文摘
由于严重的哮喘是知之甚少,主要的健康问题,欧洲九个国家的12个临床专家中心形成了一个欧洲网络对于理解机制的严重哮喘(ENFUMOSA)。
在横断面观察性研究中,总共有163例患有严重哮喘与158年相比,受试者的哮喘控制的低剂量吸入糖皮质激素(中等剂量的666倍氯米松等价物µg)。尽管用更高的剂量吸入糖皮质激素治疗(平均剂量1773µg)和第三严重的哮喘病患者还与定期接受治疗,oral-steroid治疗(平均每天19毫克),受试者患有严重哮喘符合入选标准。必修科目的标准发生了至少一个哮喘恶化在过去一年中需要口服类固醇治疗。女性占主导地位的严重哮喘组(女性/男性比4.4:1与1.6:1在控制哮喘患者),并与控制的哮喘患者,他们有一个以中性粒细胞为主的炎症(痰中性粒细胞,36岁与28%)和持续的中介发布但不特异反应性的证据。
从这些发现和其他生理和临床数据报告,建议严重哮喘可能是另一种形式的哮喘而不是增加哮喘的症状。研究结果提示纵向研究和干预来定义严重哮喘的机制。
这项工作是由一个协调一致的行动支持格兰特对欧盟框架四世生物医学项目没有。BMH4还是96还是1471,国家研究基金会参与国,从一些企业包括阿斯利康和无条件的支持,拜耳公司,Jaeger GmbH,诺华流行病学、诊断和史克必成Pharmacia & Upjohn。
哮喘是一种炎症性疾病相关的航空公司和气流阻塞支气管高反应性变化在整个谱系疾病的严重程度。尽管疗法,根据管理指南使用,控制大多数病人的疾病,它承认小组的哮喘病患者显示减少响应标准疗法和经验发病率和较低的生活质量比那些疾病的哮喘病患者充分控制治疗1。这些更严重的哮喘病患者,占人口∼10%的哮喘,产生不成比例的影响医疗利用率,至少占一半的直接和间接成本的哮喘2。哮喘患者的疾病控制的不足有更多的哮喘药物的广泛使用。这些人已被确认的15倍使用紧急医疗护理作为轻度到中度哮喘患者和20倍需要住院2。这些严重的哮喘病患者也有更大的旷工因疾病。
没有信息负责严重和持久的哮喘的病理生理机制。严重哮喘的一些小型研究,使用诱导痰评估气道炎症反应程度,显示,定期使用大剂量吸入和口服皮质类固醇,嗜酸性粒细胞依然存在。然而,细胞的数量和他们的激活状态,似乎没有区别严重哮喘患者相比,患者的轻度到中度形式的疾病3- - - - - -5。更严重的疾病患者越来越可能已经受损的肺功能的研究表明,尽管使用高剂量的吸入和口服皮质类固醇,严重哮喘与气流阻塞的一个组成部分出现不可逆的或者难以扭转1,6。
异位性一直被公认为最伟大的风险因素影响持续哮喘inchildhood的出现,尤其是高空过敏症的敏化作用7。相比之下,特异反应性可能不那么重要在成人哮喘患者和其他因素,如不耐受相关的阿司匹林和非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)以及职业暴露已经建议发挥重要作用在成年人更严重的哮喘1,8。
针对严重哮喘的影响在医疗资源和需要理解严重哮喘的机制,一个欧洲网络对于理解机制的严重哮喘(ENFUMOSA成立(表1)⇓)。ENFUMOSA小组开发了一种常见的方法和应用这种严重疾病患者招募一群来自12个欧洲九个国家的中心。本文报告发现在第一个横断面试图比较临床、生理andlaboratory措施受试者患有严重哮喘和asimilar大小的哮喘患者,其疾病控制与低到中度剂量吸入激素(ICS)。第一个研究的目的主要是主题的一个足够大的病人同样的调查,以获得可靠的数据严重哮喘的表型。奋进号预期这将产生ENFUMOSA集团未来的研究假设。
