文摘
以前有出版物指出差距研究试验人群和那些在临床实践中,但它并没有建立这个与随机对照试验(相关的)的phenotype-targeted生物治疗严重的哮喘。
详细描述数据在韦塞克斯342严重哮喘患者严重哮喘组(WSAC)相比,对综合试验合格标准出版IIB阶段和第三阶段相关的评估自2000年以来,生物治疗严重的哮喘。
37相关评估20生物疗法被确定。只有9.8%的中值(范围3.5 - -17.5%)的严重哮喘患者被发现才有资格报名的III期试验。规定对气流阻塞,支气管扩张剂可逆性和吸烟史排除大量的病人。平均78.9%(范围73.2 - -86.6%)严重嗜酸性哮喘患者会被排除在参与的III期许可试验白介素(IL) 5 / IL-5R靶向治疗。
尽管只包括特征和最佳治疗严重哮喘患者在专科护理在WSAC研究中,绝大多数被排除在参与审判标准旨在在出行诊断标签而不是生物标志物预测的特点解决治疗的标准。
文摘
生物治疗相关的严重哮喘与大多数病人不太generalisable排除由过时的疾病概念尽管拥有通道特征通过治疗来解决http://ow.ly/iog930md0J3
介绍
哮喘影响全世界超过3亿人,估计在英国年度总成本接近£50亿(1,2]。虽然大多数哮喘患者可以有效治疗吸入激素(ICS)和支气管扩张剂,5 - 10%患有严重哮喘遭受持续的症状,发作频繁,加速肺功能下降,尽管治疗(3]。严重哮喘是与增加医疗资源使用和高成本更昂贵的药物占大部分的额外成本(4]。
队列研究和集群分析先进的严重哮喘的理解,建立它作为异构条件包括多个表型与底层endotypes [5- - - - - -9)定义为特定pathobiological途径巩固疾病的表现。解决重要的严重哮喘临床需要得不到满足,有了世纪之交以来关注发展中生物疗法针对特定组件的这些炎症通路(主要在那些2型炎症)10]。这些有针对性的干预被视为一个重要一步个人化药物的严重哮喘患者。然而,这种治疗方法是昂贵的要求他们使用合理化高质量的临床证据的效力和效率,和生物标志物的使用分层患者并确定那些最有可能从治疗中获益。
最近有专家评论提出,不是将重点放在历史哮喘的定义,强调,大多数随机对照试验(相关的)研究人群,差generalisable临床实践(11,12),而不是关注“治疗特征”来确定临床试验人群最有可能受益于一个干预。之前的研究表明,只有-6% - 3.3的哮喘患者满足合格标准为哮喘的临床试验指导原则为基础(13,14]。然而,这些研究没有关注严重哮喘患者在特殊治疗或生物疗法针对特定哮喘表型,因此目前尚不清楚类似影响generalisability试验数据是存在的。
调查这我们因此对齐的数据特征从一大群严重哮喘患者,威塞克斯严重哮喘组(WSAC)发表的临床试验合格标准相关的评估生物治疗严重的哮喘。此外,我们与出版的形象WSAC相比其他严重哮喘组的数据评估代表这群更广泛的人口严重哮喘,所以这些研究结果的含义可以充分重视。
方法
研究设计
WSAC是一个观察,横断面研究提供详细的描述严重哮喘严重哮喘患者招募专家诊所在朴茨茅斯和南安普顿医院2009年4月至2014年1月。研究参与者有哮喘,证实了专家按照英国胸协会(BTS) /苏格兰校际指南网络(信号)指南2009,仍控制不佳,持续的症状和发作尽管治疗高剂量ICS(或维护系统糖皮质激素),一种长效β2受体激动剂(腊八粥)和/或替代控制器药物(相当于全球倡议的步骤4和步骤5哮喘(吉娜)管理哮喘指南201715]),以及集中管理的多种疾病(包括完整的入选标准补充材料)。
描述协议
所有的参与者进行了详细的描述协议包括临床、生理和生物评估(包括全部细节补充材料)。研究由英国医学研究理事会(MRC) /国家卫生研究所(NIHR)病人研究群体行动,是按照国际会议进行协调和良好的临床实践标准和道德原则中概述《赫尔辛基宣言》。独立伦理委员会批准了(MREC号09 / H0502/37)和所有参与者提供书面知情同意参与研究之前。
试验和鉴定资格的分析
系统搜索被用来识别所有IIB阶段和第三阶段的相关研究小说在严重哮喘治疗2000年1月和2018年1月之间。摘要综述和主要出版物寻求相关相关的(这些出版物的引用列表也回顾了)。关键合格标准提取主要出版物,出版的试验方案和临床试验数据库。每个病人从WSAC评估对每个试验确定的合格标准的数字会被认为适合招生和关键标准综述了从试验排除患者参与。标准分为诊断标准(如。气流阻塞和可逆性)和生物标志物标准(如。外周血嗜酸性粒细胞计数),后者用于识别一个特定的疾病表型。相关的数据是不可用假定患者仍然合格,除了研究强制痰嗜酸性粒细胞痰生产杜绝报名失败。此外,每个病人对国家健康研究所和护理评估卓越(NICE)生物疗法目前许可用于治疗建议哮喘在英国。主要结果是病人的比例符合每一个相关的标识。
