文摘
慢性支气管炎的预测更快速下降在一秒用力呼气量(FEV1)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。慢性阻塞性肺病是气道炎症的标志。提出,慢性阻塞性肺病慢性支气管炎患者的特点是一个明显的炎性细胞,以支气管活检和痰。
从114名慢性阻塞性肺病患者(男性/女性比例99/15,意味着±sd年龄62±8年,目前的吸烟63%,post-bronchodilator FEV163±9%的预测,没有类固醇),没有慢性支气管炎,炎症细胞计数支气管活检和诱导痰检测。是由逻辑回归分析。
慢性阻塞性肺病慢性支气管炎患者嗜酸性粒细胞计数较低在活组织检查和患者的痰液嗜酸性粒细胞的百分比高于没有这些症状,调整后仍吸烟和性。慢性支气管炎患者还显示更高比例的巨噬细胞和中性粒细胞的百分比降低痰液,这可能是由于吸烟和性的差异。
这是认为慢性支气管炎反映炎症慢性阻塞性肺疾病患者中次表型。目前的结果表明优惠分布的嗜酸性粒细胞对慢性支气管炎患者的气道腔。这可能影响抗炎治疗慢性阻塞性肺疾病慢性支气管炎患者。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球死亡和残疾的主要原因1。慢性阻塞性肺病的特点是进步和不完全可逆的气流限制,以在一秒用力呼气量(FEV1)。气流限制与慢性炎症反应有关的气管和肺实质的有害颗粒或气体,特别是吸烟。然而,有越来越多的证据表明,COPD是一种异质性疾病,不同表型的贡献,在不同程度上,疾病的严重程度。平均有34%的COPD患者患有慢性咳嗽和痰咳痰2。然而,目前还不清楚是否这些共存对COPD患者的慢性支气管炎的症状相关的进展和治疗慢性阻塞性肺病。
在1980年代早期的流行病学研究没有观察慢性支气管炎的临床症状之间的联系和轻度慢性阻塞性肺病患者疾病的进展,以年度FEV的衰落13。然而,随后的调查结果表明,慢性痰咳痰与低FEV相关联1患者的α1抗胰蛋白酶缺乏症4FEV和陡峭的下降1在以人群为基础的研究(包括慢性阻塞性肺病患者)5,6。此外,慢性咳嗽和痰咳痰与COPD-related死亡率风险增加相关7,8。这些后续研究表明,慢性支气管炎不仅仅是一个无辜的旁观者,但可能导致,或反映,慢性阻塞性肺病的更快发展9。
在慢性阻塞性肺病炎症过程特征主要由中性粒细胞,巨噬细胞和CD8 +细胞的航空公司10。的角色在慢性阻塞性肺病的病理生理学过多的粘液生产仍然是有争议的。慢性粘液分泌过多本身与不同的病理特性,比如持久上皮杯状细胞增生,粘膜下腺体肥大的航空公司11。然而,没有观察到的差异在总粘蛋白含量之间的表面上皮COPD患者和无症状的慢性支气管炎12。在表面上皮杯状细胞的主要生产商粘蛋白MUC5AC,而MUC5B黏膜下腺体的特色产品13。慢性阻塞性肺病慢性支气管炎患者的中性粒细胞数量增加上皮细胞和中性粒细胞,巨噬细胞和CD8 +细胞在支气管腺体,与无症状non-COPD科目14。这表明炎症细胞和介质提供一个主要驱动粘液分泌过多和随后的慢性支气管炎的症状11。然而,在建立COPD患者目前还不清楚是否慢性支气管炎,是一个明显的炎性细胞在气道。如果是这样,在慢性阻塞性肺病慢性支气管炎的存在可能对当前或未来的疗法治疗的影响15。
因此,假设COPD患者并发慢性支气管炎的临床症状的特点是一个明显的炎性细胞在气道进行了测试。这是通过测量来解决炎症细胞计数支气管活检和慢性阻塞性肺病患者诱导痰中特征明显。
方法
