文摘
原发性肺动脉高压(PPH)是一种进行性疾病死亡率高。管理注射。epoprostenol表明改善运动耐量、血液动力学和生存。应用波生坦口服有效,双重内皮素受体拮抗剂提高运动耐力,在短期内血液动力学、功能类。确定一线应用波生坦治疗对生存的影响,这项研究跟踪调查了169名患者PPH治疗应用波生坦在两个安慰剂对照试验及其扩展。
生存和替代治疗数据收集从1999年9月开始(第一个安慰剂对照研究),12月31日,2002年。观察生存36个月报告为kaplan meier估计并与每个病人的生存率的预测确定美国国立卫生研究院注册表的公式。
96% kaplan - meier生存估计在12个月和24个月89%。相比之下,生存率的预测是69%和57%,分别。此外,12和24个月,年底的85%和70%的患者,分别应用波生坦仍活着,单一疗法。因素,预测更糟的结果包括世界卫生组织功能四级和6分钟步行距离低于中位数在基线(358米)。
一线应用波生坦治疗发现改善晚期原发性肺动脉高压患者的生存。
治疗原发性肺动脉高压(PPH),视为进步的和致命的疾病的历史,大大改善了过去十年。观察性研究已经证明了一个死亡率与华法林抗凝治疗产后大出血1,2,而钙通道阻滞剂改善产后大出血患者的一个小子集的生存证明vasoreactivity标记2。在12周的随机、非盲试验81功能类III和IV产后大出血患者,患者在生存受益注射。epoprostenol患者与常规治疗3。最近,两个大的观察性研究证实长期死亡率之间的利益功能类患者III和IV PPH epoprostenol相比历史控制或预测生存基于美国国立卫生研究院(NIH)注册方程,包含右心房压力、心脏指数和平均肺动脉压力4,5。虽然epoprostenol改善运动耐量、血液动力学和生存,它的使用是有限的繁琐的交付系统,需要连续的注射。输液。有害的影响,包括感染和注入中断,可能危及生命。
应用波生坦双重内皮素受体拮抗剂(Ro 47 - 0203;Tracleer®, Actelion股价制药,Allschwil、瑞士)是第一个批准用于口服疗法治疗肺动脉高血压(PAH)。患者产后大出血或多环芳烃硬皮病相关的疾病,随机,双盲,安慰剂对照研究已经证明,应用波生坦治疗改善血液动力学,运动能力,和功能类6,7。此外,延迟时间的临床恶化了bosentan-treated患者与安慰剂相比,与临床好处保持28周7。在一段长期的、开放的扩展研究,改善功能类持续1年8。
病人参与这些研究已经收到应用波生坦作为一线治疗长达3年。本研究的目的是评估应用波生坦治疗策略的影响从一线治疗,其次是如果需要添加其他疗法,在产后大出血病人相比,他们的生存预测生存,由D 'alonzo的公式et al。9根据国家卫生研究院注册表数据10。此外,使用其他针对性的治疗,结果,bosentan-treated产后大出血患者的生存及预后因素进行了探讨。
方法
病人
病人的分析了在多环芳烃的应用波生坦的两个安慰剂对照试验6,7。在入口,病人有严重症状(世界卫生组织功能类III或IV)多环芳烃,初级或与结缔组织疾病有关。额外的进入标准包括:年龄≥12岁,平均肺动脉压力> 25 mmHg,肺血管阻力> 3毫米汞柱·L−1·敏−1和肺毛细血管楔压< 15毫米汞柱以右心catheterisation, 6分钟步行距离(6随钻测量)150 - 450米的基线。病人没有以前接触前列腺素类,和背景治疗是基于治疗医生的自由裁量权。患者完成一项安慰剂对照研究都有资格继续应用波生坦或开始开放的扩展研究。目标剂量应用波生坦的安慰剂对照试验是125毫克每日两次。在第二个安慰剂对照试验中,患者被随机安慰剂比的方式,目标剂量125毫克每日两次,或者一个目标剂量250毫克每日两次。在开放的扩展,目标剂量125毫克每日两次与选择up-titrate 250毫克每日两次的临床恶化。所有研究都是依法开展修订赫尔辛基宣言》在北美的网站,欧洲、澳大利亚和以色列。研究当地的伦理审查委员会批准和书面知情同意是获得所有的病人。
