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背景:痰液嗜酸性粒细胞计数和响应之间的一个关联到一个2周的氢化波尼松曾被报道在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。吸入型皮质类固醇激素的响应是否存在嗜酸性粒细胞的炎症反应相关还不清楚。
方法:随机、双盲、交叉试验的安慰剂,mometasone糠酸盐(800μg /天),每个给定的4周,洗脱期6周,进行与COPD受试者只接受支气管扩张剂治疗。肺活量的测试、症状评分、慢性呼吸道疾病问卷(CRQ)和诱导痰液进行治疗之前和之后的每一个阶段。
结果:九十五名患者招募了60是随机的。整体没有治疗相关的变化在1秒用力呼气量(FEV1)、总CRQ或痰特征。分层到tertiles基线嗜酸性粒细胞计数后,净post-bronchodilator FEV的改善1逐步增加mometasone与安慰剂比较的最嗜酸性tertile最少。post-bronchodilator FEV均值变化1与与安慰剂相比mometasone tertile最高为0.11 (95% CI 0.03 - 0.19)。这种提高并不与痰嗜酸性粒细胞计数下降有关。
结论:增加痰嗜酸性粒细胞计数post-bronchodilator FEV的改善有关1在慢性阻塞性肺病治疗吸入mometasone之后,但改善不是减少痰嗜酸性粒细胞计数。
- 慢性阻塞性肺病,慢性阻塞性肺疾病
- CRQ、慢性呼吸道疾病问卷
- ECP,嗜酸性阳离子蛋白
- FEV1,在1秒钟用力呼气量
- FVC、用力肺活量
- 引发,白介素8
- 呜咽,呼吸急促
- 移行细胞癌,细胞总数
- 血管、视觉模拟评分
- 慢性阻塞性肺疾病
- 痰液嗜伊红血球过多
- 吸入糖皮质激素
- mometasone
来自Altmetric.com的统计
- 慢性阻塞性肺病,慢性阻塞性肺疾病
- CRQ、慢性呼吸道疾病问卷
- ECP,嗜酸性阳离子蛋白
- FEV1,在1秒钟用力呼气量
- FVC、用力肺活量
- 引发,白介素8
- 呜咽,呼吸急促
- 移行细胞癌,细胞总数
- 血管、视觉模拟评分
使用吸入糖皮质激素在稳定的慢性阻塞性肺疾病(COPD)仍然是有争议的。1慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)和国家临床卓越研究所(NICE)的指导方针建议他们应该留给患者严重的慢性阻塞性肺病和频繁的发作。2,3
糖皮质激素是非常有效地修改嗜酸性在哮喘气道炎症,4,5但是他们有较少的证据表明,减少中性粒细胞炎症,主要见于慢性阻塞性肺病。6最有效的一种可能性是,糖皮质激素是COPD气道嗜酸性患者炎症反应。我们7和其他人8表明,受试者有痰嗜酸性粒细胞(non-squamous细胞> 3%)有更大的进步在1秒用力呼气量(FEV吗1)和健康状况用短疗程的口服强的松与安慰剂相比。吸入型皮质类固醇激素的响应是否同样存在嗜酸性粒细胞的炎症反应相关还不清楚。识别的生物标志物可以区分COPD患者可能会受益于吸入皮质类固醇治疗将是一个有用的指南在这种疾病的管理。
我们已经进行了双盲,安慰剂对照,交叉研究调查痰嗜酸性粒细胞计数之间的关系和响应与吸入激素治疗6周mometasone糠酸盐。
方法
主题与慢性气流梗阻的症状和post-bronchodilator FEV1< 70%的预测,FEV的比例1用力肺活量(FVC) < 70%是从呼吸道诊所招募。FEV都没有明显的改善1200年之后μg吸入舒喘灵(< 15%或,如果FEV1< 1.2 l, < 200毫升的改进)。受试者排除如果他们有哮喘的临床诊断,儿童呼吸系统疾病的历史,变化症状与感染无关,历史的急性喘息,呼吸困难或恶化与过敏原有关,或恶化在6周的试验条目。主题定期口服糖皮质激素被排除在外。吸入或口服糖皮质激素停止随机前至少1个月。受试者退出这项研究如果他们有一个温和的恶化需要吸入糖皮质激素或抗生素,严重恶化需要口服糖皮质激素,或严重的并发疾病。
