文摘
吸入型皮质类固醇激素的作用在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的管理仍然是有争议的。本研究的目的是评估是否痰嗜酸性粒细胞(定义为嗜酸性粒细胞≥3%)预测临床受益于吸入激素治疗患者与吸烟有关的临床稳定的严重慢性阻塞性肺病。
连续四十努力呼吸困难患者(平均年龄67岁;52 pack-yr吸烟史;post-bronchodilator在一秒用力呼气量(FEV1预测)< 60%,符合严重与吸烟有关的慢性气流限制)登记。受试者接受吸入安慰剂其次是吸入布地奈德(Pulmicort Turbuhaler®1600天µg·−1),每个给定的4周。虽然治疗单盲(主题),痰液细胞计数之前和之后的治疗干预措施是双盲,因此消除偏见。结果变量包括肺量测定法,生活质量评估和6分钟步行试验。
痰液嗜伊红血球过多出现在38%的受试者。在这些布地奈德治疗嗜酸性粒细胞计数和正常化,相比安慰剂治疗,导致临床上显著改善呼吸困难领域的特定疾病慢性呼吸道问卷(0.8与0.3)和一个小但post-bronchodilator显著改善肺量测定法(FEV1100毫升与0毫升;p < 0.05)。
总之,预计短期痰嗜酸细胞增多症临床受益于大剂量吸入激素治疗严重慢性阻塞性肺疾病患者的稳定。
吸入激素(ICS)的作用在管理稳定的慢性阻塞性肺疾病(COPD)仍然是有争议的1,2。几家大型的结果,多中心随机对照试验3- - - - - -7表明可能有一个小的临床受益ICS治疗,尤其是在患者更严重的疾病。然而,尽管缺乏令人信服的证据的使用,许多慢性阻塞性肺病患者治疗与常规ICS治疗8。慢性阻塞性肺病是异构的9,10,有可能是子组的患者将受益于ICS治疗。这样的好处很可能在表型组将丢失,当大型随机对照试验的数据分析在一个异构的研究人群。
到目前为止,没有有用的临床反应预测ICS治疗慢性阻塞性肺病患者已被确认11,12。考虑到先前的研究显示,预计短期痰嗜酸细胞增多症临床受益强的松(或强的松)治疗慢性阻塞性肺病患者13,14,目前的作者推断,也可能是一个有效的预测痰嗜酸细胞增多症的临床受益ICS治疗。因此,本研究的目的是确定是否痰嗜伊红血球过多(在本研究中定义为嗜酸性粒细胞≥3%)是有用的在预测临床受益于高剂量布地奈德治疗(800每天两次µg),给出4周,患者与吸烟有关,临床稳定的严重慢性阻塞性肺病。
主题、方法和研究设计
主题
呼吸诊所的三个大学中心,44岁的成年人,医生诊断为慢性阻塞性肺病15和以下特点是连续招募。所有受试者≥40岁,现任或烟≥20 pack-yrs,努力呼吸困难和严重慢性阻塞性肺病(慢性阻塞性肺疾病的全球倡议阶段II或III) post-bronchodilator显示在一秒用力呼气量(FEV1)/缓慢的肺活量(SVC) < 70%, FEV1< 60%的预测。部分post-bronchodilator气流可逆性不是排除标准自该研究的目的是探讨痰嗜伊红血球过多的预测价值。受试者舒喘灵治疗或ipatropium稳定;没有使用吸入糖皮质激素或强的松≥2个月。这项研究是每个学习网站的研究伦理委员会批准,所有受试者参与研究之前给书面知情同意。
研究设计