245名患者参加的安慰剂对照研究中,多环芳烃主要被认为是在177年,和分析169年产后大出血病人应用波生坦作为一线治疗他们的疾病,在安慰剂对照研究或其扩展。八个病人最初随机安慰剂,七人撤回和替代疗法治疗结束前去世的安慰剂对照试验,应用波生坦没有收到作为一线治疗和被排除在分析之外。决定其他疗法是治疗医师。在安慰剂对照研究中,需要退出研究前列腺素类治疗的患者;在扩展研究,前列腺素类或其他替代口服疗法可以继续应用波生坦治疗管理。收集数据的重要地位和替代疗法从1999年9月开始(第一个安慰剂对照研究),12月31日,2002(数据截止),是否仍在研究治疗的患者。
统计分析
基线和随访信息被概括为±sd或频率计数和比例。应用波生坦基线参数记录的。
生存从一开始就评估应用波生坦的死亡或数据截止。所有bosentan-treated产后大出血患者纳入分析(意图治疗);失访患者被认为是死在最后已知的接触。治疗并不影响生存分析的变化。kaplan meier报告估计到36个月的99.9%置信区间。的年死亡率是插值得到的观测数据是指数分布的前提。
预计生存是基于美国国立卫生研究院的每个病人公式计算: 在H (t) = 0.88−0.14 t + 0.01 t2(t年的时间),(x, y, z) = EXP (0.007325 x + y 0.0526−0.3275 z), x是平均肺动脉压力,y是右心房压力,和z是心脏指数。生存的概率在1、2和3年由以下给出:P (1) = 0.75一个;P (2) = 0.64一个;和P (3) = 0.55一个9。这个公式是基于数据从187年美国国立卫生研究院产后大出血患者注册表10;这个预测方程进行验证预期61年产后大出血的病人11。
重要地位和治疗12和24个月总结患者的比例完成12和24个月,分别。患者失访或缺失的信息被算作死亡或关闭应用波生坦治疗,分别的时候最后一个可用的信息。预后因素探讨了单变量分析使用Cox比例风险模型;危险比率为95%置信区间被报道。不良事件的发生率和kaplan meier估计的时间第一次出现肝转氨酶升高大于上限的3倍正常报告不良事件观察时间的四个临床研究。
结果
169 bosentan-treated产后大出血患者的基线特征显示在表1⇓。虽然不是直接用于分析,可用数据来自美国国立卫生研究院注册的产后大出血患者也会显示出来。患者在应用波生坦数据库产后大出血患者人群的代表在美国国立卫生研究院注册表。尽管美国国立卫生研究院注册中心包含比应用波生坦在二类病人研究,血液动力学在两组相似。最后一个观察的时候,大多数(77.4%)的患者应用波生坦正在应用波生坦125毫克每天两次。总之,1%的患者每天服用62.5毫克,11.3%服用62.5毫克,每天两次,10.1%的人服用250毫克每天两次。
超过3年的数据收集期间,只有一个病人失访(表2所示⇓)。平均随访2.1±0.5岁,16岁患者随访> 3岁。记录事件包括19人死亡和三个肺移植;没有执行心房septostomies。保守,一个病人失访被认为是死在最后接触,使死亡人数的分析到20。同样,这个病人也被认为已经收到了另一种疗法在最后接触,就是三个病人的治疗是未知的一段期间。因此,共39例(包括三个治疗是未知的,谁为谁失去了跟进)被认为已经收到了前列腺素类衍生物(epoprostenol、iloprost treprostinil)或替代口服治疗(sitaxsentan,西地那非)一段时间,而不是或除了应用波生坦。结果分类不是相互排斥的,病人可能会收到多个替代疗法。
kaplan meier生存估计在2年89%应用波生坦在产后大出血患者一线治疗(图。1⇓表3,⇓)。相比之下,美国国立卫生研究院的基础上预测了这些患者的生存时颁发新加坡莱佛士学院集团与方程是57%。在每个间隔6个月,观察生存明显好于预期,表明kaplan meier的99.9%置信区间估计。总的来说,病人接受一线应用波生坦治疗年死亡率5.5%。16个病人进行超过36个月的分析,也没有死亡的截止日期。⇓
应用波生坦作为第一臂的治疗策略。同时应用波生坦治疗第一行,其他治疗可能是管理的观察期。然而,在12和24个月的随访中,85%和70%的患者,分别应用波生坦仍在单一疗法(图2所示⇓)。另外7%在12和24个月持续应用波生坦而接受进一步治疗。还活着的初始群体,78%和55%,应用波生坦单方在1和2岁,分别。