这项研究是由当地研究伦理委员会批准,所有科目给书面知情同意。
研究设计
的研究是一个随机,双盲,安慰剂对照,交叉设计。受试者随机接受mometasone糠酸盐800μg每天一次和安慰剂管理通过Twisthaler以随机的顺序每6周(先灵葆雅、英国)。治疗时期之前4星期磨合过程和分离4周冲刷时期。受试者参加了四次,12小时后最后一剂研究药物。他们看到在同一时间至少6小时后他们最后一次剂量的支气管扩张剂和24小时后的最后剂量长期代理β2受体激动剂。在初始访问的细节的吸烟,治疗,过敏性和儿童呼吸道历史得到和血液被送往评估外周血嗜酸性粒细胞计数,总免疫球蛋白E和拉斯特测试(Ig)Dermatophagoides pteronyssinus猫的皮毛,和草花粉。每一次访问太阳系时,以下进行:(1)症状评分使用100毫米视觉模拟量表从无症状到史上最糟糕的症状为呼吸困难、咳嗽、痰液生产和喘息;(2)吸入沙丁胺醇200μg;前后肺量测定法(3)慢性呼吸道疾病问卷(CRQ);9和(4)痰诱导。痰是诱导和加工如前所述。10
中介的测量
痰白介素8 (IL)测量使用ELISA(英国Pharmingen)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)测量使用fluoroimmunoassay(法玛西亚,米尔顿凯恩斯,英国),并使用radioenzymic测定组胺测定。我们有这些化验痰上层清液的分析进行验证。8日,11
分析的数据
主要结果post-bronchodilator FEV的变化1与安慰剂比较,和总CRQ mometasone之后。次要结果措施个人CRQ域,症状评分,痰的特点。时期和秩序影响的评估是通过比较的主要结果之前,每个处理阶段(参观1和访问3)和每次治疗前(mometasone与安慰剂)配对t测试。评估痰嗜酸性粒细胞计数之间的关系和主要结果,受试者被分为tertiles基线痰嗜酸性粒细胞计数。这项研究是动力> 80%的几率在5%水平的检测100毫升的差异FEV的变化1在tertiles,假设在100毫升的标准差。12受试者随机但没有完成这项研究包含在一个意图治疗的基础上。受试者退出在冲刷阶段被分配的净变化为零第二个治疗阶段,在治疗阶段,受试者退出被分配一个改变组以下两个标准偏差为治疗阶段的结果变量。所有数据分析使用一款统计软件版本13。改善后的结果变量mometasone与安慰剂比较被评估使用配对t测试和主题特征差异tertiles比较用方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯测试参数和非参数数据,分别。
事后分析如下:(1)之间的关系总IgE,外周血嗜酸性粒细胞计数和痰ECP浓度主要结果通过同样的分层研究对象为tertiles这三个参数;(2)吸烟状态之间的关系和以前的皮质类固醇的使用主要结果;和(3)研究重新分析只包括那些受试者完成了这项研究。所有报告正反p值。
结果
九十五的受试者招募了60是随机的。十二56个受试者服用吸入糖皮质激素在招聘开发温和发作在皮质类固醇撤退后的试车期和15发达支气管扩张剂可逆性随机。三个科目后退出了研究冲刷时期mometasone治疗和安慰剂后5。三退在第二个治疗阶段,两个同时接收mometasone和一个而接受安慰剂(图1)。
从招聘完成研究途径。
治疗期间或顺序不影响预处理值或痰嗜酸性粒细胞计数的变化或主要结果变量。平均差(95% CI) post-bronchodilator FEV之间1和总CRQ每次治疗前阶段(参观1v访问3):0.01 (0.04−0.05;p = 0.8)和0.01(−0.16到0.18;p = 0.9),每次治疗前(mometasonev安慰剂):0.04 (0.01−0.09;p = 0.12)和0.12(−0.18到0.31;分别p = 0.36)。同样,痰液嗜酸性粒细胞计数每个处理阶段之前没有明显不同(p = 0.24)或治疗(p = 0.8)。
