文摘
本研究的目的是确定当代生存肺动脉高血压(PAH),并调查是否美国国立卫生研究院(NIH)的生存仍是准确地预测方程。
576年PAH患者称在1991 - 2007年观察到的生存使用kaplan meier方法被描述。在特发性患者、家庭和anorexigen-associated PAH (n = 247)与NIH方程预测生存比较。开发一个新的生存预测方程使用指数回归分析。
观察1 -,3 -和在总生存时间埋葬群86,分别为61%和69。特发性患者、家庭和anorexigen-associated PAH,观察1 -,3 -和生存时间埋葬(分别为92、75和66%)明显高于预测生存(分别65年43岁和32%)。新方程(P (t)= e——(x,y,z)t,P (t)的生存概率,t年的时间间隔,一个(x,y,z)= e(−1.270 - -0.0148x+ 0.0402y-0.361z),x平均肺动脉压力,y右心房压力和z心脏指数)表现良好,当应用于发表在当代的生存研究多环芳烃。
当代生存的多环芳烃组比预测的美国国立卫生研究院注册方程。NIH方程低估了生存在特发性、家族和anorexigen-associated多环芳烃。一旦前瞻性验证,新方程可用于判断预后。
肺动脉高压(PAH)衰弱疾病的特点是进步的障碍和肺动脉的毁灭,最终导致右心室衰竭和死亡1。多环芳烃可以特发性、家族或与其他疾病有关,包括结缔组织疾病、先天性心脏病、门脉高压、艾滋病毒和anorexigen曝光1。具有里程碑意义的美国国立卫生研究院(NIH)注册学习,于1987年出版,描述患者的临床特点及自然历史原发性肺动脉高压(PPH),包括特发性、家族和anorexigen-associated多环芳烃2。美国国立卫生研究院注册表提出了一个经验方程,基于基线血液动力学,估计产后大出血患者的生存3。随后,许多临床试验在PAH用NIH方程提出改善生存通过对比观察生存率研究药物与NIH的存活率预测方程4- - - - - -9。
美国国立卫生研究院注册期间发起的时候没有美国食品和药物管理局批准了多环芳烃的疗法。患者在美国国立卫生研究院注册只治疗与常规治疗,包括利尿剂、地高辛、补充鼻氧和,在少数情况下,与华法林抗凝和/或血管舒张药,钙通道阻滞剂和肼苯哒嗪等2,3。然而,自1980年代中期以来,PAH的管理和治疗有显著改变10。
本研究的目的是:1)描述当代生存患者的世界卫生组织(世卫组织)类别我多环芳烃;和2)确定是否NIH方程仍是准确地预测特发性患者的生存期,家族和anorexigen-associated PAH(以前列为PPH)。
方法
研究对象
患者的肺动脉高压连接(PHC)注册表,我们发起了2004年3月,进行了研究。这个数据库已经被详细描述11。短暂,可供注册创建定制病人数据库,以纵向收集特定变量在每个病人治疗作者的实践。基于实践顺序已经自1982年以来,三个在芝加哥大学医学中心。患者进入数据库回顾从1982年到2004年2月从2004年3月开始和前瞻性。招聘时间为当前分析2007年8月结束。所有新病人给予知情同意参与注册表在最初的评估。病人已经接受治疗的实践开始前注册了知情同意在一次例行的办公室访问。每个当地的机构审查委员会批准注册。
从过去注册,所有成人患者(年龄≥18岁的时候推荐)与多环芳烃(n = 654)。总之,多环芳烃的诊断要求如下:1)平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构)> 25 mmHg静止,肺毛细血管楔压< 15毫米汞柱;和2)排除其他类别的肺动脉高压的临床评价和客观测试12。为了使研究对象更加接近美国国立卫生研究院注册表,52在批准PAH患者治疗的推荐应用波生坦(17日环前列腺素,27日在西地那非和8)被排除在外。此外,26患者诊断多环芳烃在1991年之前被排除在外,以避免进入病人可能已经在美国国立卫生研究院注册中心队列(与后续招聘1981 - 1985年,1988年和1991年出版)。其余576例组成了学习小组,100(17%)人前瞻性研究(2004年3月开始后的登记注册表)。576名患者的研究小组,282(49%)与特发性、家族和anorexigen-associated多环芳烃组成了一个小组,与美国国立卫生研究院注册表。anorexigen-associated PAH患者群中自美国国立卫生研究院注册包括病人暴露于anorexigens,基于Souza的最新研究et al。13显示没有明显的生存anorexigen-associated PAH和特发性的区别和家族PAH患者。图1⇓说明了研究流程图。
