文摘gydF4y2Ba
研究利用基因隔离有限的遗传变异可能是有用的在慢性阻塞性肺疾病(COPD)基因,但迄今还不够。之间的关联在候选基因单核苷酸多态性(snp),在COPD肺功能基因的分离进行了研究。gydF4y2Ba
与全球倡议91例慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺病(黄金)阶段≥1,延长血统的成员包括6175人的基因研究在孤立的种群研究中,32 13个候选基因单核苷酸多态性进行分析:disintegrin和metalloprotease域33基因(gydF4y2BaADAM33gydF4y2Ba),改变增长factor-β1基因(gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba),矩阵metalloprotease-1基因(gydF4y2BaMMP1gydF4y2Ba),gydF4y2BaMMP2gydF4y2Ba,gydF4y2BaMMP9gydF4y2Ba,gydF4y2BaMMP12gydF4y2Ba、组织抑制剂metalloprotease-1基因(gydF4y2BaTIMP1gydF4y2Ba),表面活性剂蛋白A1基因(gydF4y2BaSFTPA1gydF4y2Ba),gydF4y2BaSFTPA2gydF4y2Ba,gydF4y2BaSFTPBgydF4y2Ba,gydF4y2BaSFTPDgydF4y2Ba谷胱甘肽S-transferase P1基因(gydF4y2Ba问题gydF4y2Ba),血红素加氧酶1基因(gydF4y2BaHMOX1gydF4y2Ba)。他们的关系在1 s (FEV用力呼气量gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),吸气(IVC)和FEV至关重要的能力gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/印度河流域文明使用限制最大似然线性混合模型,研究了占谱系结构。重要的关联复制一般Vlagtwedde /弗拉尔丁恩研究。gydF4y2Ba
六个单核苷酸多态性gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba,gydF4y2BaSFTPA1gydF4y2Ba,gydF4y2BaSFTPA2gydF4y2Ba和gydF4y2BaSFTPDgydF4y2Ba明显与FEV吗gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/与黄金阶段受试者的印度河流域文明≥1慢性阻塞性肺病。两个单核苷酸多态性gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba(C T替换-509核苷酸替换亮氨酸10和脯氨酸(Leu10Pro)), Leu50ValgydF4y2BaSFTPA1gydF4y2Ba和Ala160ThrgydF4y2BaSFTPDgydF4y2Ba显示证据暗示FEV的协会gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/与黄金阶段受试者的印度河流域文明≥2慢性阻塞性肺病。的gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba关联复制在黄金阶段≥2例从Vlagtwedde /弗拉尔丁恩人口,具有类似大小的影响。gydF4y2Ba
结果表明:遗传隔离可以用来确定肺功能的基因,可以被复制在慢性阻塞性肺病病人从一个独立的人口。gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球第三大死因,直到2030年,预计将增加患病率gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。这种疾病有很大的个人、社会和经济影响。慢性阻塞性肺病的特点是慢性气道炎症和气道重构的不完全可逆的气流限制。因为并不是所有吸烟者发展慢性阻塞性肺病,遗传易感性必须扮演一个角色在这种疾病的发展,除了环境因素。遗传因素对慢性阻塞性肺病研究十分困难,因为慢性阻塞性肺病是一种疾病,成为临床体现只有在后世,当父母的COPD患者已经死亡,他们的孩子可能是太年轻清单气道阻塞。这限制了选择执行家庭遗传研究。此外,已发表的研究经常使用各种疾病状态的定义,这使得它很难比较他们的结果。因此,它是有意义的选择一个健壮的表型为COPD的定义,如肺功能水平,可以更容易地对比研究。此外,低水平的肺功能是死亡率的预测由于慢性阻塞性肺病gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
另一个复杂因素在慢性阻塞性肺病的遗传学是研究慢性阻塞性肺病是一个复杂的遗传特征,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba多,可能相互作用,遗传和环境因素有关。因此,有优势试图识别风险基因在基因和环境相对均匀,如孤立的种群基因,遗传变异是减少由于小数量的创始人和漂移gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。然而,这些过程提出的问题是否发现可以外推到一般人群。之前的仿真研究表明,该情况的常见变异的频率> 1%gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,但没有经验证据是可用的。gydF4y2Ba
