和所有病人提供书面知情同意,在每个后续catheterisation再次。
对于本研究的目的,我们选择从我们的数据库所有新诊断患者IPAH曾经历了1999年和2009年之间至少有一个后续的右心catheterisation PAH-targeted治疗后第一年内已经启动。第一个日期post-baseline catheterisation被定义为第一随访和所有其他评估进行了与本研究相关的24小时内对心脏catheterisation。功能类评估和6-MWD测量通常是执行前一天在catheterisation导管研究得到了血液样本。所有患者随访至2010年10月1日。
的诊断IPAH(直到2003年才被称为原发性肺动脉高压)是按照各自的标准时间(19,20.- - - - - -22]。诊断由超声心动图、肺功能测试、胸片和ventilation-perfusion扫描。排除其他形式的多环芳烃,各种各样的实验室研究,胸部电脑断层血管摄影,和/或肺动脉血管造影表现,如果必要的。为了确保均匀的病人,病人年龄< 18岁,> 75年被排除在外。此外,病人满足钙通道阻滞剂反应者的标准(23,24)也被排除在外。
治疗策略的进化在观察期间作为新的治疗方法。2002年之前,吸入、口服和静脉注射前列腺素类治疗的中流砥柱。自2002年以来,一个目标明确的治疗策略被应用使用内皮素受体拮抗剂,phosphodiesterase-5 (PDE-5)抑制剂和内皮衍生品在预定义的,但不同,订单(6]。
处理数据和统计分析
病人数据提出了绝对数字,百分比,意味着±sd或中位数(四分位范围(差))。功能的改变,血液动力学的或生化变量之间的基线和第一随访比较斯皮尔曼等级相关的连续变量和t检验功能类。本研究的目的,后续被定义为第一个正确的日期开始后的心脏catheterisation PAH-targeted疗法。所有其他后续变量(功能类、6-MWD生物标志物)获得在同一时间点。统计计算与GraphPad棱镜进行5.0为Windows(美国GraphPad软件,拉霍亚,CA),或SPSS 18(美国SPSS,芝加哥,IL)。对所有分析,假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
合并后的结果终点是死亡或肺移植。以下变量分析尽可能预测不良结果基于以前公布的证据:功能类,6-MWD,生化变量包括血清钠、肌酐、血尿素氮(BUN)测定,尿酸,γ-glutamyltransferase,胆红素、c反应蛋白(CRP)和红细胞分布宽度以及血液动力学的测量,即。RA的压力,P̄巴勒斯坦权力机构、心脏指数、肺血管阻力(PVR),中风体积指数,中风/脉冲压力和体积年代v,阿2。
为了评估这些参数的预测价值在基线和随访期间,实现顺序的方法。在基线评估值获得最初由单变量Cox回归分析评估。相同的分析来评估这些变量的变化之间的基线和随访。所有变量的假定值< 0.05被测试在逐步向前Cox回归分析;变量是输入的假定值< 0.05和删除的假定值> 0.10。在第一个模型中,血流动力学和生化变量分别进行了测试。第二个模型中,将所有统计上显著的变量从单变量分析,然后进行多元逐步向前造型。
内所有变量确定的单变量分析是明显与生存相关基线和随访随后被分为风险类来自欧洲肺动脉高血压指南集团提出的分类系统(19]:稳定和满意的基线和随访中(组1);不满意的基线,但稳定和满意的跟踪(组2);稳定和满意的基线,但恶化在随访(3组);不满意的基线和不稳定或在随访(4组)恶化。分类的标准功能类和心脏指数稳定和满意的或不稳定的欧洲指南和恶化的又一次采用肺动脉高压(19]。截止值年代v,阿2和中位数水平以上病人来自接收机操作符(ROC)分析特征。这些参数与单一和多变量Cox比例风险分析评估风险比率(小时)和给出点估计和95%可信区间(CI)。用来说明kaplan - meier阴谋事件发生的时间,在后续与上面定义的四个类别。组的生存差异评估kaplan - meier曲线分层log-rank测试(Mantel-Cox)。
结果
数据从109年IPAH患者可用时间的诊断和PAH-targeted治疗开始后的3 - 12个月表1)。这些病人选择从232年一群IPAH患者治疗观察期间在我们中心(123名患者被排除在外,因为他们没有后续研究导管在治疗后的第一年开始)。基线特征以及包括和排除患者存活率的比较(见在线补充数据)。初始PAH-targeted疗法包括前列腺素类(23%)、PDE-5抑制剂(47%)和内皮素受体拮抗剂(30%)。基线之间的间隔和第一侵入性评价治疗3 - 6个月之间不同的81年(74%)患者和28例(26%)患者的6 - 12个月。平均随访38个月(IQR 25 - 70个月)。在观察期间,53例(48.6%)患者死亡和四个(3.7%)接受了肺移植。92% kaplan - meier transplantation-free估计生存1年,2年,81%在3年67%,51%,5岁。