基线参数可能的生存预后进行了探讨事后亚组分析(表4所示⇓)。风险比率的大小和95%置信区间不交叉1.0表明,基线功能类和行走距离与贫穷有关的结果。虽然没有血流动力学变量的研究是一个统计上的显著预测生存,一个贫穷的趋势是最相关的结果右心房压力高于中位数。低心脏指数和低肺动脉压力更弱与一个贫穷的结果。
安慰剂对照试验中不良事件的收集系统和开放的扩展试验。一旦应用波生坦成为商用,患者转换到商业药物,已不再被认为是在这两个研究中,并没有系统地紧随其后的是不良事件的赞助商。的平均持续时间为不良事件观察作为安慰剂对照和开放的扩展试验的一部分是78±28周(±sd)中位数为77周。在这段观测时间内,14.9%的患者在肝转氨酶海拔超过正常上限的3倍,其中3.0%大于5到8倍的上限法和4.2%大于8倍的上限正常。kaplan meier曲线估算时间第一海拔肝转氨酶超过上限的3倍正常显示在图3⇓。不良事件发生的频率> 10%这个观察期间是列在表5⇓。
讨论
产后大出血的治疗已经意识到巨大的进步在过去的十年。美国国立卫生研究院注册时在1980年代,没有食品和药物管理局(FDA)批准治疗产后大出血。目前,有三种疗法已被FDA批准用于产后大出血,正在研究。由于产后大出血的高死亡率,大多数控制研究进行药品注册的目的已经12到16周时间,调查人员一直不愿随机治疗病人安慰剂的时间较长。然而,这种做法的智慧已经质疑基于最近的试验的结果评估beraprost治疗多环芳烃12。在多环芳烃迄今为止,最长的安慰剂对照试验改善6随钻测量显示在3和6个月,但是,治疗好处没有持续9和12个月。虽然它可能不是伦理上可行进行长期的、安慰剂对照试验的多环芳烃疗法,当务之急是这种疗法的长期效果进行了研究。
Epoprostenol在1995年被FDA批准用于治疗产后大出血基于81 -病人的一项研究的结果3。6主要终点的随钻测量患者改善epoprostenol +常规治疗与那些仅接受常规治疗,然而,死亡率也观察到。值得注意的是,所有8个病人死在为期12周的研究期间随机传统疗法孤独。这八个病人也特别高的风险,与基线6随钻测量的< 150米。直到7岁以后,epoprostenol产后大出血患者长期生存的好处是在两大系列4,5。虽然救生,epoprostenol也有潜在的威胁生命的副作用,与死亡相关的感染和输液中断。
epoprostenol死亡率的好处在PPH阻止其他临床实验疗法证明生存利益在12 - 16周的安慰剂对照试验有两个原因:首先,最危重的病人,那些将是最有可能死在这短的时间内,一般不参加安慰剂对照试验。他们经常epoprostenol对待,因为它被认为是不道德的报名等病人安慰剂对照试验。其次,如果一个病人恶化在安慰剂对照试验中,他们经常与epoprostenol退出试验和治疗。结果,长期观察研究需要展示新代理的生存利益。
目前的研究表明,长期观察的方式,一线治疗的双重应用波生坦内皮素受体拮抗剂,其次是如果需要添加其他治疗,改善产后大出血患者的生存。患者在银幕上的两个安慰剂对照试验周随访时间平均为2.1±0.5岁。生存在2年是89%比57%的生存率的预测方程基础上制定从美国国立卫生研究院注册表。美国国立卫生研究院注册中心预测生存是本研究中使用,因为它不可能遵循一个当代没有治疗患者人群。患者更高级的症状(功能类(四)和运动耐量低(6随钻测量低于358米)的中位数与一线应用波生坦治疗,更糟糕的结果已经证明了类似PPH的自然历史和epoprostenol-treated产后大出血的病人4,5。功能性四级的病人的数量在当前的研究中是很小的。鉴于这种小样本大小,死亡率越高,越快速的有利影响epoprostenol应用波生坦(与之相比),它可能是适当的治疗功能四级epoprostenol患者,至少在最初阶段。
有趣的是,研究的预后变量通过单变量分析,功能类和6的两个非侵入性参数随钻测量是最有力的预测结果。功能类的预后价值已经指出在治疗产后大出血的病人在美国国立卫生研究院注册表,PPH epoprostenol患者4,5,10。锻炼耐力也被先前与epoprostenol-treated产后大出血患者的结果3- - - - - -5。虽然没有侵入性血流动力学变量达到统计学意义,指出了右心房压力最强的趋势。意想不到的一个贫穷的趋势的结果与基线平均肺动脉压力低于中位数的镜子前一个epoprostenol-treated产后大出血患者的观察4。这表明,平均肺动脉压力可能不是疾病严重程度的最直接的指标,和治疗效果可能更好的评估使用右心室功能的其他指标,如心脏指数和右心房压力,在基线和治疗。其他变量可能在PPH具有预后价值,如肌钙蛋白、脑利钠肽,尿酸,和超声心动图变量没有系统地收集在安慰剂对照试验,因此,没有分析预后变量在当前的研究中。