候选基因研究慢性阻塞性肺病患者的气流限制水平确定作为孤立的种群遗传研究的一部分(控制)的研究,在一个年轻的基因进行孤立的人口从荷兰西南部。所有患者使用32组13个候选基因单核苷酸多态性(snp)对慢性阻塞性肺病,选择基于他们之前出版协会与慢性阻塞性肺病、肺功能、肺功能下降,因为在一般人群。广泛的系谱信息收集,导致一个非常庞大而复杂的血统的6175个成员。最后,1390年白种人从一般荷兰人口进行了研究,包括351名慢性阻塞性肺病患者,为了建立是否目前的发现可以被复制在普通人群中。在这两项研究,调查了疾病的严重程度,是否反映在肺功能降低,是建立COPD基因的影响。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
本研究控制计划的一部分gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。控制计划是建立在最近遗传孤立的人口来自荷兰的西南部分,成立于18世纪中期由∼150个人和基因分离,直到二十世纪中叶。人口现在包括∼20000居民在八个邻近社区。控制计划的参与者通常是相关的gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba多行血统,天生的gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba多个血缘的循环gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
主题与慢性阻塞性肺病general-practitioner-diagnosed被邀请到研究中心进行肺量测定法,完成一份调查问卷gydF4y2Ba11gydF4y2Ba。肺量测定法是由训练有素的肺研究技术人员使用pneumotachograph (Viasys、邮件、荷兰;以前Jaeger肺量测定法系统)。用力呼气量预测的值在1 s (FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba使用调整Quanjer)计算gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba方程对于高加索的学科。DNA分离血液使用Puregene®DNA纯化试剂盒(Gentra, Inc .,明尼阿波利斯,美国)。所有的参与者给书面知情同意。gydF4y2Ba
为了验证控制研究的结果在一般人群中,横截面数据从general-population-based Vlagtwedde /弗拉尔丁恩队列。收集问卷,肺量测定的结果和DNAgydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。在这项研究中,351名受试者被选中时,根据全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)标准,与黄金阶段≥1 COPD在最后1989/1990的调查,其中167年黄金期≥2慢性阻塞性肺病gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
基因分型gydF4y2Ba
候选基因单核苷酸多态性的肺功能和慢性阻塞性肺病,基于他们之前发表重要的关联,是基因分型(表1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。选中的snp要么是最重要的单核苷酸多态性在先前的研究中,标记基因的单核苷酸多态性,或单核苷酸多态性与一个已知功能基因表达或功能影响。基因分型是使用应用生物系统公司执行TaqMan®SNP基因分型检测(应用生物系统公司、河畔Nieuwerkerk德艾塞尔河,荷兰)。序列的引物和探针的要求。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
为了分析谱系数据,使用测量的是基因型(MG)的方法gydF4y2Ba33gydF4y2Ba模型量化特征gydF4y2Ba
在哪里gydF4y2BaygydF4y2Ba我gydF4y2Ba的表型是吗gydF4y2Ba我gydF4y2Ba个人,gydF4y2BaggydF4y2Ba矢量标记基因型的研究下,gydF4y2BakgydF4y2Ba标记基因型效应,gydF4y2BacgydF4y2BaijgydF4y2Ba的值gydF4y2BajgydF4y2Ba协变量或固定效应对个人gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2BajgydF4y2Ba估计的gydF4y2BajgydF4y2Ba固定效应和协变量gydF4y2BaGgydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BaegydF4y2Ba我gydF4y2Ba分别随机添加剂多基因和残留的影响。随机效应假定服从多元正态分布的意思是零。方差的定义是Φσ多基因的影响gydF4y2BaGgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,Φ矩阵和σ的关系gydF4y2BaGgydF4y2Ba2gydF4y2Ba由于多基因的加性遗传方差。剩余随机效应的方差的定义是IσgydF4y2BaegydF4y2Ba2gydF4y2Ba,我是单位矩阵和σgydF4y2BaegydF4y2Ba2gydF4y2Ba剩余方差。gydF4y2Ba