资金来源的角色
英国MRC和NIHR联合提供资金研究但没有导致其设计或收集、分析和解释数据。
结果
的WSAC招收了342名严重的哮喘病患者,都满足美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS) 2014年严重哮喘的定义。188bet官网地址总结这一群体的特点所示表1和进一步的细节都包含在补充材料。严重哮喘患者在WSAC人口与前一组/注册,详细补充材料。
37相关,包括23二期14 III期试验,评估新的治疗方法在15 000例严重哮喘患者。这些相关的,29(78%)评估治疗针对2型“高”炎症通路。最常见的主要终点是减少恶化频率(III期试验的71%)。
只有9.8%的中值(范围3.5 - -17.5%)内的严重哮喘患者WSAC会有资格报名三期试验的生物治疗严重的哮喘。患者的比例在WSAC谁会适合入学率在每一个随机对照试验所示表2。同时有一个增量之间的资格第二阶段和第三阶段相关,总体适宜性仍然很低。
常用的合格标准及其对试验影响招生中突出显示表3。持续的气流阻塞的要求和/或重大试验排除支气管扩张剂可逆性是关键原因,当两个标准都只需要33.6%的严重哮喘患者在WSAC仍然是合格的。多个合格标准的累积效应极大地限制了审判参与资格。然而,使用复合的入选标准,使支气管扩张剂可逆性,支气管hyper-responsiveness和/或措施的变量气流阻塞,适度增加资格中值从7.6%(范围2.1 - -30.7%)至15.8%(范围4.1 - -39.5%)。
在表2资格分为哮喘和生物标志物的标准,这表明,大多数患者被non-phenotypic排除标准。血嗜酸性粒细胞计数的患者的比例≥300个细胞·µL−1谁会在出版三期试验资格报名IL-5和IL-5R靶向治疗中说明了吗图1。这表明,大多数由non-phenotypic排除标准。也会出现类似效果与嗜酸性粒细胞的人口定义为≥2%或≥3%的痰液嗜酸性粒细胞,或通过血液嗜酸性粒细胞计数·µL≥150细胞−1(补充材料)。中位数为相关的资格评估生物制剂针对2型哮喘(8.8%,区间2.1 - -26.9%)低于non-Type-2哮喘(14%,范围5.3 -39.5%)和小说的比较相关的非生物治疗严重哮喘(33.9%,范围20.8 -76.9%)。
在WSAC,严重哮喘患者中有26%是吸烟者或≥10包年人有吸烟史的人。成功的患者产生痰(59 90;62%)或周围血细胞计数(81 90;90%),56%的痰液嗜酸性粒细胞计数≥2%和/或外周血嗜酸性粒细胞计数细胞·µL≥300−1但没有资格报名在大多数试验针对2型“高”疾病由于吸烟状态。吸烟对2型生物标志物的影响地位WSAC所示表4。
不到50%的严重哮喘患者在WSAC完成好的建议治疗mepolizumab和reslizumab资格进入这些疗法的III期试验(mepolizumab 45.3%;reslizumab 33.9%)证明图2。
讨论
WSAC成立的,目的是评估现实的严重哮喘患者和与之前描述的严重哮喘的人群发表军团和注册7,16- - - - - -19),聚类分析已经确定当前公认的哮喘表型。尽管只包括特征和最佳治疗严重哮喘患者在专科护理,绝大多数患者在WSAC (90.2%;范围82.5 - -96.5%)会被排除在具有里程碑意义的III期试验的生物疗法迄今为止出版。
严重的哮喘是一种异构条件和生物疗法只可能受益人口的子集。似乎合理的假设大多数的哮喘控制不佳的患者严重嗜酸性(尽管大剂量吸入类固醇)应该是资格进入相关的2型哮喘治疗针对炎症介质的途径。然而,平均只有21.1%(范围13.4 - -26.8%)的严重嗜酸性哮喘患者WSAC(定义为血液嗜酸性粒细胞计数·µL≥300细胞−1)将有资格获得这些疗法的III期试验。