材料和方法
研究设计
这项研究是横断面,多中心比较严重哮喘患者和一组轻度到中度哮喘患者,由低到中等剂量ICS。除了常见的研究方案,详细过程手册开发定义方法。员工会议和方法论研讨会也在研究起始为了实现统一的实验研究的实施在所有参与中心。收集的临床和实验室测量通常是在两个或三个在同一星期访问在不同天。
主题
患者年龄在17 - 65岁的哮喘被专家诊断之前的年龄45岁,曾接受每日治疗ICS至少1年是从专家门诊,参与招募中心。之前所有的病人必须变量气道阻塞的证据在过去5年,所记录的至少一个以下。1)可逆性在一秒用力呼气量(FEV1)≥9%后预计4泡芙100µg舒喘灵dose-aerosol,管理通过一个垫片。2)平均日变化峰值呼气流量(PEF)≥15%(最高PEF量最低PEF)意味着PEF≥4天每周至少2周。3)FEV的增加1≥400毫升后强的松0.5毫克·公斤−1·天−1为14天。4)的浓度导致FEV下降了20%1组胺和乙酰甲胆碱< 8 mg·毫升−1。患者被排除在外,如果他们是吸烟者,≥5包年的吸烟史,如果他们之前已经开始吸烟的诊断哮喘,无论他们的香烟使用水平。病人也被排除,如果他们有其他活跃的急性或慢性肺疾病,或有临床意义上的精神疾病。病人不允许接受免疫抑制剂治疗皮质类固醇。
患者分为那些患有严重疾病和有轻度到中度的疾病的基础上:1)水平与ICS的常规治疗;和2)去年的哮喘急性加重他们的历史。控制哮喘患者最多1000天µg·对待−1布地奈德、倍氯米松(或500天µg·−1fluticasone或等效),在过去的一年里没有哮喘急性加重。夹杂物严重哮喘组需要一个哮喘恶化在去年尽管治疗≥1200天µg·−1布地奈德、倍氯米松或其他等效剂量的ICS,或口服糖皮质激素。一个哮喘恶化的定义的起始的口服皮质类固醇(OCS)治疗那些常规ICS治疗,或为那些在常规口服避孕药治疗,一个重要的临时增加口服类固醇的剂量急性恶化的疾病控制。对于某些结果,结果取自患者一直只在ICS比较患者口服避孕药。
调查问卷
在每个主题是招生要求完成临床问卷改编自哮喘严重程度的专家系统,在蒙彼利埃以前开发的9。这种标准化的数据收集的存在和严重性哮喘症状和病史。
临床措施
除了完整的体格检查,患者自己的身高和体重进行了记录和测量的呼吸速率,心脏频率和血压(收缩压和舒张压)在休息的时候。所有患者接受对他们的前臂屈肌表面上皮皮测试一系列过敏原和积极(磷酸组胺酸1 mg·毫升−1)和一个负控制(0.9%生理盐水)根据标准化协议。混合草花粉过敏原测试,猫毛,狗毛,dermatophagoides pterronissinus,链格孢属,来自烟曲霉属真菌和两个额外的常见当地气源性致敏原选择根据过敏原的流行在每个国家(SoluprickTM、碱性实验室,哥本哈根,丹麦)。最大的鞭痕直径及其垂直的直径测量时间间隔为15分钟。积极的反应是作为一个水疱≥3毫米相比,消极的控制。主题-组胺控制被排除在外。
实验室的措施
肺功能
FEV1与用力肺活量(FVC)测量与校准肺活量计根据每个中心出版的指导方针10。使用了三个连续记录的最高价值。支气管扩张剂的最大可吸入后肺功能测定FEV增加的百分比1,15分钟后吸入舒喘灵400µg,虽然它不是认为道德要求严重哮喘患者隐瞒他们的支气管扩张剂6 h可逆性之前评估。支气管扩张剂后肺容积评估测试肺活量(TLC),剩余容积(RV)和肺活量(VC),使用单一的呼吸氦气体稀释法。一氧化碳转移因子测量使用单一的呼吸方法11结果除以肺泡体积,提供一氧化碳传递系数(K有限公司)。预测的值不同的措施计算回归方程发表10。