预后基线参数的重要性
结果基线参数的预后重要性的造型了表2。
功能的能力
在基线,高功能类(HR 2.3, 95%可信区间1.0 - -5.1;p = 0.04)和低6-MWD (HR 1.2, 95%可信区间1.0 - -1.3;p = 0.002)与死亡风险有关的单变量分析。在多变量模型中,只有低6-MWD (HR 1.5, 95%可信区间1.0 - -1.8;p = 0.04)是一个独立的预测死亡率。
血液动力学
在单变量分析,高RA压力(HR 1.2, 95%可信区间1.0 - -1.3;p = 0.001),低心脏指数(HR 1.7, 95%可信区间1.4 - -2.6;p = 0.01)和低年代v,阿2(HR 1.2, 95%可信区间1.1 - -1.4;p = 0.02)在基线与贫穷相关的结果。多变量模型中的所有三个变量仍然统计学意义(人力资源高RA压力1.1,95%可信区间1.0 - -1.3;p = 0.001;人力资源低心脏指数1.8,95%可信区间1.4 - -2.3;p < 0.001;和人力资源为低年代v,阿21.6,95%可信区间1.2 - -2.2;p < 0.001)。
生化变量
在单一模型中,高浓度的中位数水平以上病人(HR 1.3, 95%可信区间1.1 - -1.6;p = 0.04),胆红素(HR 1.1, 95%可信区间1.0 - -1.3;p = 0.023),肌酐(HR 1.4, 95%可信区间1.2 - -1.9;p = 0.04),尿酸(HR 1.1, 95%可信区间1.0 - -1.6;p = 0.01)和c反应蛋白(HR 1.3, 95%可信区间1.1 - -1.6;p = 0.04)与风险增加有关。在多元的方法,只有中位数水平以上病人(HR 1.2, 95%可信区间1.1 - -1.4;p = 0.04)仍是一个独立的预测因子产生不利的结果。
预后的重要性变化之间的基线和随访
结果之间的预后重要性的造型变化的基线和随访表3。
功能的能力
一位功能恶化类之间的基线和随访死亡的风险增加了一倍(HR 2.0, 95%可信区间1.1 - -3.6;p = 0.02),而没有显著降低6-MWD协会和生存(HR 0.9, 95%可信区间0.9 - -1.1;p = 0.08)。也是如此,当我们使用6-MWD阈值380。在多变量模型中,恶化功能类仍是一个独立的预测因子可怜的结果(HR 1.4, 95%可信区间1.2 - -2.4;p = 0.04)。
血液动力学
RA压力的变化,P̄巴勒斯坦权力机构和PVR从基线到后续没有与生存,但恶化心脏指数(HR 2.1, 95%可信区间1.2 - -3.9;p = 0.01)年代v,阿2(HR 2.1, 95%可信区间1.2 - -3.6;p = 0.008)显著相关的一个贫穷的结果在单一和多变量模型(人力资源对于心脏指数下降1.8,95%可信区间1.1 - -2.9;p = 0.02;和人力资源的下降年代v,阿22.2,95%可信区间1.2 - -4.2;p = 0.01)。
生化变量
增加中位数水平以上病人(HR 2.4, 95%可信区间1.3 - -4.5;p = 0.003)和面包(HR 1.2, 95%可信区间1.1 - -1.3;p = 0.03)在单一模型预测死亡率。在多变量模型中,增加了中位数水平以上病人保持独立与死亡的风险更高(HR 1.3, 95%可信区间1.2 - -1.8;p = 0.007)。
集团风险变量的变化从基线到后续和结果
截止值并将患者分类为满意,稳定或不稳定和恶化的功能类(类I和II与III和IV)和心脏指数(≥2.5 L·最小值−1·米−2与< 2.5 L·最小值−1·米−2)获得从当前欧洲肺动脉高血压指南(19]。因为这些指导方针不提供具体的数字目标年代v,阿2和中位数水平以上病人,我们确定这些变量通过ROC分析(截止值年代v,阿265%,曲线下面积0.69,95%可信区间0.58 - -0.79,p = 0.008;中位数水平以上病人1800 ng·l−1曲线下的面积0.72,95%可信区间0.61 - -0.84,p = 0.003)。这些截止值被用来将病人分成四个不同风险组(表4)。