组几何平均数mometasone后痰液嗜酸性粒细胞计数减少从2.20%提高到1.58%,但这种变化没有明显不同的变化在安慰剂(2.32%至1.96%;1.17倍下降后mometasone与安慰剂相比(95% CI 0.7 - 1.4), p = 0.38,表1)。没有其他重大改变痰细胞计数或痰中介浓度(表1)。
意味着mometasone配对差别和安慰剂治疗的变化主要结果整个组:post-bronchodilator FEV10.04 l (95% CI 0.03−0.11;p = 0.24)和CRQ总−0.025 (95% CI 0.23−0.18;p = 0.8)。
分层在tertiles基线嗜酸性粒细胞微分细胞计数,受试者的年龄,都有很好的匹配性、吸烟史、特异反应性并没有显著差异基线呼吸量测定法或全部CRQ(表2),外周血嗜酸性粒细胞计数和总最嗜酸性tertile免疫球蛋白e浓度较高(p < 0.05)。有一个进步的增加意味着mometasone和安慰剂的区别从最到最嗜酸性tertiles post-bronchodilator FEV的改变1和总CRQ(图2)。post-bronchodilator FEV均值变化1在最高tertile mometasone与安慰剂相比0.11 l(95%可信区间0.03到0.19;p = 0.02)。同样,pre-bronchodilator FEV的改善1只是观察到这些学科tertile最高(0.096 l (95% CI 0.00 - 0.19);p = 0.05)。没有显著改善总CRQ或在任何其他次要结果措施tertiles(图2,表3)。没有显著降低痰液嗜酸性粒细胞计数两tertiles最高的基线嗜酸性粒细胞计数和最低tertile痰嗜曙红细胞计数增加后mometasone与安慰剂相比,虽然这代表一个非常小的变化绝对痰嗜酸性粒细胞计数这组(表3)。
意味着(SE)绝对post-bronchodilator增加1秒用力呼气量(FEV1)和慢性呼吸道疾病问卷(CRQ)总分后每个tertile mometasone与安慰剂相比。* p < 0.05(配对t测试)。有改善后mometasone在每组与安慰剂比较。
下面的事后分析。(1)我们重新分析研究分层受试者tertiles定义基准总IgE,外周血嗜酸性粒细胞计数,痰项目。post-bronchodilator FEV的改善1mometasone后与安慰剂相比是最高的在这些学科的最高tertile所有这些措施,但这种改进不具备统计学意义(表4)。没有显著改变总CRQ任何tertiles(数据没有显示)。(2)均值post-bronchodilator FEV的改善1并没有显著增加在这些受试者前或从不吸烟者(0.06 l (95% CI 0.21−0.14);p = 0.15)或当前吸烟者(−0.03 l (95% CI 0.16−0.11);p = 0.7),之间没有显著差异,或从不吸烟者和吸烟者(平均差0.08 l (95% CI 0.08−0.24);p = 0.3)。没有吸烟状态之间的关系和总CRQ或先前的皮质类固醇的使用和任何的主要结果(数据未显示)。(3)我们重新分析数据只包括那些49受试者完成了研究。这些课程又分为tertiles基于基线痰嗜酸性粒细胞计数。结果非常类似于平均改善post-bronchodilator FEV意向处理分析1mometasone后与安慰剂比较的0.11 l(95%可信区间0.002到0.21;p = 0.046)。
讨论
我们已经表明,与稳定的中度和重度COPD受试者,有一个小但在post-bronchodilator FEV显著改善1在较高的受试者基线痰嗜酸性粒细胞计数。这种提高并不伴有痰液嗜酸性粒细胞计数下降或改变任何其他痰嗜酸性或中性粒细胞炎症的标志。
我们的研究结果表明,系统性和吸入糖皮质激素对慢性阻塞性肺病微分对气道炎症的影响。在这项研究中吸入皮质类固醇治疗气道嗜酸性不修改炎症反应在整个组与安慰剂相比,然而,在我们以前的报告在一群相似的COPD患者,强的松引起痰液嗜酸性粒细胞计数明显降低。8这表明,在COPD气道炎症吸入激素治疗相对不敏感。