变量
以下基准变量进行分析的时候推荐的描述临床表型:人口统计数据,包括年龄和性别;共病条件;功能类;药物治疗;和锻炼跑步机测试(ETT)使用Naughton-Balke协议作为衡量运动能力14。以往的经验显示,ETT堪比6分钟步行试验和肺动脉高压患者死亡率的预测15,16。
患者中,521(91%)的研究小组的576和270(96%)的282与特发性、家族和anorexigen-associated多环芳烃进行了基线通过右心catheterisation血液动力学的测试。超过95%的catheterisations进行了芝加哥大学的医学中心(美国芝加哥,IL)肺动脉高压专家。血液动力学的测试包括测量平均右心房压力(P̄类风湿性关节炎),P̄巴勒斯坦权力机构、肺毛细血管楔压、心脏指数(CI)和肺血管阻力(PVR)。急性血管扩张的挑战与腺苷在右心catheterisation,如前所述17。
长期管理
所有患者对急性血管扩张的挑战与钙通道阻滞剂治疗。最初,一个积极的响应被定义为下降20%P̄巴勒斯坦权力机构与CI的增加,但2005年之后,使用以下定义:减少P̄巴勒斯坦权力机构> 10毫米汞柱,< 40毫米汞柱,不变或增加CI18。病人没有回应收到单药治疗或联合治疗急性血管扩张的挑战与内皮素拮抗剂,磷酸二酯酶抑制剂或环前列腺素,基于症状的严重程度。所有患者在当前队列没有提供与华法林抗凝禁忌症是为了达到一个目标国际正常化率2 - 3。< 90%的患者动脉氧饱和度,静止或运动中,都规定补充鼻氧。此外,患者接受利尿剂和地高辛治疗右心衰的症状。患者密切关注每6 - 12个月在门诊,,如果医学必要的更频繁。
死亡率
至关重要的所有患者均获得的统计数据图表回顾和社会保障死亡指数(SSDI)。对于每一个死亡,死亡的日期被收集。在所有患者使用SSDI不认定为死去的,可以建立图表回顾至关重要的地位。
统计分析
基线分类变量表示为频率和比例,而连续变量均值±sd。存活率计算使用kaplan meier生命表分析方法和标准。基线日期右心catheterisation用作进入研究的日期,至于美国国立卫生研究院注册表3。病人在随访中幸存下来的数据截止日期(2007年8月10日)被用来审查日期。患者没有接受最初的右心catheterisation,转诊到实践的日期作为入学日期。生存2002年之前和之后因为应用波生坦相比,第一个口服治疗PAH,于2002年在美国批准使用。2002年之前,治疗由传统疗法和epoprostenol。特发性、家族和anorexigen-associated PAH患者基线血液动力学的数据,预计生存计算为每个病人基于NIH方程:
在P (t)的概率是生存,H (t)= 0.88−0.14t+ 0.01t2,t年的时间间隔,一个(x,y,z)= e(0.007325x+ 0.0526y-0.3235z),x的P̄巴勒斯坦权力机构,y的P̄类风湿性关节炎和zCI。生存的概率在1、3和5年如下:P (1) = 0.75一个;P (3) = 0.55一个;和P (5) = 0.43一个。
观察每个时期生存的比例相对于预期生存使用卡方测试。单变量和多变量Cox比例风险分析,以确定在总生存的独立预测因子研究队列,以及特发性患者的子群,家族和anorexigen-associated多环芳烃。在所有模型比例风险假设测试。单变量分析与所有基线特征变量。最后多变量分析,任何变量假定值< 0.1的单变量分析被保留。在分析总多环芳烃的队列,特发性患者的子群,家族和anorexigen-associated PAH作为参照组,所有其他目的的多环芳烃进行了比较。唯一的结缔组织疾病是重要的和保留在最终的多变量模型。功能类和跑步机运动能力显著相关(相关系数= 0.73,p < 0.0001),所以只保留在最后功能类模型为了避免多重共线性。此外,单独的模型为每个血液动力学的创建变量来避免多重共线性。
子群的特发性患者、家庭和anorexigen-associated PAH,开发了一个新的生存预测方程,使用第一个威布尔模型紧随其后的是一个指数回归模型的易用性19。这是预定的先天的这三个血液动力学的预测(P̄巴勒斯坦权力机构,P̄类风湿性关节炎CI)从美国国立卫生研究院模型和临床相关的包含在模型中。重要的单变量分析的变量被添加到这三个血流动力学变量为了完成模型。变量被从模型中删除一个,使用反向淘汰。类似于美国国立卫生研究院方程,只有P̄巴勒斯坦权力机构,P̄类风湿性关节炎和CI保留在最后的模型,三是重要的。