Cox比例风险分析显示,集团风险变化功能类,心脏指数,年代v,阿2和中位数水平以上病人显著相关结果分析在单变量模型(人力资源功能类1.6,95%可信区间1.2 - -2.2;p < 0.001;人力资源对于心脏指数1.8,95%可信区间1.4 - -2.3;p < 0.001;人力资源的年代v,阿21.6,95%可信区间1.2 - -2.2;p < 0.001,人力资源中位数水平以上病人1.6,95%可信区间1.2 - -2.1;p = 0.003)。在多变量模型中,功能类、心脏指数和年代v,阿2但不是中位数水平以上病人仍具有统计学意义(人力资源功能类1.5,95%可信区间1.1 - -2.1;p = 0.03;人力资源对于心脏指数1.7,95%可信区间1.3 - -2.3;p < 0.001;和人力资源年代v,阿21.5,95%可信区间1.1 - -2.1;p = 0.006)。
那些功能类
患者在功能类I或II在基线随访期间保持稳定(组1)生存概率为100%,90%和90%,1,3,分别和5岁。患者在基线功能类III或IV,在后续改进的功能类I或II(组2)尤其是证明相似的生存率(100%、95%和76%,1,3,5岁,分别;p = 0.87与组1)。相比之下,患者在基线功能I或II类,在后续发展到功能类III或IV(组3)表现出明显恶化的结果相比,组1 (p = 0.02)和2 (p = 0.01)和存活率为84%,66%和66%后1、3和5岁。患者的生存估计在3组与组之间没有显著性差异,即。病人从功能类III或IV和与治疗未能改善(生存估计在4组患者分别为90%,53%,和34%,1,3,5岁,分别;p = 0.73与组3)。
血流动力学参数
患者心脏指数≥2.5 L·最小值−1·米−2在基线和随访(组1)表现出最好的结果(生存估计98%、87%和80%,1,3,5岁,分别),但患者的存活率几乎相同的从心脏指数< 2.5 L·最小值−1·米−2在基线改进≥2.5 L·最小值−1·米−2随访期间(组2生存估计95%、75%和75%,1,3,5岁,分别;p = 0.35与组1)。一个基线患者心脏指数≥2.5 L·最小值−1·米−2随访期间,随后恶化(组3)显示出了明显贫困生存(93%、56%和39%,1,3,5岁,分别;p < 0.001与组1,p = 0.001与组2),再一次没有明显不同于患者的存活率低心脏中索引(4组生存估计86%、39%、和18%后1、3、5年,分别;p = 0.49与组3)。
类似的趋势也发生在关系年代v,阿2(图1 c)。存活率在组1和2几乎是相同的(第1组存活率为100%,86%,86%,1,3,5岁,分别;第二组存活率100%,95%,83%,1,3,5岁,分别;p = 0.82),组3生存率明显低于前两组(93%,63%,44%,1,3,5岁,分别;p < 0.01与组1,p = 0.04与组2)。再次生存存在组间的差异不显著3和4(4组生存估计88%、50%、和26%,1,3,5岁,分别;p = 0.38与组3)。
中位数水平以上病人
中位数水平以上病人的预后的影响变化密切反映那些看到血液动力学。患者最初的中位数水平以上病人水平> 1800 ng·l−1随后与治疗改善值低于这个阈值(组2)几乎相同的结果患者在基线和随访中位数水平以上病人持续较低水平(组1生存估计100%、82%和82%,1,3,5岁,分别;组2生存估计93%、81%和72%,1,3,5岁,分别;p = 0.27)。再次,患者最初随后降低中位数水平以上病人在基线水平增加到> 1800 ng·l−1后续存活率贫穷(组3生存估计91%、68%和48%,1,3,5岁,分别;p = 0.03与组1,p = 0.03与组2)并没有统计上的显著差异之间的生存组3组4(4组生存估计94%、62%、和53%后1、3、5年,分别;p = 0.63与组3)。
讨论
我们的结果证实了先前的报道证明某些参数时获得诊断IPAH患者的预后价值。6-MWD具体地说,这是证实,他们的功能类,类风湿性关节炎压力,心脏指数,年代v,阿2中位数水平以上病人,符合其他几个研究[8- - - - - -11,13,14,16- - - - - -18,25]。此外,我们的数据表明,对治疗的反应至少是一样重要疾病严重性基线的长期结果。那些功能类的变化,心脏指数,年代v,阿2和中位数水平以上病人有强烈影响生存,这是真正的改进以及恶化。患者在基线有利预后组有一个贫穷的生存,如果他们在随访显示恶化。同时,患者预后不佳组开始了有一个有利的长期课程如果他们实现定义的稳定和满意的PAH-targeted治疗开始后的分类。这些研究结果高度一致的变化函数类,心脏指数年代v,阿2,所有这些都被认为是独立与生存相关。我们的数据表明个体预后可能至少尽可能多的治疗反应取决于疾病的严重程度的诊断。