之间存在显著的异质性所使用的合格标准试验尽管确认诊断为哮喘的目的类似的目标人群。例如,当30的37相关要求可论证的气流阻塞,12被用来定义这个独特的标准。虽然一些研究采用务实的复合合格标准扩大包容,许多人仍需要具体证据的支气管扩张剂可逆性和/或持续的气流限制,这极大地降低了病人的资格。WSAC,这些患者的痰液嗜酸性粒细胞计数≥3%,哮喘控制问卷(ACQ)得分大于1.5和至少一个严重恶化在过去的一年中,23%的人没有证据表明持续的气流限制,56%没有12%支气管扩张剂可逆性功能都需要时,61%的人被排除在外。
以类似的方式到其他群体,26%的严重哮喘患者在WSAC吸烟者(5.8%)或≥10包年人有吸烟史的人(20.5%)。同时据报道,哮喘的吸烟者通常与non-eosinophilic炎症(20.),很大一部分WSAC确实有明显的气道嗜酸性粒细胞。承认,哮喘病患者吸烟已经受损的响应性糖皮质激素和遭受更频繁的发作和加速肺功能下降的速度21,22]。任意排斥这些患者的试验已经导致了缺乏证据的治疗决策的基础。同样重要的是反映了其他因素影响上气道生物学,包括肥胖、坚持过敏原暴露和细菌失调,一般不包括在试验合格标准,提高股票的问题。
相关的2型靶向治疗排除更多的参与者比评估non-Type-2诊断标准的基础上和非生物疗法。这表明hyper-selection在这个人群中,进一步限制generalisability的结果。授权机构和医疗资助者建议推断从相关的,我们已经证明了不代表真实严重哮喘的人群。好的治疗建议和审判之间的差距人群中突出显示图2。剩余不确定性这创造了许多患者治疗的好处已经导致了依赖治疗试验。避免合格标准不相关的生物特征目标为更具包容性试验的人口将允许更好的能够全面的后续治疗。
监管当局产生重大影响的设计所需的相关产品的许可。欧洲药品局哮喘试验指南指定“目标应该研究一个均匀的哮喘患者和推荐证据的可逆气流阻塞安全诊断哮喘,大大限制了审判资格(23]。第四阶段务实和non-randomised试验已经证明至关重要的在这些患者排除在许可证明治疗效果试验(24- - - - - -26];然而,这将创建一个显著延迟一代的证据表明许多严重哮喘患者进行膨胀的风险影响,实际的证据不是安慰剂对照。务实的第三阶段相关,更好地反映现实世界的人口和临床实践可以提高外部有效性和股本的访问27];然而,这就要求临床医生之间的接触,许可机关,资助机构和制药行业。
我们的研究结果表明,在严重的哮喘相关的外部有效性不足,大部分的患者排除标准设计确认任意诊断标签而不是生物标志物预测特征或特征处理的标准治疗(11,12]。未能采用独家的表型方法试验包含将延续generalisability有限的证据有效性和卫生经济学由监管机构使用。这风险失踪的机会,新的治疗方法的应用和传播的巨大的未满足的需求严重的哮喘。
补充材料
确认
我们要感谢所有的参与者参加了威塞克斯严重哮喘组(WSAC)。
脚注
作者贡献:布朗t, t·琼斯,a . Chauhan和p .霍沃斯造成了文献搜索、研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和写的手稿。k·戈夫,c .理发员和美国艾略特导致了数据收集、数据分析和写作的手稿。威塞克斯的所有其他成员严重哮喘组(WSAC)团队造成了数据收集。
威塞克斯的严重哮喘组(WSAC)团队:l . Aitkin先生,p .高秤,r .久卡诺维奇c . Grainge l·休伊特n . Jayasekera r . Kurukulaaratchy s Kerley l .刘d .法律,j·欧文,e·雷d . Reynish h . Rupani和o . Scullion-Win。
利益冲突:t·布朗报告个人费用从Teva,基耶西Farmaceutici,诺华和Napp,从阿斯利康和非金融支持,在提交工作。t·琼斯报道非金融支持Teva,个人费用和非金融支持基耶西Farmaceutici,外提交的工作。k·戈夫没有披露。理发师没有披露。美国艾略特没有披露。
利益冲突:a . Chauhan报告个人费用和非金融支持Teva,非金融勃林格殷格翰集团的支持,从阿斯利康和个人费用,在提交工作。
利益冲突:p .霍沃斯报道医学研究理事会的资助,在进行研究;和是葛兰素史克公司的兼职员工。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作是由英国研究理事会:医学研究委员会(MRC);G0800649)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年7月30日。
- 接受2018年10月5日。
- 版权©2018人队