此外,为了解决担忧的患者对钙通道阻滞剂(n = 11;所有显示积极回应在侵入性血管舒张药研究血液动力学的研究),一个独立的方程反应了。数据进行分析判断排斥反应的钙通道阻滞剂显著改变整个群体的生存。
为了验证新生存方程,它是应用于三发表特发性和家庭PAH患者群,和发表观察生存与预测的新的生存方程基于基线意味着血液动力学的数据(P̄巴勒斯坦权力机构,P̄类风湿性关节炎和CI)这些研究群8,20.。所有统计分析使用占据版本9(美国StataCorp,大学城,TX)。
结果
所有PAH患者
基线特征
平均年龄在48±14岁进入注册表,和77%的患者是女性(表1⇓)。绝大多数(80%)的受试者显示功能类III或IV症状和基线运动能力差,实现工作负载的最大仅3.6±2代谢当量ETT Naughton-Balke任务使用的协议。转诊时,受试者在常规治疗和给严重的血液动力学的结果(表1⇓)。
生存
平均随访时间为3.9年(四分位范围1.7 - -7.8岁;最长随访时间16.6年)。576年研究的患者中,307例(53%)在随访中去世。所有病人的重要地位是可用的,但是存活时间失踪了30,一个死在报名的日期;因此,这些患者被排除在外,留下545名患者最后生存分析。观察1 -,3 -和时间埋葬的存活率总多环芳烃组86人,分别为61%和69。1 -,3 -和时间埋葬存活率没有影响排除患者表现出积极的急性血管舒张反应腺苷在入侵血液动力学的测试(图我在线补充材料)。
子群(特发性、家庭和anorexigen-associated PAH)
基线特征
平均年龄在进入注册表46±14岁(∼10年以上美国国立卫生研究院注册科目)。基线人口统计学、临床和特发性的血液动力学的特征,家族和anorexigen-associated PAH子群与病人在美国国立卫生研究院注册表(表4所示⇓)。
生存
子群的平均随访时间的特发性患者,家族和anorexigen-associated多环芳烃为4.9岁(四分位范围2.3 - -8.7岁;最长随访时间16.6年),在随访期间,149年282人死亡(53%)。16个病人的存活时间不见了,留下了266名患者的生存分析。观察1 -,3 -和时间埋葬存活率是91年,75年和65%,分别是比PAH患者伴有结缔组织疾病,先天性心脏病、门脉高压和艾滋病毒(图2所示⇓)。病人诊断为特发性、家族和anorexigen-associated PAH 2002年之后表现出更好的生存比2002年之前诊断在线补充材料(图二)。特发性患者的282组,家族和anorexigen-associated PAH,所有的三个基线血液动力学的数据(P̄类风湿性关节炎,P̄巴勒斯坦权力机构生存和CI)需要计算用NIH方程被用于247例(P̄巴勒斯坦权力机构55±12毫米汞柱,P̄类风湿性关节炎11±6毫米汞柱和CI 2.0±0.6 L·分钟−1·米−2)。观察1 -,3 -和时间埋葬这些患者血液动力学的数据可用的生存92年,75年和66%,分别从之间没有显著性差异,无血液动力学的数据。相比之下,预计1 - 3时间埋葬存活率,用NIH方程计算,65年,分别为43和32%。观察到的生存显著大于预测生存1,3和5岁(p < 0.0001)。
多变量分析
在单变量分析组(n = 282),年龄,更糟糕的是功能类,运动能力下降,增加了P̄类风湿性关节炎和减少CI都与死亡风险增加有关(表2所示⇑)。在多变量分析中,年龄、功能类P̄类风湿性关节炎和CI仍然死亡的独立预测因子(表5⇓)。
发展一个新的生存方程:PHC方程
子群的特发性患者、家庭和anorexigen-associated PAH,下列方程推导预测个体病人的生存机会基于指数回归分析:
在一个(x,y,z)= e(−1.270 - -0.0148x+ 0.0402y-0.361z)在nonresponders钙通道阻滞剂和(x,y,z)= e(−3.012 - -0.0148x+ 0.0402y-0.361z)钙通道阻滞剂反应者。
示例1
一个病人P̄巴勒斯坦权力机构40毫米汞柱,P̄类风湿性关节炎3毫米汞柱和CI的3.5 L·分钟−1·米−2,谁没有回应急性血管扩张性的挑战,会有1 - 2 -和3年生存率估计如下:
给予的生存概率在1、2和3岁的P (1) = e-0.049544×1(95%或0.952);P (2) = e-0.049544×2(90.5%或0.905);和P (3) = e-0.049544×3(0.861或86%)。