主题和方法已经发表的详细信息16。总之,114例慢性阻塞性肺病患者包括格罗宁根莱顿大学慢性阻塞性肺疾病(GLUCOLD)研究。患者年龄45 - 75岁,当前或历史的烟≥10 pack-yrs和呼吸道症状。Post-bronchodilator FEV1> 1.3 L和预测> 20%,低于上限的90%可信区间(CI)预测FEV吗117。Post-bronchodilator FEV1/吸气肺活量(IVC)率< 90%可信区间的预测FEV1印度河流域文明比。> 2个月前患者临床稳定测量。他们不使用过程中吸入或口服糖皮质激素在随机前3个月,或与这些药物维持治疗在过去的6个月。莱顿大学医学中心的医学伦理委员会(荷兰莱顿)和格罗宁根大学医学中心(格罗宁根、荷兰)批准了这项协议,和病人提供书面知情同意。
设计和慢性支气管炎的定义
目前的研究是横断面数据GLUCOLD研究包含四个访问。慢性支气管炎时被认为是现在的主题报道每天咳嗽和痰生产≥3个月/年> 1年5。
肺功能测试
肺量测定法是根据国际准则执行18,使用Quanjer的参考价值et al。17。肺活量和残余体积测量使用恒定体积的身体体积描记器17。确定使用2分钟潮汐呼吸气道高反应的方法19并表示为挑衅浓度导致FEV下降了20%1。
痰诱导和处理
痰是诱导和加工根据验证技术使用所谓的“样本”方法20.。200年吸入后μg舒喘灵,病人吸入高渗氯化钠气溶胶(4.5%重量/体积)三个时期的5分钟。微分细胞计数被表示为一个百分比的有核细胞,排除鳞状细胞。痰液样本被认为是足够的鳞状细胞的百分比小于80%时。
支气管活检
Fibreoptic支气管镜检查使用标准化的协议执行,详细描述21。总之,四个石蜡包埋切片削减4-µm厚部分。苏木精伊红染色用于评估和选择这两个形态最好每个病人活检。特定的抗体淋巴细胞(CD3和CD8: DAKO,斯特鲁普,丹麦;CD4: Novocastra,纽卡斯尔,tyne英国)、巨噬细胞(CD68;DAKO),中性粒细胞弹性蛋白酶(DAKO),肥大细胞类胰蛋白酶(AA1;DAKO)、浆细胞(CD138;智力产品,格罗宁根、荷兰)和嗜酸性粒细胞(法玛西亚诊断,乌普萨拉,瑞典)。完全自动化的炎性细胞计数程序进行根据先前描述的方法进行验证22。积极sub-epithelial染色炎症细胞的数量计算的最大可能的区域内最大125µm深下基底膜,每活组织检查部分,表示为细胞·0.1毫米的平均数−2的两个活检。
统计分析
数据意味着±sd或中位数(四分位范围)。之间的差异,没有慢性支气管炎患者使用未配对t为连续变量正态分布分析。卡方测试是用于分类数据。非正态分布数据日志转换。多元逻辑回归分析用于研究独立慢性支气管炎和炎症细胞之间的联系。在这个模型中,因变量是慢性咳嗽和痰咳痰,而独立变量是支气管和痰炎症细胞,与吸烟习惯和性的额外调整。差异p < 0.05被认为是统计学意义(双边)进行测试。
结果
慢性阻塞性肺病患者的特点,没有慢性支气管炎如表1所示⇓。慢性支气管炎的存在数据可供113 114名慢性阻塞性肺病患者。所有患者有轻度到中度慢性阻塞性肺病,基于平均post-bronchodilator FEV1pred 63±9%,其中大部分是目前的吸烟,中年男性。少数患者轻度可逆舒喘灵,基于FEV1(% pred) - pre-salbutamol。后共有18例(16%)患者显示FEV的变化1pred > 12%, > 200毫升,而这些的18例患者有慢性支气管炎。慢性阻塞性肺病患者,没有慢性支气管炎展出范围广泛的高反应性醋甲胆碱,略飞速膨大和轻度受损在一氧化碳扩散能力每肺泡体积。慢性支气管炎患者更可能被当前吸烟者比没有这些症状的病人。相对更多的女性患者慢性支气管炎。两组之间的其他病人特征相似(表1所示⇓)。