目前数据加强的一些欧洲和美国指南推荐的治疗目标在肺动脉高压19,26,27]。一个治疗的目标提出了这些指导方针是谁功能类I或II。已经有大量证据表明病人实现治疗目标有一个更好的长期预后患者比留在功能类III或IV治疗期间(13,14]。然而,我们所知此前并没有被证实,恶化功能类治疗后开始有预后意义,这类患者的预期寿命是类似在功能类III或IV在诊断时不显示PAH-targeted治疗开始后的改进。
有趣的是,尽管欧洲和美国准则提出一种心脏指数≥2.5 L·最小值−1·米−2作为治疗目标(19,26,27),这个值不是基于临床研究结果,而是在2.5 L的事实·最小值−1·米−2通常被认为是正常的心脏指数的下限。我们的数据提供了一些初步的证据表明,这种治疗的目标是合理的病人保持或达到一个心脏指数≥2.5 L·最小值−1·米−2预后明显好于病人事实并非如此。至关重要的是,这一观点也适用于病人的心脏指数< 2.5 L·分钟−1·米−2在诊断时。
无论是欧洲还是美国指南提供具体的目标值年代v,阿2和中位数水平以上病人。截止值为65%年代v,阿2和1800 ng·l−1在本研究中位数水平以上病人来自ROC分析和需要独立的确认。中位数水平以上病人阈值1800 ng·l−1略高于1400 ng的截止值·l−1和1500 ng·l−1提出了Fijalkowska等。(16)和B全国等。(11),分别。在先前的研究,年代v,阿2原来是生存最重要的预测因子之一(9,25,28- - - - - -30.),我们的研究结果表明,不仅如此年代v,阿2在基线,但也在变化年代v,阿2在随访中。一些作者使用了60%的截止值区分预后组(31日]。65%的截止值确定在我们的研究中,然而,更接近于正常价值(70 - 75%),因此可能是一个更合适的治疗目标。
四个后续变量证明重要的生存的链接,两个(心脏指数和年代v,阿2)来自右心catheterisation。这重申现有建议获得入侵血液动力学的测量不仅在诊断时还在疾病过程中(19,20.,26,27,32]。
我们的结果可能影响预后方程IPAH患者的使用。各种团体提出了分数基于血流动力学和功能风险变量。Thenappan等。(10)修改了原方程来自美国国立卫生研究院注册表(9)和他们的预后评估完全基于血流动力学变量(RA的压力,P̄巴勒斯坦权力机构和心脏指数)。Humbertet al。(8评估数据来源于法国注册表和方程提出了一种新的基于性别、6-MWD心输出量和诊断。B全国等。(11]显示注册表用于开发一个复杂的方程利用11个变量。所有这些评分系统来自基线变量,虽然B全国等。(11建议他们方程可以用在任何时间在病人的疾病过程。这种情况也可能是其他风险的分数,但是这种方法还有待验证。一个概念性的问题,坚持所有当代风险方程这一事实他们已经完全来自变量在诊断时获得的。有初步证据表明,上述所有的分数可能可靠地预测一群IPAH患者的生存。然而,个人风险评估时可能会有问题的完全基于评分系统,不考虑对治疗的反应。在我们的研究中,大约有40%的病人改变了他们的风险类别之间的基线和随访;大约一半的改善和恶化的一半。这或许可以解释为什么对整个群体的风险评估提供可靠的数据,但它也引发了关于个人风险评估的可靠性。依赖于基线参数而不考虑对治疗的反应的地方大部分患者错误的风险类别。
本研究有几个局限性。样本大小(n = 109)和事件(n = 57)的数量是有限的,虽然足以执行多元评估。病人数量也不过禁止任何进一步的亚组分析。很大比例的患者被排除在外,因为他们没有满足入选标准。这可能带来了一些偏见尽管包括和排除患者比较基线特征和生存。通过设计,这项研究是回顾性但前瞻性地收集了所有相关数据缺失的值是一个小问题。这一事实的数据来自一个单一的中心可能创造了额外的偏见,但它确实保证均匀患者人群。最后,我们没有详细分析一些参数,经常被证明是预后的相关性,如风湿性关节炎或6-MWD压力。这两个变量的变化没有显著与生存在目前的研究中,但可能是更大的系列将会得出不同的结论。
总之,我们提供证据表明,患者对治疗的反应有重要的预后影响IPAH需要考虑对风险评估和治疗决策。我们的结果加强对心脏catheterisation作为后续工具的价值和他们提供进一步支持的一些治疗目标目前提出的国际指导方针。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
感兴趣的语句
语句对k·奥尔森和M.M. Hoeper可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年6月3日。
- 接受2011年8月8日。
- ©2012人队