示例2
完全相同的患者血液动力学的病人在第一个示例中,但谁显示急性血管扩张性挑战的积极响应,将1 - 2 -和3年生存率估计如下:
P (1) = e-0.008679×1(99%或0.991);P (2) = e-0.008679×2(98%或0.983);和P (3) = e-0.008679×3(0.974或97%)。
敏感性分析
敏感性分析表明,Cox比例风险估计的预测变量的影响都几乎相同的那些威布尔或指数模型的方程。图3⇓显示观察与预测生存(使用新的方程和美国国立卫生研究院方程)的子群特发性患者家族和anorexigen-associated多环芳烃。当新方程应用于其他PAH患者人群发表的数据,预测生存使用新的计算方程与观察到的生存(图。4⇓)。
讨论
已经表明,类别我PAH患者存活率相比也大为改善国家卫生研究院的注册表队列。观察1 -,3 -和时间埋葬的存活率总多环芳烃组86人,分别为61%和69。这是第一个评估类别我PAH患者的生存。特发性患者、家庭和anorexigen PAH,观察到的存活率在1、3和5岁都明显高于使用NIH的生存率的预测计算方程,和病人诊断后2002年出现在2002年之前诊断显示更好的生存。从目前的群体,开发一个新的回归方程估计生存,基于基线血液动力学的数据,在特发性患者、家庭和anorexigen-associated多环芳烃。生存使用这种新的计算方程应用于其他病人群体发表时表现良好8,20.。
美国国立卫生研究院注册,前瞻性地收集的数据来自32个中心的187例PPH在美国于1981年7月至1985年9月,描述了产后大出血的临床特点及其自然历史7-yr一段在一个时代,没有批准PAH-specific疗法。在美国国立卫生研究院注册表,显示患者的中位生存时间2.8年。1 -,3 -和时间埋葬存活率只有68年,48和34%,分别3。死亡率与基线P̄类风湿性关节炎,P̄巴勒斯坦权力机构和CI。美国国立卫生研究院注册表的生存提出了预测方程,由桑多瓦尔随后验证et al。21在一个小墨西哥的61例产后大出血。在这项研究中,预测和观察到的生存紧密的病人没有得到长期口服血管扩张性疗法,但生存率的预测低估了观察生存组作为一个整体。
改善生存在当下类别我PAH患者亚组分析,相比美国国立卫生研究院注册组可能是由于大量的协同因素。PAH患者的数量称为三级保健中心增加了美国国立卫生研究院注册时间相比,和医生更熟悉治疗右心衰。然而,由于大多数病人仍称为晚期(功能类III或IV),这可能是疾病本身的自然历史已经改变了。病因学有一个小对生存的影响。这可能是由于在多变量与其他变量的交互模式减轻其影响,和其他因素可能是更强大的预测因子。为改善生存的另一个因素可能是更多地使用与华法林抗凝。多环芳烃治疗指南推荐为特发性患者华法林,家族和anorexigen-associated多环芳烃10基于两个小回顾临床试验显示改进的多环芳烃长期华法林治疗患者的生存22,23,但它没有前瞻性随机临床试验验证。早期检测与超声心动图和多环芳烃可能增加了意识的增强评估和治疗的患者数量在病程早期,解释他们的演讲转诊中心十年后美国国立卫生研究院注册表。虽然早期干预可能转化为改善生存,不能排除这个可能性,更换模具的时间偏差也是一个因素。然而,病人在当前队列以上这些研究在美国国立卫生研究院注册中心,并显示一个类似的功能类的严重性和血液动力学的异常时初始表示,反对更换模具的时间偏差由于早期诊断。这也反对的可能性选择人口少严重病变的病人活,一群效应作为改善生存的解释。
现状分析包括积极的常认为,患者生存的独立预测指标7,18,23,24。然而,急救员的数量显著低于总研究队列(13(2.3%)的576个),以及特发性患者的子群,家族和anorexigen-associated PAH (11 (3.9%), 282)。此外,救援人员跨时代在当前数据库的数量是一致的和低(3.7,4.2和5.8%;p =ns))11。排除反应并不影响生存率显著,这可能是由于小数量的患者表现出积极的急性常在入侵血液动力学的测试(图我在线补充材料)。因此,我们不认为一个积极的急性常扮演了一个重要的角色在改善生存。然而,鉴于患者更好的生存表现出积极的急性常认为,一个单独的新方程推导反应者。