这是three-centre研究中,与顺序安慰剂之后,布地奈德治疗交叉试验。治疗单盲(主题)的时候,偏见是通过双盲的诱导痰细胞计数分析为基础。有五或六早上访问,访问2 h内1。第一次访问,主题特征进行记录(包括肺量测定法、生活质量、6分钟步行试验和诱导痰检查),受试者被要求继续预研吸入支气管扩张剂根据需要(s),并记录下他们的使用,再加上症状,日记卡。步行测试是在第二和第三次重复,在7天内以确保其最佳性能。在访问3,肺量测定法和诱导痰检查是重复和受试者开始吸入安慰剂Turbuhaler®(阿斯利康,隆德,瑞典),两个地吸入每天两次,4周。在访问4这个治疗,是改变吸入布地奈德(Pulmicort Turbuhaler®;阿斯利康),400µg,两个病人每天两次(每日总剂量1600µg) 4周。最后,在访问5,在这些受试者愉快,强的松30毫克每日给出14天。预处理和post-bronchodilator FEV的测量结果16分钟步行试验的测试和生活质量评估,诱导痰细胞计数后被重复这些访问和强的松治疗。
方法
治疗期间分配隐藏于主题的研究。药物是由阿斯利康(阿斯利康公司,米西索加,,加拿大),被医院药房独立包装和标签。安慰剂Turbuhalers®是相同的外观和标签Pulmicort Turbuhalers®,所以患者无法确定治疗分配。在每个治疗周期的开始,每个主题给出了一个新的编码Turbuhaler®;必要时他们吸入技术检查和纠正。在每个治疗周期,研究药物返回和合规监控通过计算剩余的数量Turbuhaler®剂量。
主题特征被问卷调查记录。努力呼吸困难与医学研究委员会评估呼吸困难16。皮肤过敏测试使用修改后的刺执行技术17常见的过敏原提取物和正面和负面的控制。预处理和post-salbutamol FEV(400µg)1、SVC和吸气量测量(IC)据美国胸科学会规范18拒绝后,吸入β-agonists或溴化ipratropium≥6 h。测量获得的访问1被记录为基准。支气管扩张剂可逆性FEV时被认为是礼物1增加了200毫升,从预报值> 10%11。针对疾病的慢性呼吸道的生活质量评估测量问卷(CRQ)19。巴西和法裔加拿大人的中心,之间的文化适应问卷的开发和验证根据标准标准20.。CRQ测量四个领域(呼吸困难,疲劳,情绪和掌握,使用级李克特量表)和全球CRQ得分来自于四个领域的总和。的最小变化表明临床上重要的好处是在全球得分2分,在每个域得分0.5分。6分钟步行试验的测试是根据标准化执行的协议21在第一个三个访问控制可能的学习效果;最长的距离走在这些访问被用作基线测量22。与正常或高渗盐水诱导痰液,然后用二硫苏糖醇从咯血和治疗选择使用Pizzichini和同事的方法13,23。色彩,是检查和台盼蓝细胞生存能力,鳞状细胞污染,血球计,总细胞数和微分赖特彩色cytospins细胞计数。正常细胞数量来自贝尔达et al。24。正常的嗜酸性粒细胞的分界点是≤2%,这通常表明改进与类固醇治疗≥3%13。痰液细胞计数在访问1和2是重复的(内部类相关系数0.9)和细胞计数获得访问2被记录为基准。质量保证之间被interobserver重复性评估研究中心,> 0.9。
分析
在之前的研究中13目前集团证实,18个受试者的样本大小是严重慢性阻塞性肺病,嗜酸性粒细胞有或没有被充分的检测在统计上有显著差异的呼吸困难评分,生活质量和FEV1测量后强的松治疗。使用数据从这个研究中,作者计算先天的样本大小40主题将提供足够的力量(≥80%)检测200毫升的最低限度重要的区别(sdFEV 300毫升)1本研究治疗组之间。
描述性统计是用来概括研究患者的基线特征。结果表示为±sd如果数据是正态分布,中位数(四分位距)如果数据被非正态分布的。重复测量方差分析被用来测试治疗对因变量的影响,事后分析用于识别重要的来源变化当礼物。所有的比较都是双尾和p值< 0.05被认为是重要的。
结果
44岁的受试者中研究中,四个被排除在最终分析;两个发达感染性急性加重在研究过程中,一个是不一致的治疗,一个死于急性冠状动脉血栓形成(尸检证实)安慰剂治疗。的基线特征剩余40受试者分层的痰液嗜酸性粒细胞计数(表1所示⇓和2⇓)。15例(38%)受试者≥3%,痰嗜酸细胞增多症,更容易被男性和更大程度的慢性气流限制相比,患者没有痰嗜酸性粒细胞。没有在其他痰两组之间的特征差异。痰液嗜酸性粒细胞没有预测的存在特异反应性或支气管扩张剂的可逆性;16例(40%)受试者支气管扩张剂可逆性pred > 10%, 4个(10%)> 15% pred(图。1⇓)。