痰炎症细胞在慢性阻塞性肺病患者,没有慢性支气管炎
表3⇓显示的数字和百分比炎症细胞在诱导痰COPD患者,没有慢性支气管炎。慢性阻塞性肺病慢性支气管炎患者的百分比明显高于有痰嗜酸性粒细胞(p = 0.033)比没有这些症状的病人(图2⇓)。吸烟和性调整之后,每一倍痰中嗜酸性粒细胞的百分比显著边缘与慢性支气管炎的几率高出24%(或1.24 (95% CI 0.99 - -1.54);p = 0.057)。当使用一个痰嗜酸性粒细胞比例> 3%的门槛,痰液嗜酸性粒细胞的特异性识别慢性支气管炎患者的87%。慢性阻塞性肺病慢性支气管炎患者的百分比明显高于有巨噬细胞(p = 0.039;图2 b⇓)和较低的痰中性粒细胞百分比(p = 0.049)比没有这些症状的慢性阻塞性肺病患者。吸烟和性调整之后,这些差异失去统计学意义(或1.45 (95% CI 0.94 - -2.24), p = 0.097,和0.96 (0.91 - -1.01),p = 0.11,巨噬细胞和中性粒细胞,分别)。之间没有差异或没有发现慢性支气管炎患者淋巴细胞和上皮细胞的百分比或数字的细胞计数、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和上皮细胞在诱导痰。
痰和支气管炎性细胞数量之间的关系
的嗜酸性粒细胞的百分比在痰与嗜酸性粒细胞计数呈正相关在活检在慢性支气管炎组内组患者无慢性支气管炎。有趣的是,痰液嗜酸性粒细胞的百分比是翻了一倍的患者相比,慢性支气管炎患者无慢性支气管炎为给定的嗜酸性粒细胞数量支气管活检(b = 2.03, p = 0.01;图3⇓)。
讨论
目前的研究表明,慢性支气管炎反映炎症次表型轻度到中度COPD患者当中,它的特点是一个独特的炎性细胞,衡量在一个大的诱导痰标本和支气管活检样本。更具体地说,慢性阻塞性肺病慢性支气管炎的临床症状是与不同的支气管分布和痰液嗜酸性粒细胞。另外,慢性支气管炎患者有更高比例的巨噬细胞和中性粒细胞的百分比降低痰。后者可以解释目前的吸烟习惯的差异和性别分布在两组之间。两组之间没有显著差异被发现对于其他炎症细胞活检或痰。综上所述,临床症状的慢性支气管炎慢性阻塞性肺病似乎代表炎症次表型,这可能影响抗炎治疗在临床实践中。
本研究首次表明,慢性支气管炎患者表现慢性阻塞性肺病的特点是部分明显的炎性细胞的嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。对比目前发现的嗜酸性粒细胞和研究文学概述了以后是很困难的,因为无论是在慢性阻塞性肺病慢性支气管炎并不是作为一个单独的实体来解决14,23或不同的组织24。此外,在大多数这些研究低数量的患者进行调查14,24。因此,目前的优惠分布观察嗜酸性粒细胞对慢性阻塞性肺病慢性支气管炎患者的气道腔延伸到以前的报告14,没有观察到的差异的嗜酸性粒细胞数量气道壁的黏膜下层(切除肺组织)与慢性支气管炎(COPD)吸烟者,比不吸烟non-COPD控制。此外,它最近被发现吸烟与慢性支气管炎(COPD)也有类似的痰液嗜酸性粒细胞的百分比比不吸烟non-COPD控制23。综合来看,这些研究和目前的作者的观察表明,慢性阻塞性肺病患者比较,没有慢性支气管炎揭示不同炎症sub-phenotypes在慢性阻塞性肺病,而比较慢性阻塞性肺病患者慢性支气管炎和不吸烟的控制可能反映了炎症与慢性阻塞性肺病的发展过程。