外周血措施
静脉血被带进乙二胺四乙酸的测定totaland微分白细胞计数(WBC)标准库尔特计数和一个单独的样品总血清免疫球蛋白(Ig) E测量fluorimmunoassay(帽TM,法玛西亚普强,乌普萨拉,瑞典)。该方法的检出限2 kU·L−1和一个interassay 3 - 7%的变异系数范围6 - 800 kU·L−1。动脉血液样本也休息了测量动脉血液气体,作为衡量标准的临床方法。
炎症标记物
诱导痰液得到的中心,该技术使用一个共同的标准协议成立,逐步增加浓度的食盐水(0.9、3、4和5%)吸入后15分钟服用舒喘灵(200µg)12。只有postbronchodilator FEV的患者1是> 50%预测符合痰诱导。每个浓度步骤后受试者鼓励咯血痰。程序停止时样品被生产,或者FEV1下降> 20%的基线,或如果最高浓度的食盐水。越半流体的部分被选中的样品,称重和孵化与同等容积的0.1%的二硫苏糖醇在室温下15分钟摇臂的长凳上。样本离心机,上层清液储存中介化验和颗粒resuspended磷酸盐(pH值7.4)补充人体血清白蛋白为1%。Cytospins准备、风干、固定,然后沾May-Grunwald和染色,或甲苯胺蓝。细胞数的比例400细胞和异染性的细胞比例的1500个细胞。
呼出一氧化氮(NO)是衡量使用标准化的化学发光分析equipment-methods中心必要的设施。
在诊所访问,上午9点至12点之间的所有尿液空心h收集和冻结在−20°C集中测量白三烯(LT) E4嗜酸性粒细胞蛋白质X (EPX)使用之前验证分析13。尿措施表达了与肌酐浓度。
数据分析
所有临床、问卷调查和实验室数据进入一个专门搭建的临床报告的形式。数据被提交到一个统计中心(j . Castellsague巴塞罗那)在那里检查的准确性,然后进入一个数据库。比较之间的措施都是轻度到中度和严重的哮喘病患者首先显示分配和检查正常后,然后让群体方差分析或未配对t。在血清总IgE的情况下不,价值观是对数转换实现正常然后转换回几何意义。几何方法调整年龄和性别。变量变换后不拟合正态分布与Mann-Whitney签署等级测试相比,在分类值与卡方测试。优势比(或)估计与各自的95%可信区间(CI)。原油或报告,调整年龄和性别没有改变任何关联的大小(< 10%)。
结果
病人的人口统计
共有321名患者组成的163有严重和158对轻中度哮喘。病人的特点如表2所示⇓。两组之间没有差异他们的年龄。然而,女性主导的严重哮喘组(女:男,4.4:1的严重的集团与1.6:1控制组,p < 0.001)。表达不同,雌性是2.8倍比男性严重哮喘组更常见。这是一个一致的发现在欧洲的所有参与区域(表3所示⇓)。在每一个性爱,没有重大差异之间的身高严重和那些控制哮喘。更严重疾病的女性体重和身体质量指数超过了女性哮喘者(表2⇓)。集团严重哮喘患者有较高的收缩压和舒张压虽然在女性只是统计上显著差异(表2所示⇓)。那些患有严重哮喘也有更高的心脏频率和明显更大的呼吸速率(表2⇓)。与哮喘急性加重作为纳入标准,超过三分之一(39.5%)的严重哮喘患者也需要至少一个住院治疗的哮喘。
特异反应性