布地奈德治疗的影响痰嗜酸性细胞计数和non-eosinophilic组织检查(图2所示⇓)。在所有科目与痰嗜酸性粒细胞,安慰剂治疗没有效果但布地奈德减少嗜酸性粒细胞在正常范围内(p < 0.001)。嗜酸性粒细胞在受试者没有嗜酸性粒细胞仍在正常范围内后干预(表2⇑)。布地奈德治疗没有影响两组中的其他细胞类型。
布地奈德治疗临床结果变量的影响。布地奈德产生一个小但统计上显著的增加意味着和绝对post-bronchodilator FEV的变化1与安慰剂相比,在受试者痰嗜酸性粒细胞(表2⇑,图3⇓),以及在CRQ全球和呼吸困难域分数(表2⇑4、无花果⇓和5⇓)。改善CRQ呼吸困难领域得分也是临床相关。布地奈德治疗并没有引起任何显著增加post-bronchodilator SVC或IC嗜酸性和non-eosinophilic组。同时,布地奈德没有增加的距离走6分钟步行试验的测试期间。
34例(85%)受试者(13嗜酸性,21 non-eosinophilic)同意参与研究的强的松的手臂。强的松治疗导致进一步降低痰液嗜酸性粒细胞嗜酸性的< 1% (p < 0.001与基线相比)和non-eosinophilic组(图2所示⇑)和一个小额外增加CRQ全球得分(无花果3⇑- - - - - -⇑5⇑)。这达到了临床相关性与安慰剂相比与痰嗜酸性粒细胞(无花果4科目⇑和5⇑)。然而,强的松的有益效应没有显著高于与布地奈德。
作者还研究了结果在所有参与者没有归类成嗜酸性或non-eosinophilic群体。布地奈德和强的松导致显著衰减痰嗜酸性粒细胞(p < 0.01),与安慰剂相比,但无论是CRQ或FEV治疗有显著的影响1(表3⇓)。
讨论
在这项研究中,吸入布地奈德治疗1600天µg·−14周产生临床上重要和显著影响呼吸困难在日常活动中,和一个小,post-bronchodilator FEV显著改善1在受试者痰嗜酸性粒细胞较吸入安慰剂治疗≥3%。相比之下,受试者没有痰嗜酸性粒细胞没有显示从吸入布地奈德治疗中获益。这些发现表明,痰液细胞计数是一个有用的测量在慢性阻塞性肺病的临床管理。预测他们提供实质性证据表明痰嗜酸细胞增多症临床受益于大剂量吸入激素治疗。
结果与先前的出版物是一致的,这表明痰嗜酸性粒细胞是预测的临床受益或强的松龙治疗慢性阻塞性肺病患者13,14,他们扩展这个知识与高剂量ICS治疗。是一种相对常见的发现痰嗜酸细胞增多症患者的临床稳定,严重,与吸烟有关的慢性阻塞性肺病。它发生在38%的连续登记对象在当前的研究中,这类似于流行报道13,14,26在类似的群病人。不同于Brightling最近报道的结果et al。26在类似的病人一个随机、双盲、交叉试验的吸入mometasone 800µg日常和安慰剂,每个给6周,中间有一个四周冲刷期治疗。温和剂量mometasone是紧随其后的是一个小的但在FEV显著改善10.11 L只有在患者痰液嗜酸性粒细胞> 3.9%。然而,没有改善CRQ或痰嗜酸性粒细胞。后者,当考虑与减少嗜酸性粒细胞看到在目前的研究中,表明mometasone剂量及其相对效力太低有最佳效果。虽然会比识别一个预测的标志ICS的好处比痰嗜伊红血球过多容易衡量,无论是单独的特异反应性(定义为积极的过敏皮测试)和单独post-salbutamol可逆性的存在能够预测吸入布地奈德的临床受益。