的确,有显著增加(尽管小)痰中嗜酸性粒细胞计数tertile最少的嗜酸性粒细胞的炎症反应在基线mometasone与安慰剂相比。口腔与吸入糖皮质激素的影响之间的差异可能反映了不同剂量或者网站的行动。系统性皮质类固醇可能会对小气道炎症发挥更大的作用,这是不太容易吸入疗法,和系统性皮质类固醇也抑制骨髓嗜酸性粒细胞生产。
我们的研究支持了痰嗜酸性粒细胞计数的角色识别那些可能受益于吸入糖皮质激素。然而,吸入皮质激素无法调节的嗜酸性粒细胞的炎症反应问题的重要性的嗜酸性粒细胞稳定COPD的发病机制。缺乏影响嗜酸性粒细胞的炎症反应在慢性阻塞性肺病吸入糖皮质激素是一致的发现。5,13 -16两个研究显示一个小减少痰中性粒细胞计数13日,17和一个submucoasl肥大细胞数量的减少。14路易等肥大细胞激活增加报道的一个子集,COPD患者有痰嗜酸细胞增多症18但是我们没有发现关联组胺浓度和基线痰嗜酸性粒细胞。因此,肥大细胞的作用在慢性阻塞性肺病的炎症反应尚不清楚。
有一个很大的兴趣的作用长期吸入激素治疗慢性阻塞性肺病。定期与吸入糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺病稳定不改变长期肺功能下降19 -22有相互矛盾的证据是否吸入型皮质类固醇激素改变死亡率。23日,24但是,它们的数量减少发作,改善健康状况有些严重慢性阻塞性肺病的人。21日,25 -27一个重要的问题是这些相对较小的长期利益都是局限于一个确定的子群的病人。有趣的是,在患者吸入fluticasone恶化频率少那些应对短期内比无强的松治疗。28日,29日因此,感兴趣的,而mometasone没有修改痰嗜酸性粒细胞,不过有一个小但在post-bronchodilator FEV显著增加1在最嗜酸性tertile。也因为痰嗜酸细胞增多症与肺功能的改善有关强的松,片刻后气道嗜酸性的炎症反应可能仍然可能允许皮质类固醇疗法针对人口尤其是长期受益。这种方法已经被应用于哮喘,在管理策略旨在正常化痰嗜酸性粒细胞计数,有一个显著的减少严重恶化。30.类似的方法是否会同样成功的慢性阻塞性肺病需要解决。
批评之一痰诱导气道炎症的评估是,它需要熟练的技术支持。因此有吸引力的考虑选择非侵入性的措施。重要的是,我们发现血清总IgE和外周血嗜酸性粒细胞计数增加在这些学科中最高的tertile基线痰嗜酸性粒细胞计数。因此我们重新分析数据,以评估这些措施和痰ECP浓度是否也可以识别那些应对吸入型皮质类固醇激素。尽管改善肺功能在这些学科最好的最高tertile所有这些措施,这种改善不显著,不如这些学科高基线痰eosinopil计数。因此本研究进一步支持痰嗜酸性粒细胞计数的角色在COPD患者的管理,但是我们没有发现外周血的另一个标志。
我们研究的一个缺点是,我们可能已经招募了一批COPD患者谁会预测糖皮质激素反应不佳,因此我们可能低估了mometasone的有益作用。特别是,我们的课程没有历史暗示哮喘和支气管扩张剂反应不显著的短效支气管扩张剂两次。此外,我们排除了那些有恶化后试车期间吸入皮质类固醇撤退。这组很可能包括那些有更多的皮质类固醇的COPD患者反应疾病。有趣的是,对吸入糖皮质激素的反应没有明显与吸烟有关的地位。
总之,我们发现高痰嗜酸性粒细胞计数并确定小组的COPD患者应对吸入糖皮质激素的肺功能。这个好处是小而不是嗜酸性与修改相关联的气道炎症,形成鲜明对比,我们发现口服强的松,早些时候显示一定程度的抵抗吸入皮质类固醇在慢性阻塞性肺病。还需要进一步的研究来探讨诱导痰的作用作为一个预测长期吸入糖皮质激素反应,特别是,它的价值在指导使用皮质类固醇疗法减少慢性阻塞性肺病急性加重。
确认
作者感谢药剂科,Glenfield医院随机和分配药品和免疫学,莱斯特大学医院嗜酸性阳离子蛋白的测量。
引用
脚注
来自英国先灵葆雅的由一种无限制的补助金
相互竞争的利益:Drs布拉德,Pavord Brightling收到先灵葆雅的一种无限制的补助金来支持本研究。没有其他作者有一个相互竞争的利益。
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