分析不同标记的特异反应性一致表明这种哮喘严重程度呈负相关。年龄和性别调整几何平均血清总IgE较低的严重哮喘患者(109年,95%可信区间85 - 139)比那些控制疾病(148年,95% CI 118 - 188单位;p < 0.05)。皮测试8常见高空过敏症还显示更少的积极反应严重哮喘组(图1所示⇓)。这种差异被发现在所有参与地区。唯一皮测试显示没有显著差异严重和哮喘患者是链格孢属和控制来自烟曲霉属真菌,但这些都是积极的只有8 - 11%的病人的哮喘组。在多元线性回归模型控制的数量正皮测试中,年龄和性别,血清总IgE并不与哮喘严重程度有关。
药物
符合入选标准,ICS剂量的中位数是666µg受试者控制哮喘患者和1773年µg严重哮喘患者(表2⇓)。受试者患有严重哮喘也使用其他常规治疗在更大程度上比受试者控制哮喘,95.5%与24.7%吸入长效β受体激动剂和45.5%与口服茶碱为2.5%。一小部分(< 20%)的患者两组使用额外的补充疗法(ipatropium溴化、钠cromoglycate或者频繁nebulisation短效β受体激动剂),和一个无意义的趋势严重哮喘患者中更多地使用。严重哮喘患者中,此外,一个大组(n = 53),还需要定期治疗和口服避孕药(中等剂量的强的松19毫克;范围4-50毫克)。
病史
诊断哮喘的持续时间是相同的两组(20.2±2.3的控制与20.8±2.5严重哮喘患者)。多重线性回归分析,以下特征显示,独立积极的协会和严重哮喘(或者,95% CI):女性性(2.69,1.62 - -4.49),常年症状(2.9,1.8 - -4.5)和急性加重在秋天(2.42,1.19 - -4.94)。负面关联发现母亲的特异反应性的历史(0.46,0.27 - -0.79)和历史的过敏性鼻炎(0.59,0.38 - -0.91)。
自我报告哮喘恶化的触发因素是性别。在雌性在这项研究中,独立协会发现哮喘严重程度的鼻窦炎(3.92,1.88 - -8.16),经前期(3.3,1.2 - -8.13),摄入阿司匹林(5.12,2.14 - -12.24)、运动(2.36,1.07 - -2.59)和工作环境(2.02,1.5 - -8.31)。在男性或有相关的触发器是体育锻炼(5.57,1.61 - -28.3)、压力(3.53,1.28 - -9.71)和阿司匹林的摄入量(4.61,0.9 - -21.84),但不接触过敏原(0.30,0.1 - -0.92)。
肺功能
严重哮喘患者基线FEV较低1,降低FEV1显著降低VC / FVC,房车和RV / TLC比例增加的趋势(表4所示⇓)。他们也有一个略微降低K有限公司,略低氧和hypocapnic静止(表4所示⇓)。
炎症标记物
那些有严重疾病的中性粒细胞数量要大得多痰,但数量没有区别,或嗜酸性粒细胞比例,或白细胞(图2所示⇓)。持续的炎症在那些患有严重哮喘也反映在增加水平ofurinary LTE4和EPX(表5⇓)。而呼出没有水平没有显著差异的两组之间哮喘患者进行评估从这个标记(表5所示⇓),这些属于口服治疗组的受试者患有严重哮喘的水平几乎是三倍高于ICS治疗(值和范围,16.6、10.7 - -22.5 n = 22和6.4,4.3 - -9.4,n = 28日分别为p < 0.05)。虽然在正常范围内,但严重的哮喘病患者有较高的外周白细胞由嗜中性(表5⇓)。没有显著差异的两个哮喘组之间的循环嗜酸性粒细胞计数。
讨论
ENFUMOSA项目提供了第一个综合评价各种严重哮喘的欧洲中心。通过严格的进入标准基于主要存在恶化的在过去的一年中,尽管与高剂量的糖皮质激素治疗,每一个临床中心能够招募足够数量的严重哮喘患者让自信的结论。这允许与一个同样大小的组与轻度到中度控制哮喘。尽管所有患者通过医院门诊部门,研究了相同的协议和哮喘的诊断是由专家、研究在自然观察和务实,不是每个国家代表人群的流行病学调查。