当考虑这些结果的有效性,有必要看学科研究的特点,研究设计、样本大小和CRQ和FEV的结果1。主题部分β2受体激动剂支气管扩张剂可逆气流限制不被排除在外,因为它是承认COPD患者的比例展示重大post-bronchodilator可逆性(即。根据定义,他们也有哮喘)27。在老年患者,大量吸烟史和严重慢性气流的存在限制,主要临床诊断仍可能与吸烟有关的慢性阻塞性肺病,不管是否有β的一个额外的元素2受体激动剂可逆气流限制。在当前的研究中,所有参与者> 40岁,有吸烟史> 20 pack-yrs,绝大多数(> 80%)non-atopic过敏的皮肤测试,并且他们都有舒喘灵后持续性慢性气流受限的客观证据。没有舒喘灵可逆性和痰嗜酸性粒细胞,之间的关系并不一定表明痰嗜酸细胞增多症哮喘的表型特征28。作者因此认为,从临床的角度来看,大多数医生会标签这些患者与吸烟有关的慢性阻塞性肺病,不管是否也有部分β2受体激动剂支气管扩张剂可逆性。因此,很可能从目前的研究结果可以大致其他临床患者普遍稳定,并被那些参加其他门诊慢性阻塞性肺病。
研究协议开发的时候,这是合理的,与这些相应平行的组织随机对照试验需要远远更多的研究对象为了完成这项研究,即使如此,最近的研究证明了亨伯特et al。29日,没有保证随机匹配导致学习小组在基线。作者还仔细考虑一个随机交叉研究设计的优点,但意识到许多潜在的方法论上的局限,可能与这样一个设计,包括布地奈德惨败所需时间的不确定性,这可能导致治疗效果。因此,当他们认识到单盲序列顺序研究设计的局限性先天的,觉得单盲设计方法论上可以接受的方法来解决这个特定的研究问题,尤其是考虑到偏差是被痰液细胞计数进行双盲的方式。作者因此决定使用一个连续的,单盲交叉研究设计,而不是一个随机两年期交叉设计,由于感染性急性加重的干扰影响的可能性增加,不确定性有关的最大冲刷期大剂量吸入布地奈德和持久的临床改善的可能性,除了积极治疗。这项研究是充分的检测在统计上有显著差异的呼吸困难评分,生活质量和FEV1治疗组之间的测量,或低于阈值被认为是什么重要的临床差异最小。
这项研究的结果支持先前的观察,测量的严重慢性阻塞性肺病的生活质量更敏感比FEV检测功能状态的变化130.- - - - - -33。呼吸困难领域的歧视性CRQ似乎比全球得分,可以更容易地在实践中应用。奥唐纳et al。34使人们意识到先进的COPD患者的恶性通货膨胀的重要性,当有主观FEV改进与很少或没有变化1,可能会有减少恶性通货膨胀被吸气量的增加。这不是本研究中观察到。6分钟步行试验的测试没有任何改善的记录。一个可能的小FEV的原因1改进是ICS不能渗透到更多的远端航空公司发生的炎症。在这种情况下强的松应该更有效。在目前的研究中,这是评估通过添加一个可选的第三段强的松治疗;患者的痰液嗜酸性粒细胞,强的松治疗降低7倍于痰液嗜酸性粒细胞计数,比较布地奈德治疗,只有减少三倍有关。这表明可能有一定程度的吸入类固醇阻力在这些病人,并没有明显的临床受益于短脉冲的强的松不一定被用来反驳这种论点。FEV的小改进的另一个原因1是炎症的临床改善主要是由于减少导致的组件,是发生在患者嗜酸性支气管炎和哮喘。
本研究评估了ICS治疗的短期影响是严重慢性阻塞性肺病患者。然而,几家大型随机对照试验表明,ICS治疗与临床发作的数量的减少5- - - - - -7。因此,临床医生处方ICS严重慢性阻塞性肺病患者的期望很可能这样做预防或减少慢性阻塞性肺病急性加重。在这项研究中,读者会感兴趣的注意,减少急性加重看到卡松吸入类固醇的阻塞性肺疾病研究主要局限于那些有良好的短期应对皮质类固醇治疗35。因此,它是可能的,可能痰嗜酸细胞增多症的存在,除了预测短期受益ICS治疗,还预测长期的好处,包括减少急性加重。