本作者观察慢性阻塞性肺病慢性支气管炎患者有较高比例的巨噬细胞和中性粒细胞的百分比降低痰液,这主要是由于目前的吸烟习惯两组之间的差异。这些协会与吸烟与核的结果et al。23。值得注意的是,未发现差异关于t淋巴球,中性粒细胞,巨噬细胞和肥大细胞在支气管活检在慢性阻塞性肺病患者和慢性支气管炎。这扩展了我们的发现et al。14黏膜下层,炎性细胞相似主题之间与慢性支气管炎(COPD)和不吸烟non-COPD控制。然而,这可能反映了不同人群和组织检查。
目前作者的知识,目前的研究是一个最大的使用诱导痰及支气管活检特征明显steroid-naive慢性阻塞性肺病患者。尽管如此,必须提到的一些限制。有重叠的两组之间的数据切片和痰。然而,这符合从其他研究结果类似的参数不同的病人和较小的团体14,25。更重要的是,对于一个给定的嗜酸性粒细胞数量支气管活检,痰液嗜酸性粒细胞的百分比是翻了一倍的患者相比,慢性支气管炎患者没有这些症状。慢性支气管炎,根据临床症状,可能是有偏见的,由于不同的意识性,通过回顾性选择的病人,或反复发作的影响。目前的结果,然而,纠正性和它需要强调慢性支气管炎的症状从扩大与粘液分泌过多有关支气管腺体和炎症细胞在切除肺组织自1950年代初14,26,27。只有9个患者急性加重(症状+强的松)本研究前和相信的影响加重慢性支气管炎的存在是有限的。此外,慢性咳嗽和痰生产相关的症状FEV迅速下降1和COPD-related死亡率增加5,8。因此,尽管慢性支气管炎确实可能是一个连续体,当前使用的定义是由临床和病理数据支持。
可能现在的作者没有调查研究支气管活检时正确的解剖区域,周围肺组织需要调查总气道壁,因此允许使用其他参数如里德的指数(即。粘液腺的厚度比层上皮细胞之间的墙的厚度和软骨)。然而,先前的研究显示,慢性支气管炎和固定的气道阻塞患者有相同的里德指数与控制相比,而大量的炎症好与粘液分泌过多有关14,27。也可能认为,炎症细胞的分布获得不同的技术(即。诱导痰及支气管活检)是很难解释的。一项研究28然而,显示较好的协议的嗜酸性粒细胞数量不同的隔间在慢性支气管炎患者气道。值得注意的是,虽然不显著,总细胞的绝对数字上的差异,在痰液嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和中性粒细胞,没有慢性支气管炎患者表现出类似的趋势和大小比例两组之间的差异。此外,炎症细胞数量可能不代表细胞活动,一个方面,需要更深入的分析。然而,这是超出了本研究的范围。
这些结果可以解释如何?粘液分泌过多,临床慢性支气管炎的标志,是粘蛋白生产的结果,分泌和间隙29日。炎症介质,如中性粒细胞弹性蛋白酶,是重要的促分泌素mucin-producing细胞。在慢性阻塞性肺病,香烟烟雾和中性粒细胞弹性蛋白酶都是主要的决定因素不仅生产和分泌粘蛋白,而且间隙,通过呼吸道纤毛活动和脱水表层受损29日。然而,目前的研究显示,慢性支气管炎与嗜酸性粒细胞活检和痰。痰中嗜酸性粒细胞增多,通过上皮细胞层迁移可能导致粘液分泌过多的行动转化生长因子(TGF) -α30.或通过刺激的食用易脱粒细胞炎症介质的释放,包括半胱氨酰白三烯等31日。因此,目前发现的优惠分布符合粘液分泌过多的嗜酸性粒细胞的作用。这是进一步支持的其他研究显示增加痰嗜酸性粒细胞在慢性阻塞性肺病急性加重32和积极的相关性在哮喘气道嗜酸性粒细胞和增加痰生产33。减少气道壁的嗜酸性粒细胞的数量,尤其是在腺体,也可能导致粘液分泌过多。嗜酸性粒细胞是主要TGF-β的细胞来源34和Baraldoet al。35显示,受损TGF-β信号与支气管腺肿大。因此,降低支气管腺体周围大量嗜酸性粒细胞可能导致支气管腺肿大,随后在气道粘液腔,由于当地TGF-β可用性降低。目前发现另一种解释是,相同的机制参与气道嗜酸性粒细胞招募到腔以及粘液分泌过多。辅助细胞2型细胞因子可能参与这样的机制以来的表达白介素(IL) 4和-13慢性支气管炎患者高36,这些细胞因子参与调节的嗜酸性粒细胞涌入37和粘蛋白的生产38。基于当前的信息,不可能区分这两种解释嗜酸性粒细胞的改变分布在慢性阻塞性肺病患者慢性支气管炎。