的基础研究结果报道在这里可能形成新的假设关于严重哮喘的病理生理学。数据应该刺激进一步研究严重和慢性呼吸道疾病,包括人口抽样确认表型特征观察到在这个调查。选择标准是精心挑选排除慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。通过招募患者在欧洲南部和北部从多个中心项目是能够识别共同特征的严重哮喘独立于遗传和地理环境因素。
尽管一个几乎相同的年龄分布和疾病持续时间与控制疾病的受试者相比,那些有严重的哮喘症状,即使他们被维护,至少1年,更高剂量的糖皮质激素,吸入长效β2应承担的肾上腺素能受体激动剂和一系列附加antiasthma药物。理论上,对于重症哮喘患者登记under-treated或不遵照医嘱服药,然而,这是不太可能是一个主要的混杂因素在这个特殊的研究。首先,大多数患者熟知多年医生负责日常保健。第二,愿意参与的一项研究表明,大多数病人有严重的哮喘,尽管符合规定的待遇。应该承认,受试者报告摘要代表那些临床中经常遇到,哪里有不足疾病控制与现有疗法。显然是一个需要更有效的治疗药物和疾病管理策略对这群哮喘。
患者招募到ENFUMOSA研究的显著特征是女性的地位在受试者患有严重哮喘。在理论上是可能的,可能是一个选择性偏差,例如烟草消费的入口准则< 5包年参加诊所在工作日期间的可用性评估的参与可能减少男性患有哮喘。然而,如果这些都是强大的影响因素病人招聘,然后一个同样强大的女性偏好会影响轻度到中度/控制哮喘组和女性比率的增加主要有可能被观察到在男性主导的国家劳动力。但是没有这样的女性优势群体患有严重哮喘是一致的欧洲(表3所示⇓)。这个项目的结果支持假设严重哮喘是一种与性有关的疾病。原因仍然不清楚。文献对激素和性有关的影响哮喘的临床过程是相互矛盾的。而不是推测许多理论上可能的解释,得出本研究的结果提示与哮喘的经验进一步调查为什么女性更严重的疾病。
严重哮喘协会与身体质量指数增加,尤其在女性,是特别感兴趣的,因为类似的结果出现了许多研究的儿童和成人哮喘与体重增加14。可能这是性激素的作用与糖皮质激素对脂肪和碳水化合物代谢和电解质的地位。然而,这是目前投机,这还需要进一步的研究来探索对这种现象的解释。
增加RV / TLC比、低氧血和降低K有限公司在受试者患有严重哮喘表明有固定的一个重要组成部分和小气道疾病严重的哮喘。外围航空公司和/或肺泡壁可能已经发生了结构性变化由于持续的疾病甚至在大剂量吸入的存在和使用口服皮质类固醇。在慢性阻塞性肺病,这可能反映出实质参与肺泡的损失对气道和肺泡壁的破坏15。这些发现强调需要进一步的调查,包括活检研究中,为了评估慢性气道重构的程度严重的哮喘,和这些变化的程度小的航空公司。
虽然特异反应性被认为是最强的罹患哮喘的风险因素之一7,16ENFUMOSA研究中,许多研究结果表明,特异反应性是不太重要的预测严重哮喘的发展。因此,该组织有严重哮喘血清总IgE较低,较少的积极的皮测试,radioallergosorbent测试常见的过敏原和家族史的特异反应性成反比关系的严重哮喘患者中观察到。同样,在秋季发作更频繁,而不是在花粉季节。而在严重哮喘恶化的症状可能反映了尘螨的季节性模式敏化作用,皮积极性和特定的IgE对屋尘螨明显小于控制哮喘患者中观察到。其他环境因素可能是更重要的是,包括可能感染病毒和其他微生物和真菌暴露的影响,特别来自烟曲霉属真菌和链格孢属。有迹象表明的持久性衣原体肺炎和肺炎支原体和病毒感染与哮喘恶化有关17- - - - - -19提出,感染而不是过敏可能发展的严重哮喘发病的作用。