自从谱系分析下很大,快全基因组协会迅速使用混合模型和回归(语法)充分逼近毫克的方法是使用gydF4y2Ba34gydF4y2Ba。语法由快虽然保守的测试在筛选阶段,跟进完整MG的分析通过放松的多态性筛查意义阈值(p < 0.1)。所有使用ASReml v2.0涉及谱系进行了分析gydF4y2Ba35gydF4y2Ba一个包,使用限制最大似然线性混合模型分析。这是一个合资企业新南威尔士的生物识别技术项目主要产业部门(橙色、澳大利亚)和生物数学洛桑大学的研究(英国哈)。统计学家在英国和澳大利亚合作的发展。gydF4y2Ba
显著的关联进行了测试使用线性回归分析在Vlagtwedde /弗拉尔丁恩人口。所有的分析都调整的年龄、身高和性。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
人口控制研究gydF4y2Ba
总共有157人被诊断出患有慢性阻塞性肺病的全科医生是确定的。91年确诊COPD的肺量测定的措施,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba主题与黄金阶段≥1慢性阻塞性肺病(FEV的定义gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/吸气肺活量(IVC) < 70%)gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。其余的对象不能被定义为慢性阻塞性肺病和根据他们的肺量测定的结果,因此,排除在分析之外。这些91年的家族关系主题确定更大的控制研究数据库。这导致大量扩展谱系结构的6175个成员。慢性阻塞性肺病的控制人口的特点和Vlagtwedde /弗拉尔丁恩复制队列如表2所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
协会与肺功能参数控制基因,在Vlagtwedde /弗拉尔丁恩和复制gydF4y2Ba
在研究基因单核苷酸多态性的影响预测FEV百分比gydF4y2Ba1gydF4y2Ba印度河流域文明,FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba/印度河流域文明与黄金阶段第一分析了91例慢性阻塞性肺病≥1。没有一个单核苷酸多态性与预测FEV比例有关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba印度河流域文明。六个单核苷酸多态性改变增长factor-β1基因(gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba),表面活性剂蛋白A1基因(gydF4y2BaSFTPA1gydF4y2Ba),gydF4y2BaSFTPA2gydF4y2Ba和gydF4y2BaSFTPDgydF4y2Ba明显与FEV吗gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/印度河流域文明(表3gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。这些关联在受试者从Vlagtwedde /弗拉尔丁恩复制队列与黄金阶段≥1慢性阻塞性肺病(数据未显示)。gydF4y2Ba
此外,在研究基因单核苷酸多态性的影响进行了分析使用一个更严格的慢性阻塞性肺病的定义,即≥= 2(定义为FEV黄金阶段gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/ < 70%,FEV的印度河流域文明gydF4y2Ba1gydF4y2Ba< 80%的pred)。这导致在控制人口67例。在这些主题,两个单核苷酸多态性gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba(胸苷胞嘧啶替换在-509 (-509 c > T)和核苷酸替换的亮氨酸10脯氨酸(Leu10Pro)), Leu50ValgydF4y2BaSFTPA1gydF4y2Ba和Ala160ThrgydF4y2BaSFTPDgydF4y2Ba显示证据暗示FEV的协会gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/印度河流域文明(p < 0.10)(表3所示gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)。的gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba-509 c > T和Leu10Pro协会被复制在黄金阶段≥2主题从Vlagtwedde /弗拉尔丁恩人口(n = 167)、和类似的效果大小(见表3gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
目前的研究是第一个使用孤立的人口分析遗传基因对COPD的肺功能水平的影响。有趣的是,显著影响慢性阻塞性肺病候选基因的单核苷酸多态性被发现严重的慢性阻塞性肺病、肺功能评估与COPD受试者,尽管目前的研究人口很小。目前的结果表明,FEV的水平gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/印度河流域文明,气道阻塞的措施,在建立COPD是受遗传影响的。这意味着,即使在慢性阻塞性肺病患者表型,可以确定基因型与疾病严重程度相关。这是临床重要的由于低肺功能已被证明在慢性阻塞性肺病预测死亡率,不仅在普通人群中,而且在慢性阻塞性肺病患者gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
的gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba单核苷酸多态性与FEV有关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/印度河流域文明以前在目前的人口与发展相关的慢性阻塞性肺病或FEV较低gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba/ VC在几个gydF4y2Ba17gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,但并不是所有的先前的研究gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba。目前的结果(在基因分离和普通人群)因此确认前研究涉及到的角色gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba气流强度的限制。的gydF4y2BaSFTPA1gydF4y2Ba和gydF4y2BaSFTPDgydF4y2Ba单核苷酸多态性与慢性阻塞性肺病相关gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba。现在首次显示,这些snp可能在严重的慢性阻塞性肺病也扮演了一定的角色。这是合理的,因为在气液界面和蛋白质表面活性剂降低表面张力,因此,降低肺泡崩溃期间到期的倾向。后者导致气道阻塞的严重程度,以FEV衡量gydF4y2Ba1gydF4y2Ba印度河流域文明。gydF4y2Ba
无显著关联的disintegrin和metalloprotease域33基因(gydF4y2BaADAM33gydF4y2Ba),矩阵metalloprotease-1基因(gydF4y2BaMMP1gydF4y2Ba),gydF4y2BaMMP2gydF4y2Ba,gydF4y2BaMMP9gydF4y2Ba,gydF4y2BaMMP12gydF4y2Ba、组织抑制剂metalloprotease-1基因(gydF4y2BaTIMP1gydF4y2Ba),gydF4y2BaSFTPBgydF4y2Ba谷胱甘肽S-transferase P1基因(gydF4y2Ba问题gydF4y2Ba)和血红素加氧酶1基因(gydF4y2BaHMOX1gydF4y2Ba)与COPD患者的肺功能水平被发现。然而,这并不意味着这些基因并不在慢性阻塞性肺病中扮演任何角色。到目前为止,没有研究分析遗传影响的严重程度在建立COPD患者气道阻塞。目前的研究表明,单核苷酸多态性gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba,gydF4y2BaSFTPAgydF4y2Ba1,gydF4y2BaSFTPDgydF4y2Ba可能是慢性阻塞性肺病的重要进展,而其他基因的单核苷酸多态性,gydF4y2Ba即。gydF4y2BaADAM33gydF4y2Ba,gydF4y2BaMMP1gydF4y2Ba,gydF4y2BaMMP2gydF4y2Ba,gydF4y2BaMMP9gydF4y2Ba,gydF4y2BaMMP12gydF4y2Ba,gydF4y2BaTIMP1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba问题gydF4y2Ba和gydF4y2BaHMOX1gydF4y2Ba很重要的,可能只是构成单核苷酸多态性在慢性阻塞性肺病的发展。gydF4y2Ba
测试的一个重要优势基因遗传孤立的人口,它提供了一个机会发现与疾病相关的基因在一个相对较小的样本容量由于同质性的增加的人口,为多发性硬化症最近发布了gydF4y2Ba39gydF4y2Ba。因此,对于较低的成本和精力,很多基因可以测试对于他们的意义造成疾病严重程度,可随后被复制在一个更大的样本。此类研究的最重要的要求是遗传隔离一般人群或特定疾病研究人群的代表。确实是这样,因为它表明,在选定的主题从一般人群慢性阻塞性肺病,协会在年轻的遗传隔离在相当一部分可以被复制。因此可以翻译研究在一般人群的遗传隔离,但正确的和比较研究的表型出现人口仍是至关重要的复制数量之间的联系。gydF4y2Ba
是不可能复制的结果的任何与黄金阶段≥1 COPD受试者的snp Vlagtwedde /弗拉尔丁恩人口。仔细调查,掌握看来黄金阶段≥1 COPD患者有更严重的慢性阻塞性肺病,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba症状,降低肺功能,比慢性阻塞性肺病患者相似的疾病阶段Vlagtwedde /弗拉尔丁恩人口。更严格的定义的慢性阻塞性肺病(黄金阶段≥= 2)Vlagtwedde /弗拉尔丁恩和控制人口了表型更好的比较。实际上,当分析受试者的黄金阶段≥2慢性阻塞性肺病Vlagtwedde /弗拉尔丁恩人口gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba单核苷酸多态性-509 c > T和Leu10Pro与FEV显著相关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/印度河流域文明,他们在黄金阶段≥2慢性阻塞性肺病患者。gydF4y2Ba