有利的安全性记录在两个安慰剂对照试验似乎长期持续下去。而肝转氨酶升高的发生率略高于12 - 16周的安慰剂对照试验,观察到几乎没有新的病例第一26周治疗后,没有严重的,不可逆转的肝功能障碍被报道。重要的是要注意,近一半(7.2%)的报告显示,14.9%的患者肝脏功能测试异常在转氨酶海拔上限大于5倍的正常。后患者每月的重要性不能过分强调这个潜在的严重不良事件。其他不良事件指出通常在这个特别报道病人人口。应该注意,后续的长度为安全不到生存(分别为1.5和2.1年的手段),从而低估不良经历的频率在整个随访期。
当前研究的主要限制是使用美国国立卫生研究院注册方程代替安慰剂或历史对照组。美国国立卫生研究院方程是基于数据从1980年代,和背景实践模式,尤其是口服抗凝的广泛使用,可能改变了。然而,研究表明一种生存利益与口服抗凝尚未执行预期和控制问题。事实上,最近的一项证据调查只给了一个温和的建议使用口服抗凝患者产后大出血13。虽然美国国立卫生研究院的方法用于验证方程被后来的标准原油14,15最近发布的估计在PPH生存仍与预期生存建立在美国国立卫生研究院方程。在一个以证据为基础的文献综述通过Medline书目数据库的搜索从1992年到2002年10月,研究发现,描述1,2,或者3年产后大出血患者的生存16。未加权的整个数据集的和未经调整的平均表现出79%的生存1年,2年,66%和59%,3年。生存曲线描述的基于证据的审查也为产后大出血患者接受常规药物治疗与epoprostenol在那段时期。1、2和3年生存率为72%,53%,和48%,分别在这些病人没有收到epoprostenol与分别为82%、74%和62%,在患者接受epoprostenol。报道生存患者在常规治疗类似于基于美国国立卫生研究院的生存方程估计在当前的研究中使用。本研究的另一个限制是,患者最初选择参与一个安慰剂对照试验。当然,参与试验的患者可能不能反映病人临床医生最常看到在一个日常的基础上。
鉴于PPH的渐进性质,是不道德的执行的安慰剂对照试验2 - 3年时间。此外,在扩展研究其他疾病严重程度的评估,如6随钻测量、血液动力学、和功能分类没有系统地收集。它有趣也会跟着其他预后变量,如脑利钠肽或肌钙蛋白。文档这样的结果可以大大加强了当前研究的结果。实践的变化是另一种限制。在安慰剂对照试验后的开放式扩展、治疗模式没有规定协议和自由裁量权的调查员。重要的是要注意,这些结果没有单独应用波生坦治疗,而是应用波生坦治疗战略的开始。在调查员的自由裁量权,前列腺素类或其他治疗产后大出血可能添加了应用波生坦或代替,在安慰剂对照研究的一部分。然而,这反映了当前的实践模式的可变性和治疗产后大出血是一种实用的方法。
总之,目前的研究表明,应用波生坦治疗的一线治疗,其次是添加其他肺动脉高血压治疗如果需要,改善晚期原发性肺动脉高压患者的生存期。考虑到易于管理和有利的副作用,应用波生坦治疗一线的策略应考虑第三世界卫生组织功能类原发性肺动脉高压患者。
确认
感谢作者的主要调查研究和员工:a .基奥澳大利亚;m . Delcroix比利时;坐落,克雷贝尔f .德国;即Ben-Dov,以色列;t . Pulido、墨西哥;a . Torbicki波兰;m . Gomez-Sanchez西班牙;A.J.孔雀,j . Pepke-Zaba英国;r . Channick DeBoisblanc, t·德马科r·道尔Frantz r·a·弗罗斯特,m . Landzberg s Murali, r . Oudiz罗宾斯,r . Schilz诉Tapson,美国。
脚注
社论评论见218页。
- 收到了2004年5月7日。
- 接受2004年10月4日。
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