目前的结果还显示,慢性支气管炎患者有更高比例的巨噬细胞在痰,这主要是由于目前的吸烟。这可能表明痰巨噬细胞可以作为一个中介变量的因果路径慢性支气管炎。由香烟烟雾,激活巨噬细胞可能直接导致粘液分泌过多通过释放促炎细胞因子,如IL-1βneutrophil-chemotactic和间接的因素,如白三烯B4和引发39。中性粒细胞在支气管活检预计将与慢性支气管炎的存在。中性粒细胞弹性蛋白酶被认为刺激释放和粘蛋白的生产。目前研究显示患者中性粒细胞之间没有差异,没有慢性支气管炎。一个可能的解释是黏膜下腺体,认为是负责大型航空公司最多的粘液11,更重要的是在定义慢性支气管炎的次表型。
本研究的意义是什么?先前的研究表明,用类固醇治疗可能减少COPD患者的痰液嗜酸性粒细胞的数量40,41在慢性阻塞性肺病,而痰嗜酸细胞增多症可能是预测的类固醇治疗的临床反应42,43。明显的炎性细胞配置文件可能需要不同的(消炎)干预措施。因此,该小说和其他抗炎的策略44可能需要检查在慢性阻塞性肺病患者和慢性支气管炎。
它可以得出的结论是,慢性支气管炎的临床症状反映了不同的次表型表现慢性阻塞性肺疾病患者当中,根据炎症细胞在诱导痰和支气管活检。目前的结果表明优先向腔分布的嗜酸性粒细胞。这可能影响当前和未来的治疗策略41- - - - - -44在慢性阻塞性肺疾病患者临床症状的慢性支气管炎。
确认
GLUCOLD研究小组由下列组成。格罗宁根大学、格罗宁根大学医学中心,格罗宁根,荷兰:H.F.考夫曼,d·德鲁斯(变态反应学的部门);莫莱森Boezen、测向Jansen J.M. van der Meulen__流行病学与生物信息学,j . Vonk(部门);M.D.W. Barentsen w·华,m . Zeinstra-Smit病理学(部门);A.J. Luteijn, t·范德Molen g . ter Veen(全科医学部门的);和M.M.E. Gosman, N.H.T.十Hacken H.A.M. Kerstjens,科学博士Postma,硕士van Maaren c.a Veltman, a . Verbokkem和香港Vink-Kloosters肺学(部门)。荷兰莱顿大学医学中心,莱顿:J.B. Snoeck-Stroband, H.A. Thiadens, j•Assendelft(全科医学部门的);J.M. Gast-Strookman,注:Hiemstra, T.S. Lapperre K.F.瑞芭,a . van Schadewijk P.J.斯德克已,j . Smit-Bakker j . Stolk A.C.J.A.轮胎,k . van der Tol范德维恩h, L.N.A. Willems, m . Wijffels肺学(部门);J.K.是(医学决策部门);我和Bajema病理学(部门)。圣保罗大学,圣保罗,巴西:Mauad。
作者要感谢病人对他们目前的研究合作。
- 收到了2006年10月22日。
- 接受2007年8月14日。
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