因为对象的比例,在其他慢性咳嗽,两个组别不同,分析重复使用简单线性回归模型与慢性咳嗽模型检查效果的稳定性估计。分析FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba/印度河流域文明掌握在黄金阶段≥2人口,,例如,考虑到慢性咳嗽,导致类似的回归估计的单核苷酸多态性gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba和gydF4y2BaSFTPA1gydF4y2Ba,但较小的假定值和解释方差略高,而暗示联想其他的snp消失了。慢性咳嗽的额外调整Vlagtwedde /弗拉尔丁恩黄金阶段≥2人口导致类似重要的回归估计的单核苷酸多态性gydF4y2BaTGFB1gydF4y2Ba与FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba印度河流域文明。因此,效果估计似乎稳定在黄金阶段≥2组,无论控制之间的差异特征和Vlagtwedde /弗拉尔丁恩黄金阶段≥2的人口。gydF4y2Ba
几种解释可能存在缺乏复制gydF4y2BaSFTPA1gydF4y2Ba和gydF4y2BaSFTPDgydF4y2BaSNP FEV (Met11Thr)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba印度河流域文明导致Vlagtwedde /弗拉尔丁恩黄金阶段≥2人。首先,原始控制发现这些基因可能是假阳性。实际上,多个(尽管相关)的结果,在控制单核苷酸多态性进行了研究。另一个,更多的生物,解释复制的缺乏可能是某些等位基因遗传隔离人群的患病率不同于一般人口由于遗传漂变和创始人的影响。事实上,基因型频率的gydF4y2BaSFTPA1gydF4y2BaLeu50Val SNP是两个种群之间的明显不同,但没有其他的单核苷酸多态性(表4gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。第三个解释可能是,研究人口特征之间存在的差异。控制人口有更多严重的慢性阻塞性肺病和略大于Vlagtwedde /弗拉尔丁恩COPD人群。gydF4y2Ba
此外,环境的差异可能会影响表面活性剂蛋白基因的复制数据的缺乏。基因分离人口同样的环境,相似的社会经济地位和相同的全科医生。的可能性不能排除,控制人口的COPD患者表现出慢性支气管炎和呼吸道疾病的发病率更高,而气道阻塞Vlagtwedde /弗拉尔丁恩人口可能造成肺气肿gydF4y2Ba40gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba42gydF4y2Ba。分别需要进一步的研究,以评估这些现象,因为计算机断层扫描是必要的,不能用于病人的任何礼物。gydF4y2Ba
总之,目前的研究提供了两个重要的消息。首先,重大发现snp对慢性阻塞性肺病的严重程度的影响,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba建立COPD患者的肺功能水平,在一个相对较小的基因分离人口大谱系结构。其次,两个关联复制在慢性阻塞性肺病患者从普通人群中选择,条件是他们的表型相似。这些研究结果非常重要,因为更严重气道阻塞与慢性阻塞性肺病的进展和死亡率相关。未来的研究使用这种遗传隔离应重点关注进展的慢性阻塞性肺病,因为这个群体似乎非常适合确定的遗传风险因素建立COPD气道阻塞的严重程度,可以翻译。gydF4y2Ba
支持声明gydF4y2Ba
荷兰哮喘基金会(Leusden、荷兰)资助的肺功能数据的收集(氟化钠3.4.04.041)。林祖嘉范迪门斯地分配通过荷兰哮喘基金会(NAF3.2.02.51)。孤立的种群的遗传研究计划支持由荷兰科学研究组织(海牙,荷兰;先锋格兰特蔡玫van女警)和医学系统生物学中心(荷兰莱顿)。gydF4y2Ba
感兴趣的语句gydF4y2Ba
没有宣布。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
我们感谢l .测试人员(鹿特丹伊拉兹马斯医学中心,鹿特丹,荷兰)帮助现场物流和DNA集合,和m .即使t . van Hoogdalem j . Post a . Verbokkem和k Vink-Klooster(所有格罗宁根大学医学中心,格罗宁根大学,格罗宁根,荷兰)收集肺功能的数据。我们要感谢p . Veraart h . Kornman和大肠Boeren(所有鹿特丹伊拉兹马斯医学中心)为他们的贡献的研究。我们要感谢所有的参与者在孤立的种群遗传研究(控制)为他们的合作研究,以及全科医生,使这项工作成为可能。所有的控制研究的研究助理在数据收集承认对他们的帮助。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2008年4月9日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2009年8月28日。gydF4y2Ba
- ©人期刊有限公司gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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