最后,改善生存可能是由于通过PAH的可用性药物,包括环前列腺素及其类似物、内皮拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂10。它仍然未知是否当前PAH-specific疗法改善长期生存,因为没有与任何治疗PAH长期随机治疗试验。本研究是一项观察性研究,从而真正的新疗法对生存的影响无法评估。最近的一项荟萃分析Galieet al。25建议改善患者生存PAH-specific疗法(相对风险的全因死亡率为0.57(95%置信区间0.35 - -0.92);p = 0.023)。相比之下,在马基群落的荟萃分析et al。26目前,没有一个PAH-specific疗法与长期生存利益有关26。因此,以确定是否有任何长期生存利益和当前可用的更新PAH-specific疗法,前瞻性的随机安慰剂对照试验,评估临床结果,包括真正的代理人死亡如果不是死亡本身,分层的特定目的:多环芳烃是必需的26。新配方给了我们一个新的基线,使比较一旦被验证在独立的群体。
决定修改NIH公式发现只有当得比预料的要更好的生存,明白这只是一个注册表。方程包括anorexigen-associated PAH以来美国国立卫生研究院注册包括病人暴露于anorexigens,基于最近Souzaet al。13研究表明没有明显的生存anorexigen-associated PAH和特发性和家族PAH患者之间的区别。如果在另一个特发性前瞻性验证,家族和anorexigen-associated PAH群组,新方程可以用来估计当代生存在这个病人的人口。此外,新的生存方程可以用于临床和研究设置为了确定治疗反应和预后的变化与发生的入侵血液动力学的变化。类别我PAH患者的生存作为一个整体不应评估使用这些方程,因为先天性心脏疾病有关的多环芳烃有更好的预后,和结缔组织疾病有关的多环芳烃更糟糕的预后比其他形式的多环芳烃27,28。
限制
数据收集从2004年开始,因此大多数患者回顾性进入。队列中的所有病人被照顾一个三级转诊;因此,结果可能不是generalisable。队列由事件和普遍的情况下,这可能导致一种生存偏差。后续的治疗对患者个体数据没有收集;因此不同PAH-specific治疗患者的比例是不可用的。因此,这项研究并没有解决的关键问题,当前PAH-specific治疗是否影响生存。总共有9%的研究对象没有基线入侵血液动力学的数据;然而,大多数这些患者进行了随访心脏catheterisation,证实了多环芳烃的诊断。最后,新方程是基于开发的异构病人收集各种PAH-specific疗法。 Thus it may not be useful for demonstrating improved survival with a new drug in clinical trials, but may be helpful for clinical prognostication if prospectively validated.
结论
当代PAH患者的生存期明显比在美国国立卫生研究院注册表队列。NIH方程低估了特发性患者的生存期,家族和anorexigen-associated PAH在当下PHC注册表。如果前瞻性验证,新生存回归方程(PHC方程)应该协助确定特发性患者预后,家族和anorexigen-associated多环芳烃。
支持声明
本研究支持格兰特UL1RR024999从国家研究资源中心(美国马里兰州贝塞斯达)。中华民国沙是由美国心脏病学会(美国圣保罗、锰)研究奖学金奖,Actelion股价Entelligence(美国旧金山,CA)年轻调查员奖和美国心脏协会(美国达拉斯,TX)科学家开发格兰特。阿切尔的研究是由加拿大卫生研究机构(渥太华,加拿大)和美国国立卫生研究院的格兰特HL071115(贝塞斯达,医学博士,美国)。本文的内容完全是作者的责任,并不一定代表官方观点的国家研究资源中心和美国国立卫生研究院。资金来源与收集,分析和解释数据,报告的写作或决定提交投稿。
感兴趣的语句
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确认
我们感谢R.A.饥渴慕义(卫生部门研究,芝加哥大学,芝加哥,美国)对生存分析的统计评审专家。
脚注
社论评论见958页。
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了5月4日,2009年。
- 接受2009年12月10日。
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