患者与吸烟有关的慢性气流限制都有资格进入研究他们有FEV提供1pred < 60%;这个截止被选为生理障碍的程度的慢性气流限制患者可能会开始体验dyspneoa的症状。因此,它是有用的对于这样的病人可能被识别为适合本研究。虽然这项研究结果证明布地奈德治疗的临床效益严重慢性阻塞性肺病患者痰嗜伊红血球过多,它提供了没有理由慢性阻塞性肺病扩展当前的指导方针,建议ICS在慢性阻塞性肺病FEV时只能在病人开始1< 50%的预测价值。
这项研究的结果非常重要,因为当前的指导方针不承认预示ICS治疗COPD患者的临床受益11,15,36- - - - - -38。他们提供了两个可能的原因为什么以前的大型多中心试验在慢性阻塞性肺病未能令人信服地表明临床受益于吸入类固醇治疗3- - - - - -7。一个原因是,他们没有确定的子群嗜酸性支气管炎患者将受益于皮质类固醇治疗。如果这项研究的作者没有这样做,他们也未能识别CRQ或FEV的改善1。失败的其他原因在多中心临床试验中显示好处是,他们可能已经使用过低剂量吸入类固醇。可能是本研究的结果低估了真正的好处是严重慢性阻塞性肺病患者吸入布地奈德。虽然作者没有具体停止ICS否则符合条件的患者为了有资格的研究,有可能是患者曾受益于审判的ICS不太可能停止,因此他们将没有资格参与这项研究。
虽然确实相似的有利影响是绝大多数患者吸入长效抗胆碱或长效β-agonists,如果使用这些药物在慢性阻塞性肺病是接受和形式的基础药理治疗推荐目前COPD的指导方针11,36- - - - - -38。然而,指导方针不明确定义的角色ICS在慢性阻塞性肺病,也许部分原因在于它是一个异构条件,和有一些争论是病人在诊断组可能会显著增加ICS治疗中获益。本研究的目的是确定表型的COPD患者有可能最大限度地从ICS治疗中获益。气道炎症的客观测量应用于识别慢性阻塞性肺病患者可能会证明ICS的临床反应。数据表明,临床稳定的慢性阻塞性肺病患者应该接受高剂量ICS痰嗜酸细胞增多症,而那些没有痰嗜酸性粒细胞(∼60%)不应该。而不是促进COPD ICS的广泛使用,目前的数据表明,使用吸入类固醇的预测响应性痰嗜酸细胞增多症是一种有效的方法来证明医疗利用率在客观的慢性阻塞性肺病,有时方法。
了痰嗜酸细胞增多症患者临床受益于高剂量ICS不一定与临床发作频繁。为了有资格进入这一研究中,患者需要临床稳定的前8周。一旦随机,两个病人经历了临床恶化为期十周的研究期间停止的研究和他们的数据没有包含在最终的分析中。布地奈德预测的好处还是明显的患者痰嗜酸细胞增多症病人临床稳定的前8周研究条目,以及10周时间的研究。
总的来说,约有三分之一的患者临床稳定,严重与吸烟有关的慢性阻塞性肺疾病伴有痰嗜伊红血球过多。在目前的研究中,这是与临床相关的重要应对大剂量吸入布地奈德治疗以影响日常活动时呼吸困难。这个改善呼吸困难(可能由慢性呼吸道问卷测量实践中呼吸困难域)与一个小但显著改善在一秒用力呼气量(可能很容易错过了在临床实践中)和全球慢性呼吸道问卷得分。改善这些结果变量被显著减少平行痰嗜酸性粒细胞计数在正常范围内的患者痰液嗜酸性粒细胞。作者得出结论,预测临床受益于吸入高剂量皮质类固醇治疗痰嗜酸细胞增多症患者与吸烟有关的严重慢性阻塞性肺疾病,和痰液细胞数量是有用的在这些患者的临床管理。
确认
作者要感谢:参与本研究的患者;l·伯曼s Pugsley g·考克斯a Chterpensque p·莫里茨,帮助招募病人;a . Efthimiadis监督检查痰和中心之间的质量控制;美国韦斯顿,卡拉瑟斯,费雷拉和m . Belanger技术支持。
- 收到了2005年6月20日。
- 接受2006年1月2日。
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