嗜酸性粒细胞,产能释放多种炎症介质,通常被视为主要的炎性细胞在哮喘气道功能障碍有关。然而,最近的研究结果20.- - - - - -21问题的关键作用细胞在哮喘发病机理。因此,虽然这项研究无法找到任何显著差异在病人组之间的循环嗜酸性粒细胞计数,诱导痰中嗜酸性粒细胞的持久性和增加尿LTE的存在4EPX,尽管吸入、口服皮质类固醇治疗,提供了证据表明,在严重的哮喘疾病炎症反应不充分的控制。持续气道嗜酸性粒细胞和T细胞活化的糖皮质激素在其他的研究已经发现慢性哮喘3,4,22和暗示皮质类固醇不充分抑制炎症过程。排泄的增加没有呼出空气中观察到的哮喘病患者定期口服皮质类固醇是持续的气道炎症的进一步证据和可能的相对阻力类固醇治疗以来,在轻度到中度的疾病,诱导支气管上皮细胞中没有合酶与糖皮质激素抑制高度敏感23。因此,另一个新兴ENFUMOSA研究假说是严重哮喘可能被减弱或次优特征对糖皮质激素的敏感性。
ENFUMOSA研究中的另一个发现的存在增加了中性粒细胞在血液循环和痰。直到最近,嗜中性被认为比哮喘慢性阻塞性肺病的特征。然而,增加气道中性粒细胞哮喘急性加重占据所示24在突然爆发致命的哮喘25。虽然糖皮质激素能够产生急性循环中性粒细胞增加,长期治疗和病人在本研究中没有收到额外的课程在4周内招生类固醇激素。糖皮质激素也有报告称,防止中性粒细胞凋亡可能导致其在慢性和严重疾病潜在的不良作用26。这是很重要的,因为造成组织破坏的中性粒细胞有能力发生在慢性阻塞性肺病15。
严重哮喘的潜在风险因素,从ENFUMOSA研究阿司匹林。人们早就认识到非甾体抗炎药可以沉淀哮喘在10 - 20%的成年人患有哮喘,支气管收缩,这种aspirin-intolerant哮喘的发生(AIA)科目中显得更加普遍患有严重哮喘的品种8,27。最近的研究表明,友邦保险特征复杂的鼻窦炎,鼻息肉和冲洗,结果在theairways多余半胱氨酰白三烯等的形成28。高LTE的研究结果4水平在严重哮喘患者的尿液支持中介的可能性途径手术尽管皮质类固醇治疗,提高重要antileukotriene疗法可能与一个5脂氧合酶抑制剂(如。地理与)或半胱氨酰白三烯1 (LT1)受体拮抗剂(如。扎鲁司montelukast)将提供额外的好处。除了antileukotriene治疗已被证明是一些好处,当添加到吸入类固醇在严重的哮喘病患者选择的基础上,阿斯匹林不耐受29日,30.和其他组的哮喘患者更严重的疾病31日,32。
总之,严重哮喘的欧洲网络对于理解机制(ENFUMOSA)研究严重哮喘已经确定的特性,不同于那些被描述为轻度到中度的疾病。持续的症状和肺功能异常,尽管高剂量常规控制器和释放药物的使用,是伴随着不可逆气流阻塞的一个组成部分,中性粒细胞炎症,持续的中介发布和与特异反应性降低。作者认为严重哮喘具有与慢性阻塞性肺疾病。作者还认为因素的识别预测严重哮喘的发展需要进一步调查,测试假设严重哮喘疾病的另一种形式与功能不同于那些经典以轻度到中度哮喘。
确认
作者感谢许多专门的人在临床中心帮助行为的研究中,收集的实验室样品和病人评估,那些类型的手稿,w·库珀和r . Middelveld ENFUMOSA小组的综合评价和修正。
脚注
↵社论评论见397页。
- 收到了2001年7月19日。
- 接受2003年5月29日。
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